Voziberin

CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Voziberin, 5 mg, tabletki powlekane

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Każda tabletka powlekana zawiera 5 mg apiksabanu.
Substancje pomocnicze o znanym działaniu
Każda tabletka powlekana zawiera około 103 mg laktozy jednowodnej (patrz punkt 4.4).
Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Tabletka powlekana (tabletka)
Różowe, owalne (około 10 x 5 mm), obustronnie wypukłe tabletki powlekane, z wytłoczonym
oznakowaniem „M” po jednej stronie i „5” po drugiej stronie.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

Dorośli
Zapobieganie udarowi mózgu i zatorowości systemowej u dorosłych pacjentów z niezastawkowym
migotaniem przedsionków (ang. non-valvular atrial fibrillation, NVAF) z co najmniej jednym
czynnikiem ryzyka, takim jak przebyty udar mózgu lub przemijający napad niedokrwienny (ang.
transient ischaemic attack,TIA); wiek ≥ 75 lat; nadciśnienie tętnicze; cukrzyca; objawowa
niewydolność serca (klasa wg NYHA ≥ II).
Leczenie zakrzepicy żył głębokich (ZŻG) i zatorowości płucnej (ZP) oraz zapobieganie nawrotowej
ZŻG i ZP u osób dorosłych (patrz punkt 4.4 „Pacjenci z ZP hemodynamicznie niestabilni”).
Dzieci i młodzież
Leczenie żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ) i zapobieganie nawrotom ŻChZZ u dzieci i
młodzieży w wieku od 28 dni do mniej niż 18 lat.

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie
Zapobieganie udarowi mózgu i zatorowości systemowej u dorosłych pacjentów z niezastawkowym
migotaniem przedsionków (NVAF)
Zalecana dawka apiksabanu to 5 mg, przyjmowana doustnie, dwa razy na dobę.
Zmniejszenie dawki
U pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków (NVAF) oraz spełniających co najmniej
dwa z następujących kryteriów: wiek ≥ 80 lat, masa ciała ≤ 60 kg lub stężenie kreatyniny w surowicy
≥ 1,5 mg/dL (133 mikromole/L), zalecana dawka apiksabanu wynosi 2,5 mg, przyjmowana doustnie,
dwa razy na dobę.
Leczenie należy kontynuować długoterminowo.
Leczenie ZŻG, leczenie ZP i zapobieganie nawrotowej ZŻG i ZP u dorosłych
Zalecana dawka apiksabanu do leczenia ostrej ZŻG i leczenia ZP wynosi 10 mg, przyjmowana
doustnie, dwa razy na dobę przez pierwsze 7 dni, a następnie 5 mg, doustnie, dwa razy na dobę.
Zgodnie z dostępnymi, medycznymi wytycznymi, krótki okres leczenia (co najmniej 3 miesiące)
powinien być oparty na przemijających czynnikach ryzyka (np. niedawno przebyty zabieg
chirurgiczny, uraz, unieruchomienie).
Zalecana dawka apiksabanu w zapobieganiu nawrotowej ZŻG i ZP wynosi 2,5 mg, przyjmowana
doustnie, dwa razy na dobę. Jeśli wskazane jest zapobieganie nawrotowej ZŻG i ZP, po zakończeniu
6-miesięcznego leczenia z zastosowaniem apiksabanu w dawce 5 mg dwa razy na dobę lub innego
leku przeciwzakrzepowego, należy rozpocząć stosowanie dawki 2,5 mg dwa razy na dobę, jak
wskazano w Tabeli 1 poniżej (patrz również punkt 5.1).

Tabela 1: Zalecane dawkowanie (leczenie ZŻG i ZP oraz zapobieganie nawrotowej ZŻG i ZP)

Należy indywidualnie dostosować okres całego leczenia po dokładnym oszacowaniu korzyści
z leczenia w stosunku do ryzyka krwawienia (patrz punkt 4.4).
Leczenie ŻChZZ i zapobieganie nawrotom ŻChZZ u dzieci i młodzieży
Leczenie apiksabanem u dzieci i młodzieży w wieku od 28 dni do mniej niż 18 lat należy rozpoczynać
po co najmniej 5 dniach wstępnego, pozajelitowego leczenia przeciwzakrzepowego (patrz punkt 5.1).
Leczenie apiksabanem u dzieci i młodzieży oparte jest na dawkowaniu dostosowanym do masy ciała.
Zalecaną dawkę apiksabanu u dzieci i młodzieży o masie ciała ≥ 35 kg przedstawiono w tabeli 2.

Tabela 2. Zalecenia dotyczące dawkowania w leczeniu ŻChZZ i zapobieganiu nawrotom

ŻChZZ u dzieci i młodzieży o masie ciała ≥ 35 kilogramów

W celu uzyskania informacji na temat stosowania u dzieci i młodzieży o masie ciała <35 kg należy
zapoznać się z charakterystykami produktów leczniczych granulatu apiksabanu w kapsułkach
otwieranych i granulek powlekanych apiksabanu w saszetkach dostępnych na rynku od innej firmy
farmaceutycznej.
W oparciu o wytyczne dotyczące leczenia ŻChZZ u dzieci i młodzieży czas trwania całego leczenia
należy indywidualnie dostosować po starannym oszacowaniu stosunku korzyści z leczenia do ryzyka
krwawienia (patrz punkt 4.4).
Pominięcie dawki u dorosłych oraz u dzieci i młodzieży
Pominiętą dawkę poranną należy przyjąć natychmiast po przypomnieniu sobie o tym i można ją
przyjąć jednocześnie z dawką wieczorną. Pominiętą dawkę wieczorną można przyjąć wyłącznie tego
samego wieczoru. Pacjent nie powinien przyjmować dwóch dawek następnego dnia rano. Następnego
dnia pacjent powinien kontynuować przyjmowanie standardowej dawki dwa razy na dobę, zgodnie z
zaleceniami.
Zmiana leczenia
Zmianę leczenia z produktów leczniczych przeciwzakrzepowych podawanych pozajelitowo na
produkt leczniczy Voziberin (i odwrotnie) można przeprowadzić przy kolejnej planowej dawce (patrz
punkt 4.5). Nie należy podawać jednocześnie tych produktów leczniczych.
Zmiana leczenia z antagonisty witaminy K (ang. vitamin K antagonist, VKA) na produkt leczniczy
Voziberin
U pacjentów leczonych antagonistą witaminy K (VKA) przy zmianie leczenia na produkt leczniczy
Voziberin należy odstawić warfarynę lub inny lek z grupy VKA i rozpocząć podawanie produktu
leczniczego Voziberin, gdy wartość międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (INR)
wyniesie <2.
Zmiana leczenia z produktu leczniczego Voziberin na VKA
W przypadku zmiany leczenia z produktu leczniczego Voziberin na VKA, produkt leczniczy
Voziberin należy nadal podawać pacjentom przez co najmniej 2 dni po rozpoczęciu leczenia VKA. Po
2 dniach jednoczesnego podawania produktu leczniczego Voziberin i VKA należy oznaczyć wskaźnik
INR przed następnym zaplanowanym podaniem dawki produktu leczniczego Voziberin. Jednoczesne
podawanie produktu leczniczego Voziberin i VKA należy kontynuować do czasu, aż wartość
wskaźnika INR wyniesie ≥ 2.
Pacjenci w podeszłym wieku
Leczenie zakrzepicy żył głębokich (ZŻG), zatorowości płucnej (ZP) i zapobieganie nawrotowej ZŻG i
ZP - nie ma konieczności dostosowywania dawki (patrz punkty 4.4 i 5.2).
Niezastawkowe migotanie przedsionków - nie ma konieczności dostosowywania dawki, chyba że
spełnione są kryteria do zmniejszenia dawki (patrz akapit Zmniejszenie dawkina początku punktu 4.2).
Zaburzenia czynności nerek
Dorośli pacjenci
U dorosłych pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek obowiązują
następujące zalecenia:
w leczeniu ZŻG, leczeniu ZP i zapobieganiu nawrotowej ZŻG i ZP nie ma potrzeby
dostosowywania dawki (patrz punkt 5.2).
w zapobieganiu udarowi mózgu i zatorowości systemowej u pacjentów z niezastawkowym
migotaniem przedsionków i ze stężeniem kreatyniny w surowicy ≥ 1,5 mg/dL
(133 mikromole/L) w powiązaniu z wiekiem ≥ 80 lat lub masą ciała ≤ 60 kg, należy zmniejszyć
dawkę (patrz podpunkt powyżej dotyczący zmniejszania dawki). Przy braku innych kryteriów
wymagających zmniejszenia dawki (wiek, masa ciała) nie ma potrzeby dostosowywania dawki
(patrz punkt 5.2).
U dorosłych pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 15-29
mL/minutę) obowiązują następujące zalecenia (patrz punkty 4.4 i 5.2):
w leczeniu ZŻG, leczeniu ZP i zapobieganiu nawrotowej ZŻG i ZP apiksaban należy stosować
z ostrożnością.
w zapobieganiu udarowi mózgu i zatorowości systemowej u pacjentów z niezastawkowym
migotaniem przedsionków (NVAF) pacjenci powinni otrzymywać zmniejszoną dawkę
apiksabanu 2,5 mg dwa razy na dobę.
Nie ma doświadczenia klinicznego u pacjentów z klirensem kreatyniny <15 ml minutę lub u
pacjentów dializowanych, dlatego nie zaleca się stosowania apiksabanu u tych pacjentów (patrz
punkty 4.4 i 5.2).
Dzieci i młodzież
W oparciu o dane dotyczące stosowania u dorosłych pacjentów i ograniczone dane dotyczące
stosowania u dzieci i młodzieży (patrz punkt 5.2) nie ma konieczności dostosowywania dawki u dzieci
i młodzieży z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek. Apiksaban nie jest
zalecany do stosowania u dzieci i młodzieży z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt

• 4.4).

Zaburzenia czynności wątroby
Produkt leczniczy Voziberin jest przeciwwskazany do stosowania u dorosłych pacjentów z chorobą
wątroby przebiegającą z koagulopatią i klinicznie istotnym ryzykiem krwawienia (patrz punkt 4.3).
Produkt leczniczy nie jest zalecany do stosowania u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności
wątroby (patrz punkty 4.4 i 5.2).
Produkt leczniczy należy stosować z zachowaniem ostrożności u pacjentów z łagodnymi lub
umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A lub B skali Child-Pugh). Nie ma potrzeby
modyfikacji dawki u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby
(patrz punkty 4.4 i 5.2).
Pacjenci ze zwiększoną aktywnością enzymów wątrobowych - aminotransferazy alaninowej
(AlAT)/aminotransferazy asparaginianowej (AspAT) > 2 x górnej granicy normy (GGN) lub
stężeniem całkowitej bilirubiny ≥ 1,5 x GGN byli wykluczeni z udziału w badaniach klinicznych. W
związku z tym podczas stosowania produktu leczniczego Voziberin w tej populacji pacjentów należy
zachować ostrożność (patrz punkty 4.4 i 5.2). Przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym
Voziberin należy wykonać badania czynnościowe wątroby.
Nie badano stosowania apiksabanu u dzieci i młodzieży z zaburzeniami czynności wątroby.
Masa ciała
Leczenie zakrzepicy żył głębokich (ZŻG), zatorowości płucnej (ZP) i zapobieganie nawrotowej ZŻG
i ZP - Nie ma potrzeby modyfikacji dawki u dorosłych pacjentów (patrz punkty 4.4 i 5.2).
Niezastawkowe migotanie przedsionków (NVAF) - nie ma potrzeby modyfikacji dawki, chyba że
spełnione są kryteria do zmniejszenia dawki (patrz Zmniejszenie dawkina początku punktu 4.2).
Podawanie apiksabanu u dzieci i młodzieży opiera się na stałej dawce zgodnej ze schematem dla
danego przedziału masy ciała (patrz punkt 4.2).
Płeć
Nie ma potrzeby modyfikacji dawki (patrz punkt 5.2).
Pacjenci poddawani ablacji cewnikowej (NVAF)
Pacjenci poddawani ablacji cewnikowej mogą kontynuować leczenie apiksabanem (patrz punkty 4.3,

• 4.4 i 4.5).

Pacjenci poddawani kardiowersji
U dorosłych pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków (NVAF), którzy wymagają
wykonania kardiowersji, można rozpocząć lub kontynuować leczenie apiksabanem.
U pacjentów, którzy nie otrzymywali wcześniej leków przeciwzakrzepowych, przed wykonaniem
kardiowersji należy rozważyć wykluczenie obecności skrzepliny w lewym przedsionku za pomocą
badania obrazowego [np. echokardiografii przezprzełykowej (ang. transesophageal
echocardiography,TEE) lub tomografii komputerowej (TK)] zgodnie z obowiązującymi wytycznymi
postępowania.
Pacjentom rozpoczynającym leczenie apiksabanem przed wykonaniem kardiowersji należy podawać
5 mg apiksabanu dwa razy na dobę przez co najmniej 2,5 doby (5 pojedynczych dawek), aby zapewnić
odpowiedni poziom antykoagulacji (patrz punkt 5.1). Jeśli pacjent spełnia kryteria zmniejszenia
dawki, dawkowanie apiksabanu należy zmniejszyć do 2,5 mg dwa razy na dobę przez co najmniej
2,5 doby (5 pojedynczych dawek) (patrz punkty Zmniejszenie dawkii Zaburzenia czynności nerek
powyżej).
Jeśli kardiowersja stanie się konieczna, zanim możliwe będzie podanie 5 dawek apiksabanu, należy
wówczas zastosować dawkę nasycającą 10 mg, a następnie podawać produkt leczniczy w dawce 5 mg
dwa razy na dobę. U pacjentów spełniających kryteria zmniejszenia dawki (patrz punkty Zmniejszenie
dawkii Zaburzenia czynności nerekpowyżej) należy zastosować dawkę nasycającą 5 mg, a następnie
podawać produkt leczniczy w dawce 2,5 mg dwa razy na dobę. Dawkę nasycającą należy podać co
najmniej 2 godziny przed wykonaniem kardiowersji (patrz punkt 5.1).
U wszystkich pacjentów poddawanych kardiowersji przed jej wykonaniem należy uzyskać
potwierdzenie, że pacjent przyjmował apiksaban zgodnie z zaleceniami. Decyzje o rozpoczęciu i
czasie trwania leczenia należy podejmować w oparciu o zawarte w wytycznych zalecenia dotyczące
leczenia przeciwzakrzepowego u pacjentów poddawanych kardiowersji.
Pacjenci z niezastawkowym migotaniem przedsionków (NVAF) i ostrym zespołem wieńcowym (OZW) i
(lub) poddani przezskórnej interwencji wieńcowej (ang. percutaneous coronary intervention, PCI)
Doświadczenie dotyczące stosowania apiksabanu w dawce zalecanej dla pacjentów z NVAF w
skojarzeniu z lekami przeciwpłytkowymi u pacjentów z OZW i (lub) poddanych PCI po osiągnięciu
hemostazy jest ograniczone (patrz punkty 4.4, 5.1).
Dzieci i młodzież
Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności apiksabanu u dzieci i
młodzieży w wieku od 28 dni do mniej niż 18 lat we wskazaniach innych niż leczenie ŻChZZ i
zapobieganie nawrotom ŻChZZ. Brak danych dotyczących stosowania tego produktu leczniczego u
noworodków i w innych wskazaniach (patrz także punkt 5.1). W związku z tym nie zaleca się
stosowania produktu leczniczego Voziberin u noworodków, dzieci i młodzieży w wieku od 28 dni do
mniej niż 18 lat we wskazaniach innych niż leczenie ŻChZZ i zapobieganie nawrotom ŻChZZ.
Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności apiksabanu u dzieci i młodzieży w wieku
poniżej 18 lat w zapobieganiu chorobie zakrzepowo-zatorowej. Aktualne dane dotyczące profilaktyki
choroby zakrzepowo-zatorowej przedstawiono w punkcie 5.1, ale brak jest zaleceń dotyczących
dawkowania.
Sposób podawania u dorosłych oraz u dzieci i młodzieży
Podanie doustne.
Apiksaban należy przyjmować niezależnie od posiłku, popijając wodą.
W przypadku pacjentów, którzy nie są w stanie połknąć tabletek w całości, tabletki apiksabanu można
rozkruszyć i sporządzić zawiesinę w wodzie lub 5% wodnym roztworze glukozy (G5W), lub w soku
jabłkowym bądź wymieszać z musem jabłkowym i podać natychmiast doustnie (patrz punkt 5.2).
Ewentualnie tabletki apiksabanu można rozkruszyć i sporządzić zawiesinę w 60 mL wody lub G5W i
podać natychmiast przez zgłębnik nosowo-żołądkowy (patrz punkt 5.2).
Rozkruszone tabletki apiksabanu pozostają stabilne w wodzie, G5W, soku jabłkowym i musie
jabłkowym przez maksymalnie 4 godziny.

4.3 Przeciwwskazania

• Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
• Czynne, istotne klinicznie krwawienie.
• Choroba wątroby przebiegająca z koagulopatią i klinicznie istotnym ryzykiem krwawienia (patrz punkt 5.2).
• Zmiana chorobowa lub stan chorobowy, jeśli uważa się, że stanowi istotny czynnik ryzyka wystąpienia dużego krwawienia. Może obejmować występujące aktualnie lub w ostatnim czasie owrzodzenie przewodu pokarmowego, obecność nowotworów złośliwych obarczonych wysokim ryzykiem krwawienia, niedawno przebyty uraz mózgu lub rdzenia kręgowego, operacja mózgu, kręgosłupa lub operacja okulistyczna, niedawno przebyte krwawienie śródczaszkowe, potwierdzona lub podejrzewana obecność żylaków przełyku, wady rozwojowe układu tętniczo-żylnego, tętniaki naczyniowe lub duże nieprawidłowości naczyń krwionośnych w obrębie rdzenia kręgowego lub mózgu.
• Jednoczesne leczenie jakimkolwiek innym lekiem o działaniu przeciwzakrzepowym, np. heparyną niefrakcjonowaną (UFH), heparynami drobnocząsteczkowymi (enoksaparyna, dalteparyna, itp.), pochodnymi heparyny (fondaparynuks, itp.), doustnymi lekami przeciwzakrzepowymi (warfaryna, rywaroksaban, dabigatranu eteksylan itp.), z wyjątkiem specyficznych sytuacji zmiany leczenia przeciwzakrzepowego (patrz punkt 4.2), sytuacji, gdy UFH jest podawana w dawkach niezbędnych do utrzymania drożności centralnego cewnika żylnego lub tętniczego u pacjenta albo gdy UFH jest podawana podczas zabiegu ablacji cewnikowej wykonywanego z powodu migotania przedsionków (patrz punkty 4.4 i 4.5).

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Ryzyko krwawienia
Tak jak w przypadku stosowania innych leków przeciwzakrzepowych, należy uważnie obserwować
pacjentów przyjmujących apiksaban ze względu na objawy krwawienia. Zaleca się zachowanie
ostrożności podczas stosowania produktu leczniczego w stanach przebiegających ze zwiększonym
ryzykiem krwawienia. W razie wystąpienia dużego krwawienia należy przerwać podawanie
apiksabanu (patrz punkty 4.8 i 4.9).
Chociaż leczenie apiksabanem nie wymaga rutynowej kontroli ekspozycji na produkt leczniczy,
kalibrowany, ilościowy test anty-Xa może być użyteczny w wyjątkowych sytuacjach, w których
znajomość ekspozycji na apiksaban może pomóc w podjęciu decyzji klinicznych, np. przedawkowanie
oraz nagły zabieg chirurgiczny (patrz punkt 5.1).
Dla dorosłych dostępny jest swoisty antagonizujący lek (andeksanet alfa) odwracający działanie
farmakodynamiczne apiksabanu. Nie ustalono jednak jego skuteczności ani bezpieczeństwa
stosowania u dzieci i młodzieży (patrz charakterystyka produktu leczniczego zawierającego
andeksanet alfa). Można rozważyć transfuzję świeżo mrożonego osocza, podanie koncentratów
kompleksu protrombiny (ang. prothrombin complex concentrate, PCC) lub rekombinowanego
czynnika VIIa. Nie ma jednak doświadczenia klinicznego w stosowaniu produktów zawierających 4-
czynnikowe PCC w celu zahamowania krwawienia u dzieci i młodzieży oraz pacjentów dorosłych,
którzy otrzymywali apiksaban.
Interakcje z innymi produktami leczniczymi wpływającymi na hemostazę
Ze względu na zwiększone ryzyko krwawienia, jednoczesne stosowanie innych leków
przeciwzakrzepowych jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
Jednoczesne stosowanie apiksabanu z lekami przeciwpłytkowymi zwiększa ryzyko krwawienia (patrz
punkt 4.5).
Należy zachować ostrożność u pacjentów, którzy otrzymują jednocześnie selektywne inhibitory
wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI) lub inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny
i noradrenaliny (SNRI), lub niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ), w tym kwas
acetylosalicylowy.
Po zabiegach chirurgicznych nie zaleca się stosowania innych inhibitorów agregacji płytek krwi
jednocześnie z apiksabanem (patrz punkt 4.5).
U pacjentów z migotaniem przedsionków w stanie uzasadniającym stosowanie pojedynczej lub
podwójnej terapii przeciwpłytkowej należy przeprowadzić szczegółową ocenę potencjalnych korzyści
w kontekście możliwych zagrożeń przed jednoczesnym zastosowaniem takiego leczenia i apiksabanu.
W badaniu klinicznym z udziałem dorosłych pacjentów z migotaniem przedsionków jednoczesne
stosowanie kwasu acetylosalicylowego (ASA) zwiększało ryzyko dużego krwawienia podczas
stosowania apiksabanu z 1,8% w skali roku do 3,4% w skali roku, jak też zwiększało ryzyko
krwawienia podczas stosowania warfaryny z 2,7% do 4,6% w skali roku. W tym badaniu klinicznym
jedynie ograniczona liczba pacjentów (2,1%) stosowała równocześnie podwójną terapię
przeciwpłytkową (patrz punkt 5.1).
Badanie kliniczne obejmowało pacjentów z migotaniem przedsionków oraz OZW i (lub) poddanych
przezskórnej interwencji wieńcowej (PCI), u których planowany okres leczenia inhibitorem P2Y12, w
skojarzeniu z ASA albo bez jednoczesnego podawania ASA, oraz doustnym lekiem
przeciwzakrzepowym [apiksabanem lub antagonistami witaminy K (ang. vitamin K antagonists,
VKA)] wynosił 6 miesięcy. Stwierdzono, że jednoczesne stosowanie ASA u pacjentów leczonych
apiksabanem zwiększa ryzyko dużego krwawienia zdefiniowanego według kryteriów
Międzynarodowego Towarzystwa Zakrzepicy i Hemostazy (ang. International Society on Thrombosis
and Hemostasis, ISTH) lub krwawienia istotnego klinicznie innego niż duże (ang. clinically relevant
non-major, CRNM) z 16,4% do 33,1% w skali roku (patrz punkt 5.1).
W badaniu klinicznym z udziałem pacjentów z grupy podwyższonego ryzyka po ostrym zespole
wieńcowym bez migotania przedsionków, u których występowało wiele chorób współistniejących
dotyczących serca oraz innych układów i którzy otrzymywali ASA lub skojarzenie ASA
z klopidogrelem, zaobserwowano istotne zwiększenie ryzyka wystąpienia dużego krwawienia
spełniającego kryteria ISTH wśród pacjentów otrzymujących apiksaban (5,13% w skali roku)
w porównaniu z placebo (2,04% w skali roku).
W badaniu CV185325 nie zgłoszono żadnych istotnych klinicznie krwawień u 12 pacjentów z grupy
dzieci i młodzieży leczonych jednocześnie apiksabanem i ASA w dawce ≤ 165 mg na dobę.
Stosowanie produktów trombolitycznych w leczeniu ostrego udaru niedokrwiennego
Doświadczenia ze stosowaniem produktów trombolitycznych w celu leczenia ostrego udaru
niedokrwiennego u pacjentów otrzymujących apiksaban są bardzo ograniczone (patrz punkt 4.5).
Pacjenci z protezami zastawek serca
Nie badano bezpieczeństwa stosowania i skuteczności apiksabanu u pacjentów z protezami zastawek
serca, z lub bez migotania przedsionków. Z tego względu nie zaleca się stosowania apiksabanu w tej
grupie pacjentów.
Nie badano stosowania apiksabanu u dzieci i młodzieży z protezami zastawek serca, dlatego nie zaleca
się stosowania apiksabanu w tej populacji pacjentów.
Pacjenci z zespołem antyfosfolipidowym
Nie zaleca się stosowania doustnych antykoagulantów o działaniu bezpośrednim, takich jak apiksaban,
u pacjentów z zakrzepicą ze zdiagnozowanym zespołem antyfosfolipidowym. Zwłaszcza u pacjentów
z trzema wynikami pozytywnymi (antykoagulant toczniowy, przeciwciała antykardiolipinowe oraz
przeciwciała przeciwko β2 glikoproteinie-I) leczenie z zastosowaniem doustnych antykoagulantów
działaniu bezpośrednim może być związane z większą liczbą nawrotów incydentów zakrzepowych niż
podczas terapii antagonistami witaminy K.
Zabiegi chirurgiczne i inne zabiegi inwazyjne
Apiksaban należy odstawić co najmniej 48 godzin przed planowym zabiegiem chirurgicznym lub
innym zabiegiem inwazyjnym obarczonym umiarkowanym lub wysokim ryzykiem krwawienia.
Dotyczy to również interwencji, w których nie można wykluczyć możliwości krwawienia istotnego
klinicznie lub w których ryzyko krwawienia byłoby nieakceptowalne.
Apiksaban należy odstawić co najmniej 24 godziny przed planowym zabiegiem chirurgicznym lub
innym zabiegiem inwazyjnym obarczonym niskim ryzykiem krwawienia. Dotyczy to również
interwencji, w których można oczekiwać, że ewentualne krwawienie będzie minimalne, wystąpi
w stosunkowo bezpiecznej lokalizacji bądź będzie łatwe do opanowania.
Jeżeli nie ma możliwości odroczenia zabiegu chirurgicznego lub zabiegu inwazyjnego, wówczas
należy zachować ostrożność i brać pod uwagę zwiększone ryzyko krwawienia. Należy rozważyć
ryzyko krwawienia w stosunku do stopnia pilności zabiegu.
Stosowanie apiksabanu należy wznowić możliwie jak najszybciej po zabiegu inwazyjnym lub
interwencji chirurgicznej, o ile sytuacja kliniczna na to pozwala i o ile uzyskano odpowiednią
hemostazę (w odniesieniu do kardiowersji patrz punkt 4.2).
U pacjentów poddawanych ablacji cewnikowej z powodu migotania przedsionków nie ma
konieczności przerywania leczenia apiksabanem (patrz punkty 4.2, 4.3 i 4.5).
Tymczasowe przerwanie stosowania produktu leczniczego
Odstawienie produktów leczniczych przeciwzakrzepowych, w tym także apiksabanu, z powodu
czynnego krwawienia, planowej operacji chirurgicznej lub zabiegów inwazyjnych naraża pacjentów
na podwyższone ryzyko zakrzepicy. Należy unikać opóźnień w leczeniu, a w przypadku konieczności
tymczasowego przerwania stosowania apiksabanu z dowolnego powodu, leczenie należy wznowić
możliwie jak najszybciej.
Znieczulenie podpajęczynówkowe/zewnątrzoponowe lub nakłucie lędźwiowe
Po zastosowaniu znieczulenia centralnego (podpajęczynówkowego/zewnątrzoponowego) lub nakłucia
podpajęczynówkowego/zewnątrzoponowego pacjenci otrzymujący leki przeciwzakrzepowe w ramach
prewencji powikłań zakrzepowo-zatorowych są narażeni na ryzyko wystąpienia krwiaka
podpajęczynówkowego lub nadtwardówkowego, który może prowadzić do długotrwałego lub
trwałego porażenia. Pooperacyjne zastosowanie stałego cewnika nadtwardówkowego lub jednoczesne
stosowanie leków wpływających na hemostazę może zwiększać ryzyko wystąpienia tych zdarzeń.
Stałe cewniki nadtwardówkowe lub dokanałowe należy usunąć co najmniej 5 godzin przed podaniem
pierwszej dawki apiksabanu. Pourazowe lub wielokrotne nakłucie zewnątrzoponowe lub
podpajęczynówkowe może także zwiększać takie ryzyko. Pacjentów należy często kontrolować pod
kątem objawów przedmiotowych i podmiotowych zaburzeń neurologicznych (np. drętwienia lub
osłabienia kończyn dolnych, zaburzeń czynności jelit i pęcherza moczowego). W przypadku
stwierdzenia zaburzeń neurologicznych niezbędne jest pilne postawienie rozpoznania i pilne leczenie.
Przed zastosowaniem interwencji centralnej lekarz powinien rozważyć potencjalne korzyści i
zagrożenia związane z taką interwencją u pacjentów otrzymujących leki przeciwzakrzepowe lub u
pacjentów, którzy mają otrzymywać leki przeciwzakrzepowe w profilaktyce zakrzepów.
Nie ma doświadczenia klinicznego związanego ze stosowaniem apiksabanu u pacjentów z założonym
na stałe cewnikiem dokanałowym lub nadtwardówkowym. Jeżeli istnieje taka potrzeba i w oparciu o
dane dotyczące farmakokinetyki produktu, między podaniem ostatniej dawki apiksabanu a usunięciem
cewnika powinno upłynąć 20-30 godzin (tj. 2 x okres półtrwania leku). Przed usunięciem cewnika
należy pominąć co najmniej jedną dawkę produktu. Następną dawkę apiksabanu można podać nie
wcześniej niż po upływie 5 godzin od usunięcia cewnika. Podobnie jak w przypadku wszystkich
nowych przeciwkrzepliwych produktów leczniczych, doświadczenie z blokadą centralną jest
ograniczone, w związku z czym zaleca się zachowanie szczególnej ostrożności przy stosowaniu
apiksabanu w obecności blokady centralnej.
Brak dostępnych danych dotyczących czasu założenia lub usunięcia cewnika centralnego u dzieci i
młodzieży przyjmujących apiksaban. W takich przypadkach należy zaprzestać stosowania apiksabanu
i rozważyć zastosowanie krótko działającego pozajelitowego leku przeciwzakrzepowego.
Pacjenci z ZP hemodynamicznie niestabilni lub pacjenci wymagający leczenia trombolitycznego lub
embolektomii płucnej
Apiksaban nie jest zalecany do stosowania w zastępstwie do heparyny niefrakcjonowanej u pacjentów
z zatorowością płucną, którzy są hemodynamicznie niestabilni lub mogą być leczeni trombolitycznie
bądź poddani embolektomii, ponieważ nie określono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności
apiksabanu w tych sytuacjach klinicznych.
Pacjenci z czynną chorobą nowotworową
Pacjenci z czynną chorobą nowotworową mogą być narażeni na wysokie ryzyko zarówno żylnej
choroby zakrzepowo-zatorowej, jak i epizodów krwawienia. Należy dokładnie ocenić korzyści w
stosunku do ryzyka, w przypadku kiedy stosowanie apiksabanu jest rozważane w leczeniu ZŻG lub ZP
u pacjentów z nowotworami, (patrz również punkt 4.3).
Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek
Dorośli pacjenci
Ograniczone dane kliniczne wskazują, że stężenia apiksabanu w osoczu są zwiększone u pacjentów
z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 15-29 mL/minutę), co może prowadzić
do zwiększonego ryzyka krwawienia. Należy zachować ostrożność podczas stosowania apiksabanu
w leczeniu ZŻG, leczeniu ZP, zapobieganiu nawrotowej ZŻG i ZP u pacjentów z ciężkimi
zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 15-29 mL/minutę) (patrz punkty 4.2 i 5.2).
W zapobieganiu udarowi mózgu i zatorowości systemowej u pacjentów z niezastawkowym
migotaniem przedsionków (NVAF), pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens
kreatyniny 15-29 mL/minutę) oraz pacjentów ze stężeniem kreatyniny w surowicy ≥ 1,5 mg/dL
(133 mikromole/L) w powiązaniu z wiekiem ≥ 80 lat lub masą ciała ≤ 60 kg należy stosować mniejszą
dawkę apiksabanu 2,5 mg dwa razy na dobę (patrz punkt 4.2).
Nie ma doświadczenia klinicznego u pacjentów z klirensem kreatyniny <15 ml minutę lub u
pacjentów dializowanych, dlatego nie zaleca się stosowania apiksabanu u tych pacjentów (patrz
punkty 4.2 i 5.2).
Dzieci i młodzież
Nie badano stosowania apiksabanu u dzieci i młodzieży z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek i
dlatego nie należy podawać tego produktu tym pacjentom (patrz punkty 4.2 i 5.2).
Pacjenci w podeszłym wieku
Wraz z wiekiem może zwiększać się ryzyko wystąpienia krwotoku (patrz punkt 5.2).
Ponadto, należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania apiksabanu z kwasem
acetylosalicylowym (ASA) u pacjentów w podeszłym wieku, z powodu potencjalnie większego
ryzyka krwawienia.
Masa ciała
U dorosłych mała masa ciała (<60 kg) może zwiększać ryzyko krwotoku (patrz punkt 5.2).
Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby
Apiksaban jest przeciwwskazany do stosowania u pacjentów z chorobą wątroby przebiegającą
z koagulopatią i klinicznie istotnym ryzykiem krwawienia (patrz punkt 4.3).
Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności
wątroby (patrz punkt 5.2).
Produkt leczniczy należy stosować z zachowaniem ostrożności u pacjentów z łagodnymi lub
umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A lub B skali Child-Pugh) (patrz punkty 4.2
i 5.2).
Pacjenci, którzy mają podwyższoną aktywność enzymów wątrobowych AlAT/AspAT > 2 x GGN oraz
stężenie bilirubiny całkowitej ≥ 1,5 x GGN, zostali wyłączeni z badań klinicznych. W związku
z powyższym apiksaban należy stosować ostrożnie w tej grupie pacjentów (patrz punkt 5.2). Przed
rozpoczęciem leczenia apiksabanem należy wykonać badania czynności wątroby.
Nie badano stosowania apiksabanu u dzieci i młodzieży z zaburzeniami czynności wątroby.
Interakcje z inhibitorami cytochromu P450 3A4 (CYP3A4) i glikoproteiny P (P-gp)
Stosowanie apiksabanu nie jest zalecane u pacjentów otrzymujących jednocześnie leczenie
układowymi silnymi inhibitorami CYP3A4 i P-gp, takimi jak leki przeciwgrzybicze z grupy azoli (np.
ketokonazol, itrakonazol, worykonazol i pozakonazol) oraz inhibitorami proteazy HIV (np. rytonawir).
Wymienione produkty lecznicze mogą zwiększać ekspozycję na apiksaban dwukrotnie (patrz
punkt 4.5) lub więcej w obecności dodatkowych czynników, które zwiększają ekspozycję na
apiksaban (np. ciężkie zaburzenia czynności nerek). Brak danych klinicznych dotyczących stosowania
u dzieci i młodzieży leczonych jednocześnie ogólnoustrojowo silnymi inhibitorami zarówno CYP3A4,
jak i P-gp (patrz punkt 4.5).
Interakcje z induktorami CYP3A4 i P-gp
Równoczesne stosowanie apiksabanu z silnymi induktorami CYP3A4 i P-gp (np. ryfampicyną,
fenytoiną, karbamazepiną, fenobarbitalem lub zielem dziurawca) może prowadzić do zmniejszenia
ekspozycji na apiksaban o ~50%. W badaniu klinicznym z udziałem pacjentów z migotaniem
przedsionków obserwowano zmniejszoną skuteczność oraz zwiększone ryzyko krwawień podczas
jednoczesnego stosowania apiksabanu z silnymi induktorami CYP3A4 oraz P-gp w porównaniu do
stosowania apiksabanu w monoterapii.
U pacjentów stosujących jednocześnie silne induktory zarówno CYP3A4 jak i P-gp o działaniu
ogólnoustrojowym obowiązują następujące zalecenia (patrz punkt 4.5):

• apiksaban należy stosować z ostrożnością w zapobieganiu udarowi mózgu i zatorowości systemowej u pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków (NVAF) oraz w zapobieganiu nawrotowej ZŻG i ZP;
• nie należy stosować apiksabanu w leczeniu ZŻG i leczeniu ZP, ponieważ jego skuteczność może być zmniejszona.

Brak danych klinicznych dotyczących stosowania u dzieci i młodzieży leczonych jednocześnie
ogólnoustrojowo silnymi induktorami zarówno CYP3A4, jak i P-gp (patrz punkt 4.5).
Parametry laboratoryjne
Zgodnie z oczekiwaniami, poprzez swój mechanizm działania, apiksaban wpływa na wyniki badań
krzepnięcia [np. czas protrombinowy (PT), INR i czas częściowej tromboplastyny po aktywacji
(APTT)]. Zmiany wyników badań krzepnięcia, obserwowane po oczekiwanej dawce terapeutycznej,
były małe i wykazywały wysoką zmienność (patrz punkt 5.1).
Informacje o substancjach pomocniczych
Produkt leczniczy Voziberin zawiera laktozę. Produkt leczniczy nie powinien być stosowany u
pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem
złego wchłaniania glukozy-galaktozy.
Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, to znaczy produkt
leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”.

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Inhibitory CYP3A4 i P-gp
Jednoczesne podawanie apiksabanu z ketokonazolem (w dawce 400 mg raz na dobę), silnym
inhibitorem zarówno CYP3A4 jak i P-gp, prowadziło do dwukrotnego zwiększenia średniego pola
powierzchni pod krzywą (AUC) apiksabanu i 1,6-krotnego zwiększenia średniego maksymalnego
stężenia (C ) apiksabanu.
Stosowanie apiksabanu nie jest zalecane u pacjentów jednocześnie leczonych układowo silnymi
inhibitorami CYP3A4 i P-gp, takimi jak leki przeciwgrzybicze z grupy azoli (np. ketokonazol,
itrakonazol, worykonazol i pozakonazol) oraz inhibitorami proteazy HIV (np. rytonawirem) (patrz
punkt 4.4).
Substancje czynne, które nie są uważane za silne inhibitory zarówno CYP3A4, jak i P-gp
(np. amiodaron, klarytromycyna, diltiazem, flukonazol, naproksen, chinidyna, werapamil), mają
mniejszy wpływ na zwiększenie stężenia apiksabanu w osoczu. Podczas jednoczesnego podawania
apiksabanu z substancjami, które nie są silnymi inhibitorami CYP3A4 ani P-gp, nie ma konieczności
modyfikacji dawki apiksabanu. Na przykład diltiazem (w dawce 360 mg raz na dobę), uznawany za
umiarkowany inhibitor CYP3A4 i słaby inhibitor P-gp, prowadził do 1,4-krotnego zwiększenia
średniego AUC i 1,3-krotnego zwiększenia C apiksabanu. Naproksen (pojedyncza dawka 500 mg),
inhibitor P-gp niebędący inhibitorem CYP3A4, prowadził do 1,5-krotnego i 1,6-krotnego zwiększenia
odpowiednio średniego AUC i C apiksabanu. Klarytromycyna (w dawce 500 mg dwa razy na
dobę), inhibitor P-gp oraz silny inhibitor CYP3A4, prowadziła do 1,6-krotnego i 1,3-krotnego
zwiększenia odpowiednio średniego AUC i C apiksabanu.
Induktory CYP3A4 i P-gp
Jednoczesne podawanie apiksabanu z ryfampicyną, silnym induktorem zarówno CYP3A4 jak i P-gp,
prowadziło do zmniejszenia średniego AUC i C apiksabanu odpowiednio o około 54% i 42%.
Jednoczesne stosowanie apiksabanu z innymi silnymi induktorami CYP3A4 i P-gp (np. fenytoiną,
karbamazepiną, fenobarbitalem lub zielem dziurawca) może także prowadzić do zmniejszenia stężeń
apiksabanu w osoczu. Nie ma potrzeby dostosowania dawki apiksabanu w trakcie jednoczesnego
stosowania takich produktów leczniczych, jednakże w zapobieganiu udarowi mózgu i zatorowości
systemowej u pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków (NVAF) oraz w zapobieganiu
nawrotowej ZŻG i ZP apiksaban należy stosować z ostrożnością u pacjentów leczonych jednocześnie
silnymi induktorami zarówno CYP3A4 jak i P-gp o działaniu ogólnoustrojowym. U pacjentów
stosujących jednocześnie silne induktory zarówno CYP3A4 jak i P-gp o działaniu ogólnoustrojowym
apiksaban nie jest zalecany w leczeniu ZŻG i ZP, ponieważ jego skuteczność może być zmniejszona
(patrz punkt 4.4).
Leki przeciwzakrzepowe, inhibitory agregacji płytek krwi, SSRI/SNRI i NLPZ
Z powodu zwiększonego ryzyka krwawienia jednoczesne leczenie jakimkolwiek innym lekiem
przeciwzakrzepowym jest przeciwwskazane, z wyjątkiem specyficznych sytuacji zmiany leczenia
przeciwzakrzepowego, gdy UFH jest podawana w dawkach niezbędnych do utrzymania drożności
centralnego cewnika żylnego lub tętniczego albo gdy UFH jest podawana podczas zabiegu ablacji
cewnikowej wykonywanego z powodu migotania przedsionków (patrz punkt 4.3).
Po jednoczesnym podaniu enoksaparyny (pojedynczej dawki 40 mg) i apiksabanu (pojedynczej dawki
5 mg) obserwowano addytywny wpływ na zahamowanie czynności czynnika krzepnięcia Xa.
Nie stwierdzono jednoznacznych interakcji farmakokinetycznych ani farmakodynamicznych po
jednoczesnym podawaniu apiksabanu z kwasem acetylosalicylowym (ASA) w dawce 325 mg raz na
dobę.
Apiksaban podawany jednocześnie z klopidogrelem (w dawce 75 mg raz na dobę) lub ze skojarzeniem
klopidogrelu 75 mg i ASA 162 mg raz na dobę, lub z prasugrelem (60 mg, a następnie 10 mg raz na
dobę) w badaniach fazy I, nie prowadził do istotnego wydłużenia wzorcowego czasu krwawienia lub
dalszego hamowania agregacji płytek, w porównaniu z podawaniem leków przeciwpłytkowych bez
apiksabanu. Zwiększenie wyników badań krzepnięcia (PT, INR i APTT) było spójne z działaniem
apiksabanu stosowanego w monoterapii.
Naproksen (w dawce 500 mg), inhibitor P-gp, prowadził do odpowiednio 1,5-krotnego i 1,6-krotnego
zwiększenia średniego AUC i C apiksabanu. Obserwowano odpowiednie wydłużenie wyników
badań krzepnięcia dla apiksabanu. Nie obserwowano żadnych zmian wpływu naproksenu na agregację
płytek krwi wywołaną przez kwas arachidonowy ani klinicznie istotnego wydłużenia czasu
krwawienia po jednoczesnym podaniu apiksabanu i naproksenu.
Pomimo tych obserwacji, u niektórych osób po podawaniu produktów przeciwpłytkowych
jednocześnie z apiksabanem, można zaobserwować bardziej wyraźną odpowiedź farmakodynamiczną.
Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania apiksabanu z lekami SSRI lub SNRI,
NLPZ, ASA i (lub) inhibitorami P2Y12, gdyż te produkty lecznicze zwykle zwiększają ryzyko
krwawienia (patrz punkt 4.4).
Doświadczenie dotyczące jednoczesnego stosowania z innymi inhibitorami agregacji płytek krwi (na
przykład antagonistami receptora GPIIb/IIIa, dipirydamolem, dekstranem lub sulfinpirazonem) albo
lekami trombolitycznymi jest ograniczone. Ponieważ te produkty lecznicze zwiększają ryzyko
krwawienia, nie zaleca się ich jednoczesnego stosowania z apiksabanem (patrz punkt 4.4).
W badaniu CV185325 nie zgłoszono żadnych istotnych klinicznie krwawień u 12 pacjentów z grupy
dzieci i młodzieży leczonych jednocześnie apiksabanem i ASA w dawce ≤ 165 mg na dobę.
Inne terapie towarzyszące
Nie stwierdzono żadnych istotnych klinicznie interakcji farmakokinetycznych ani
farmakodynamicznych, gdy jednocześnie podawano apiksaban z atenololem lub famotydyną.
Jednoczesne podawanie apiksabanu w dawce 10 mg z atenololem w dawce 100 mg nie wywierało
klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę apiksabanu. Po jednoczesnym podaniu tych dwóch
produktów leczniczych, średnie AUC i C apiksabanu były o 15% i 18% niższe, niż po podaniu
samego apiksabanu. Jednoczesne podanie 10 mg apiksabanu z 40 mg famotydyny nie wywierało
wpływu na AUC i C apiksabanu.
Wpływ apiksabanu na inne produkty lecznicze
W badaniach in vitroapiksaban, stosowany w stężeniach znacznie większych od maksymalnego
stwierdzanego u pacjentów stężenia w osoczu, nie wywierał hamującego wpływu na aktywność
CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 ani CYP3A4 (IC50 > 45 µ M) i wywierał
słaby hamujący wpływ na aktywność CYP2C19 (IC50 > 20 µ M). Apiksaban w stężeniu do 20 µ M nie
indukował CYP1A2, CYP2B6, CYP3A4/5. Z tego powodu nie należy oczekiwać wpływu apiksabanu
na klirens metaboliczny jednocześnie podawanych produktów leczniczych, które są metabolizowane
przez te enzymy. Apiksaban nie jest istotnym inhibitorem P-gp.
W badaniach przeprowadzonych u zdrowych osobników, jak opisano poniżej, apiksaban nie wywierał
istotnego wpływu na farmakokinetykę digoksyny, naproksenu ani atenololu.
Digoksyna
Jednoczesne podawanie apiksabanu (w dawce 20 mg raz na dobę) i digoksyny (w dawce 0,25 mg raz
na dobę), substratu P-gp, nie wpływało na AUC ani C digoksyny. W związku z tym apiksaban nie
hamuje transportu substratu, w którym pośredniczy P-gp.
Naproksen
Jednoczesne podawanie pojedynczej dawki apiksabanu (10 mg) i naproksenu (500 mg), powszechnie
stosowanego NLPZ, nie wywierało żadnego wpływu na AUC ani C naproksenu.
Atenolol
Jednoczesne podawanie pojedynczej dawki apiksabanu (10 mg) i atenololu (100 mg), powszechnie
stosowanego leku beta-adrenolitycznego, nie wpływało na farmakokinetykę atenololu.
Węgiel aktywny
Podanie węgla aktywnego zmniejsza ekspozycję na apiksaban (patrz punkt 4.9).
Dzieci i młodzież
Nie przeprowadzono badań interakcji u dzieci i młodzieży. Powyższe dane dotyczące interakcji
uzyskano u dorosłych, a ostrzeżenia zawarte w punkcie 4.4 należy wziąć pod uwagę w odniesieniu do
populacji dzieci i młodzieży.

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża
Brak danych dotyczących stosowania apiksabanu u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach nie
wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na reprodukcję (patrz punkt 5.3). W
celu zachowania ostrożności, zaleca się unikanie stosowania apiksabanu w okresie ciąży.
Karmienie piersią
Nie wiadomo, czy apiksaban lub jego metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Dostępne dane
pochodzące z badań na zwierzętach wskazują na przenikanie apiksabanu do mleka (patrz punkt 5.3).
Nie można wykluczyć zagrożenia dla dziecka karmionego piersią.
Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią, czy przerwać i (lub) wstrzymać leczenie
apiksabanem, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla
matki.
Płodność
Badania przeprowadzone na zwierzętach, którym podawano apiksaban, nie wykazały wpływu
produktu leczniczego na płodność (patrz punkt 5.3).

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Apiksaban nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i
obsługiwania maszyn.

4.8 Działania niepożądane

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa stosowania
U dorosłych bezpieczeństwo stosowania apiksabanu zostało sprawdzone w 4 badaniach klinicznych
fazy III u ponad 15 000 pacjentów: u ponad 11 000 pacjentów w badaniach dotyczących
niezastawkowego migotania przedsionków (NVAF) i u ponad 4 000 pacjentów w badaniach
dotyczących leczenia ZŻG i ZP oraz zapobiegania nawrotowej ZŻG i ZP, przy średniej całkowitej
ekspozycji przez 1,7 lat i 221 dni, odpowiednio (patrz punkt 5.1).
Często występujące działania niepożądane obejmowały krwawienie, stłuczenie, krwawienie z nosa i
krwiak (profil działań niepożądanych wraz z częstością występowania według wskazania
przedstawiono w Tabeli 3).
W badaniach dotyczących niezastawkowego migotania przedsionków (NVAF) ogólna częstość
występowania działań niepożądanych związanych z krwawieniem po zastosowaniu apiksabanu
wynosiła 24,3% w badaniu porównującym apiksaban z warfaryną oraz 9,6% w badaniu
porównującym apiksaban z kwasem acetylosalicylowym. W badaniu porównującym apiksaban z
warfaryną częstość występowania dużych krwawień z przewodu pokarmowego spełniających kryteria
ISTH (w tym krwawień z górnego odcinka przewodu pokarmowego, dolnego odcinka przewodu
pokarmowego oraz z odbytnicy) po zastosowaniu apiksabanu wynosiła 0,76% w skali roku. Częstość
występowania dużych krwawień wewnątrzgałkowych spełniających kryteria ISTH po zastosowaniu
apiksabanu wynosiła 0,18% w skali roku.
W badaniach dotyczących leczenia ZŻG i ZP oraz zapobiegania nawrotowej ZŻG i ZP ogólna
częstość występowania działań niepożądanych związanych z krwawieniem po zastosowaniu
apiksabanu wynosiła 15,6% w badaniu porównującym apiksaban z enoksaparyną/warfaryną oraz
13,3% w badaniu porównującym apiksaban z placebo (patrz punkt 5.1).
Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych
Tabela 3 przedstawia działania niepożądane pogrupowane według klasyfikacji układów i narządów
oraz częstości występowania zgodnie z następującą konwencją: bardzo często (≥ 1/10), często
(≥ 1/100 do <1>rzadko (<1>danych) u dorosłych, dla niezastawkowego migotania przedsionków (NVAF) oraz leczenia ZŻG i ZP,
zapobiegania nawrotowej ZŻG i ZP, jak również u dzieci i młodzieży w wieku od 28 dni do <18 lat, u
których ten produkt stosowano w ramach leczenia ŻChZZ i zapobiegania nawrotom ŻChZZ.
Dane dotyczące częstości działań niepożądanych u dzieci i młodzieży, przedstawione w tabeli 3,
pochodzą z badania CV185325, w którym pacjenci otrzymywali apiksaban w ramach leczenia ŻChZZ
i zapobiegania nawrotom ŻChZZ.

Tabela 3: Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

W badaniu CV185057 (długoterminowe zapobieganie ŻChZZ ) nie było przypadków uogólnionego
świądu.
Termin „krwotok śródmózgowy” odnosi się do wszelkich krwotoków śródczaszkowych lub
wewnątrzrdzeniowych (na przykład udar krwotoczny mózgu, krwotok do skorupy mózgowia,
krwotok do móżdżku, krwawienie dokomorowe lub krwotok podtwardówkowy).
Obejmuje to reakcję anafilaktyczną, nadwrażliwość na leki i nadwrażliwość.
Obejmuje obfite krwawienie miesiączkowe, krwawienie międzymiesiączkowe i krwotok z pochwy.
Zastosowaniu apiksabanu może towarzyszyć zwiększone ryzyko utajonego lub jawnego krwawienia
z każdej tkanki lub narządu, które może prowadzić do niedokrwistości pokrwotocznej. Objawy
przedmiotowe, podmiotowe i ciężkość mogą być różne w zależności od lokalizacji i stopnia lub
nasilenia krwawienia (patrz punkty 4.4. i 5.1).
Dzieci i młodzież
Bezpieczeństwo stosowania apiksabanu oceniano w 1 badaniu klinicznym fazy I oraz w 3 badaniach
klinicznych fazy II/III, z udziałem 970 pacjentów. Spośród nich 568 otrzymało co najmniej jedną
dawkę apiksabanu, a średni łączny czas ekspozycji wynosił odpowiednio 1, 24, 331 i 80 dni (patrz
punkt 5.1). Pacjenci otrzymywali dawki apiksabanu dostosowane do ich masy ciała, w postaci
farmaceutycznej odpowiedniej do wieku.
Ogólnie profil bezpieczeństwa apiksabanu u dzieci i młodzieży w wieku od 28 dni do <18 lat był
podobny do tego u dorosłych i był na ogół spójny w różnych grupach wiekowych dzieci i młodzieży.
Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi u dzieci i młodzieży były krwawienie z nosa i
nieprawidłowe krwawienie z pochwy (informacje na temat profilu działań niepożądanych i ich
częstości występowania w zależności od wskazania przedstawiono w tabeli 3).
U dzieci i młodzieży krwawienie z nosa (bardzo często), nieprawidłowe krwawienie z pochwy (bardzo
często), nadwrażliwość i anafilaksja (często), świąd (często), hipotensja (często), hematochezja
(często), zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej (często), łysienie (często) i
krwawienie pooperacyjne (często) były zgłaszane częściej niż u dorosłych leczonych apiksabanem, ale
w tej samej kategorii częstości, co u dzieci i młodzieży w grupie leczonej standardowo; jedyny
wyjątek stanowiło nieprawidłowe krwawienie z pochwy, które zgłaszano z częstością występowania
„często” w grupie leczonej standardowo. We wszystkich przypadkach, z wyjątkiem jednego, u dzieci i
młodzieży poddawanych jednocześnie chemioterapii z powodu nowotworu złośliwego zgłoszono
zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych.
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych
Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań
niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania
produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać
wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania
Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych,
Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa,
tel.: +48 22 49 21 301, faks: +48 22 49 21 309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl
Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

4.9 Przedawkowanie

Przedawkowanie apiksabanu może zwiększać ryzyko krwawienia. W przypadku wystąpienia powikłań
krwotocznych należy przerwać leczenie i zlokalizować miejsca krwawienia. Należy rozważyć
rozpoczęcie odpowiedniego leczenia, np. hemostazy chirurgicznej, przetoczenia świeżo mrożonego
osocza lub podawania leku odwracającego działanie inhibitorów czynnika Xa (patrz punkt 4.4).
W kontrolowanych badaniach klinicznych apiksaban podawany doustnie zdrowym osobom dorosłym
w dawkach do 50 mg na dobę przez 3-7 dni (25 mg dwa razy na dobę przez 7 dni lub 50 mg raz na
dobę przez 3 dni) nie wywierał klinicznie istotnych działań niepożądanych.
U zdrowych osób dorosłych podanie węgla aktywnego 2 i 6 godzin po spożyciu dawki 20 mg
apiksabanu zmniejszało średnią wartość AUC apiksabanu o odpowiednio 50% i 27% i nie miało
wpływu na wartość C . Średni okres półtrwania apiksabanu zmniejszył się z 13,4 godziny po
przyjęciu samego apiksabanu do 5,3 godziny oraz 4,9 godziny, gdy podano węgiel aktywny
odpowiednio 2 i 6 godzin po przyjęciu apiksabanu. Zatem podanie węgla aktywnego może być
przydatne w leczeniu przedawkowania apiksabanu lub po przypadkowym spożyciu tego produktu.
Po podaniu pojedynczej dawki 5 mg apiksabanu doustnie pacjentom ze schyłkową niewydolnością
nerek (ang. end-stage renal disease, ESRD) hemodializa zmniejszała wartość AUC apiksabanu o 14%.
Dlatego jest mało prawdopodobne, aby hemodializa była skutecznym sposobem leczenia podczas
przedawkowania apiksabanu.
W sytuacjach, w których niezbędne jest odwrócenie efektu przeciwzakrzepowego z powodu
zagrażającego życiu lub niekontrolowanego krwawienia, dla dorosłych dostępny jest lek odwracający
działanie inhibitorów czynnika Xa (andeksanet alfa) (patrz punkt 4.4). Można także rozważyć podanie
koncentratów czynników zespołu protrombiny (PCC) lub rekombinowanego czynnika VIIa.
U zdrowych osób odwrócenie działań farmakodynamicznych apiksabanu ocenianych na podstawie
zmian w teście generacji trombiny było ewidentne w momencie zakończenia infuzji, a wartości
wyjściowe uzyskano w ciągu 4 godzin od rozpoczęcia 30-minutowej infuzji PCC zawierającego
4 czynniki krzepnięcia. Jednakże nie ma doświadczenia klinicznego w stosowaniu PCC zawierających
4 czynniki krzepnięcia w celu zatrzymania krwawienia u osób, którym podano apiksaban. Obecnie nie
ma doświadczenia z zastosowaniem rekombinowanego czynnika VIIa u osób otrzymujących
apiksaban. Można rozważyć podanie kolejnej dawki rekombinowanego czynnika VIIa, a samą dawkę
zmodyfikować w oparciu o stopień zmniejszenia krwawienia.
Nie określono swoistego antagonizującego leku (andeksanet alfa) odwracającego działanie
farmakodynamiczne apiksabanu u dzieci i młodzieży (patrz charakterystyka produktu leczniczego dla
andeksanetu alfa). Można również rozważyć transfuzję świeżo mrożonego osocza, podanie PCC lub
rekombinowanego czynnika VIIa.
W zależności od dostępności lokalnej, w przypadku dużego krwawienia należy rozważyć konsultację
eksperta w dziedzinie krzepnięcia krwi.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwzakrzepowe, bezpośredni inhibitor czynnika Xa, kod ATC:
B01AF02
Mechanizm działania
Apiksaban jest silnym, doustnym, odwracalnym, bezpośrednim i wysoce wybiórczym inhibitorem
miejsca aktywnego czynnika Xa. Nie wymaga antytrombiny III do wywołania działania
przeciwzakrzepowego. Apiksaban hamuje wolny i związany z zakrzepem czynnik Xa oraz aktywność
protrombinazy. Apiksaban nie wywiera bezpośredniego wpływu na agregację płytek krwi, ale
pośrednio hamuje agregację płytek wywołaną trombiną. Hamując czynnik Xa, apiksaban zapobiega
wytwarzaniu trombiny i powstawaniu zakrzepu. Badania przedkliniczne apiksabanu na modelach
zwierzęcych wykazały działanie przeciwzakrzepowe produktu w zapobieganiu zakrzepicy tętniczej
i żylnej w dawkach, które prowadziły do zachowania hemostazy.
Działanie farmakodynamiczne
Działania farmakodynamiczne apiksabanu odzwierciedlają jego mechanizm działania (hamowanie
czynnika Xa). W wyniku zahamowania czynnika Xa apiksaban prowadzi do wydłużenia wyników
badań krzepnięcia, takich jak czas protrombinowy (PT), INR i czas częściowej tromboplastyny po
aktywacji (APTT). U dorosłych stwierdzane zmiany wyników tych badań krzepnięcia dla oczekiwanej
dawki terapeutycznej są małe i wykazują dużą zmienność. Nie zaleca się posługiwania tymi badaniami
dla oceny działania farmakodynamicznego apiksabanu. W teście generacji trombiny apiksaban
zmniejszał endogenny potencjał trombiny będący miarą wytwarzania trombiny w osoczu ludzkim.
Apiksaban wykazuje także działanie hamujące aktywność czynnika Xa, na co wskazuje spadek
aktywności enzymatycznej czynnika Xa w wielu komercyjnych zestawach hamowania aktywności
czynnika Xa, jednakże wyniki różnią się w zależności od zestawu. Dane z badań klinicznych z
udziałem dorosłych są dostępne tylko dla testu chromogennego heparyny Rotachrom. Działanie
hamujące aktywność czynnika Xa wykazuje ścisłą, bezpośrednią, liniową zależność ze stężeniem
apiksabanu w osoczu krwi, osiągając maksymalną wartość w momencie wystąpienia maksymalnego
stężenia apiksabanu w osoczu krwi. Zależność między stężeniem apiksabanu w osoczu krwi,
a działaniem hamującym aktywność czynnika Xa jest w przybliżeniu liniowa w szerokim zakresie
dawek apiksabanu. Wyniki badań apiksabanu u dzieci i młodzieży wskazują, że liniowa zależność
między stężeniem apiksabanu a AXA jest zgodna z wcześniej udokumentowaną zależnością u
dorosłych. Stanowi to potwierdzenie udokumentowanego mechanizmu działania apiksabanu jako
selektywnego inhibitora czynnika Xa.
Tabela 4 poniżej przedstawia przewidywaną ekspozycję na produkt leczniczy i zahamowanie
aktywności czynnika Xa w stanie stacjonarnym dla każdego wskazania u dorosłych. U pacjentów
z niezastawkowym migotaniem przedsionków przyjmujących apiksaban w zapobieganiu udarowi
mózgu i zatorowości systemowej, wyniki wskazują na mniejszą niż 1,7-krotna różnicę między
stężeniami maksymalnymi i minimalnymi. U pacjentów przyjmujących apiksaban w leczeniu ZŻG i
ZP lub w zapobieganiu nawrotowej ZŻG i ZP, wyniki wskazują na mniejszą niż 2,2-krotna różnicę
między stężeniami maksymalnymi i minimalnymi.

Tabela 4: Przewidywana ekspozycja na apiksaban i zahamowanie aktywności czynnika Xa w stanie stacjonarnym

Apiksaban

C (ng/mL)

Apiksaban

C (ng/mL)

Apiksaban maksymalne zahamowanie

aktywności
czynnika Xa

Apiksaban minimalne zahamowanie

aktywności
czynnika Xa
(j.m./mL)
Mediana [5./95. percentyl]
Zapobieganie udarowi mózgu i zatorowości systemowej: NVAF
2,5 mg dwa razy na dobę
123 [69; 221]
79 [34; 162]
1,8 [1,0; 3,3]
1,2 [0,51; 2,4]
5 mg dwa razy na dobę
171 [91; 321] 103 [41; 230]
2,6 [1,4; 4,8]
1,5 [0,61; 3,4]
Leczenie ZŻG, leczenie ZP i zapobieganie nawrotowej ZŻG i ZP
2,5 mg dwa razy na dobę
67 [30; 153]
32 [11; 90]
1,0 [0,46; 2,5]
0,49 [0,17; 1,4]
5 mg dwa razy na dobę
132 [59; 302]
63 [22; 177]
2,1 [0,91; 5,2]
1,0 [0,33; 2,9]
10 mg dwa razy na dobę
251 [111; 572] 120 [41; 335]
4,2 [1,8; 10,8]
1,9 [0,64; 5,8]
(j.m./mL)
Populacja, w której dawka została dostosowana na podstawie 2 z 3 kryteriów zmniejszenia dawki
w badaniu ARISTOTLE.
Chociaż leczenie apiksabanem nie wymaga rutynowej kontroli ekspozycji na produkt leczniczy,
kalibrowany, ilościowy test anty-Xa może być użyteczny w wyjątkowych sytuacjach, w których
znajomość ekspozycji na apiksaban może pomóc w podjęciu decyzji klinicznych, np. przedawkowanie
oraz nagła operacja.
Dzieci i młodzież
W badaniach klinicznych apiksabanu z udziałem dzieci i młodzieży do pomiaru aktywności
apiksabanu używano testu STA Liquid Anti-Xa. Wyniki uzyskane w tych badaniach wskazują, że
liniowa zależność między stężeniem apiksabanu a działaniem hamującym aktywność czynnika Xa
(AXA) jest zgodna z wcześniej udokumentowaną zależnością u osób dorosłych. Stanowi to
potwierdzenie udokumentowanego mechanizmu działania apiksabanu jako selektywnego inhibitora
czynnika Xa.
W przedziałach wagowych od 9 do ≥ 35 kg, w badaniu CV185155 średnia geometryczna (%CV)
wartości AXA min i AXA max mieściła się w zakresie od 27,1 (22,2) ng/mL do 71,9 (17,3) ng/mL, co
odpowiada średnim geometrycznym (%CV) C i C wynoszącym 30,3 (22) ng/mL i 80,8 (16,8)
ng/mL. Ekspozycje uzyskane przy tych zakresach AXA, przy stosowaniu schematu dawkowania u
dzieci i młodzieży były porównywalne z ekspozycjami obserwowanymi u dorosłych, którzy
otrzymywali apiksaban w dawce 2,5 mg dwa razy na dobę.
W przedziałach wagowych od 6 do ≥ 35 kg, w badaniu CV185362 średnia geometryczna (%CV)
wartości AXA min i AXA max mieściła się w zakresie od 67,1 (30,2) ng/mL do 213 (41,7) ng/mL, co
odpowiada średnim geometrycznym (%CV) C i C wynoszącym 71,3 (61,3) ng/mL i 230 (39,5)
ng/mL. Ekspozycje uzyskane przy tych zakresach AXA, przy stosowaniu schematu dawkowania u
dzieci i młodzieży były porównywalne z ekspozycjami obserwowanymi u dorosłych, którzy
otrzymywali apiksaban w dawce 5 mg dwa razy na dobę.
W przedziałach wagowych od 6 do ≥ 35 kg, w badaniu CV185325 średnia geometryczna (%CV)
wartości AXA min i AXA max mieściła się w zakresie od 47,1 (57,2) ng/mL do 146 (40,2) ng/mL, co
odpowiada średnim geometrycznym (%CV) C i C wynoszącym 50 (54,5) ng/mL i 144 (36,9)
ng/mL. Ekspozycje uzyskane przy tych zakresach AXA, przy stosowaniu schematu dawkowania u
dzieci i młodzieży były porównywalne z ekspozycjami obserwowanymi u dorosłych, którzy
otrzymywali apiksaban w dawce 5 mg dwa razy na dobę.
Przewidywana ekspozycja na produkt leczniczy w stanie stacjonarnym i zahamowanie aktywności
czynnika Xa (aktywność anty-Xa) w badaniach z udziałem dzieci i młodzieży sugeruje, że zmiany
stężenia apiksabanu i poziomu AXA od wartości szczytowych do wartości minimalnych w stanie
stacjonarnym były w przybliżeniu 3-krotne (min., maks.: od 2,65 do 3,22) w całej populacji.
Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania
Zapobieganie udarowi mózgu i zatorowości systemowej u pacjentów z niezastawkowym migotaniem
przedsionków (NVAF)
Łącznie 23 799 dorosłych pacjentów przydzielono losowo do grup leczenia w ramach programu badań
klinicznych (ARISTOTLE: porównanie apiksabanu z warfaryną, AVERROES: porównanie
apiksabanu z kwasem acetylosalicylowym), w tym 11 927 pacjentów do grup otrzymujących
apiksaban. Celem tego programu badań było wykazanie skuteczności oraz bezpieczeństwa stosowania
apiksabanu w zapobieganiu udarowi mózgu i zatorowości systemowej u pacjentów z niezastawkowym
migotaniem przedsionków (NVAF) oraz z jednym lub więcej dodatkowych czynników ryzyka, takich
jak:

• przebyty udar mózgu lub przemijający napad niedokrwienny (TIA)
• wiek ≥ 75 lat
• nadciśnienie tętnicze
• cukrzyca
• objawowa niewydolność serca (klasa wg NYHA ≥ II).

Badanie ARISTOTLE
W badaniu ARISTOTLE zrandomizowano łącznie 18 201 dorosłych pacjentów do grupy podwójnie
zaślepionego leczenia apiksabanem w dawce 5 mg dwa razy na dobę (bądź 2,5 mg dwa razy na dobę
u wybranych pacjentów [4,7%], patrz punkt 4.2) lub warfaryną (docelowy zakres INR: 2,0-3,0);
pacjenci otrzymywali badaną substancję czynną średnio przez 20 miesięcy. Średni wiek pacjentów
wynosił 69,1 lat, średni wynik oceny CHADS wynosił 2,1, a u 18,9% pacjentów występował udar
mózgu lub TIA w wywiadzie.
W badaniu tym zaobserwowano statystycznie istotną przewagę apiksabanu pod względem
pierwszorzędowego punktu końcowego, jakim było zapobieganie udarowi (krwotocznemu lub
niedokrwiennemu) i zatorowości systemowej (patrz Tabela 5) w porównaniu z warfaryną.

Tabela 5: Wyniki dotyczące skuteczności u pacjentów z migotaniem przedsionków w badaniu

ARISTOTLE

Apiksaban Warfaryna Współczynnik

N = 9 120 n (%/rok)

N = 9 081 n (%/rok) ryzyka

(95% CI)

Wartość p

Udar mózgu lub zatorowość systemowa
212 (1,27)
265 (1,60) 0,79 (0,66; 0,95)
0,0114
Udar mózgu
niedokrwienny lub nieokreślony
162 (0,97)
175 (1,05) 0,92 (0,74; 1,13)
krwotoczny
40 (0,24)
78 (0,47)
0,51 (0,35; 0,75)
Zatorowość systemowa
15 (0,09)
17 (0,10)
0,87 (0,44; 1,75)
Wśród pacjentów przydzielonych losowo do grupy leczenia warfaryną mediana wartości procentowej
czasu w przedziale terapeutycznym (TTR) (INR 2-3) wynosiła 66%.
W grupie apiksabanu zaobserwowano redukcję częstości występowania udaru i zatorowości
systemowej w porównaniu z warfaryną przy różnych poziomach TTR w danym ośrodku; w
najwyższym kwartylu wartości TTR w danym ośrodku współczynnik ryzyka dla apiksabanu w
porównaniu z warfaryną wynosił 0,73 (95% CI: 0,38; 1,40).
Kluczowe drugorzędowe punkty końcowe, jakimi były duże krwawienie i zgon z dowolnej przyczyny,
przetestowano z zastosowaniem określonej z góry hierarchicznej strategii testowania w celu
kontrolowania ogólnej częstości występowania błędów pierwszego rodzaju w badaniu. Wykazano
również statystycznie istotną przewagę w obu kluczowych drugorzędowych punktach końcowych,
którymi były duże krwawienie i zgon z dowolnej przyczyny (patrz Tabela 6). W przypadku częstszego
monitorowania INR zaobserwowane korzyści ze stosowania apiksabanu w porównaniu z warfaryną
dotyczące zgonów z dowolnej przyczyny są mniejsze.

Tabela 6: Drugorzędowe punkty końcowe u pacjentów z migotaniem przedsionków w badaniu

ARISTOTLE

Duże krwawienie zdefiniowano zgodnie z kryteriami Międzynarodowego Towarzystwa Zakrzepicy
i Hemostazy (ISTH).
Klinicznie istotne inne niż duże krwawienie (CRNM).
Całkowity odsetek pacjentów przerywających leczenie z powodu działań niepożądanych w badaniu
ARISTOTLE wynosił 1,8% w grupie apiksabanu oraz 2,6% w grupie warfaryny.
Wyniki oceny skuteczności w określonych z góry podgrupach, wyróżnionych na podstawie wyniku
CHADS , wieku, masy ciała, płci, czynności nerek, wcześniejszego udaru lub TIA oraz cukrzycy, były
zgodne z podstawowymi wynikami dotyczącymi skuteczności uzyskanymi dla całej populacji
pacjentów uczestniczących w badaniu.
Częstość występowania dużych krwawień z przewodu pokarmowego spełniających kryteria ISTH (w
tym krwawień z górnego odcinka przewodu pokarmowego, dolnego odcinka przewodu pokarmowego
oraz z odbytnicy) wynosiła 0,76% w skali roku po zastosowaniu apiksabanu oraz 0,86% w skali roku
po zastosowaniu warfaryny.
Wyniki dotyczące występowania dużych krwawień w określonych z góry podgrupach, wyróżnionych
na podstawie wyniku CHADS , wieku, masy ciała, płci, czynności nerek, przebytego udaru lub TIA
oraz cukrzycy, były zgodne z wynikami uzyskanymi dla całej populacji pacjentów uczestniczących w
badaniu.
Badanie AVERROES
W badaniu AVERROES uczestniczyło łącznie 5 598 dorosłych pacjentów uznanych za
nieodpowiednich kandydatów do zastosowania VKA przez badaczy; pacjentom tym przydzielono
losowo leczenie z zastosowaniem apiksabanu w dawce 5 mg dwa razy na dobę (lub 2,5 mg dwa razy
na dobę u wybranych pacjentów [6,4%], patrz punkt 4.2) lub leczenie z zastosowaniem ASA. ASA
podawano w pojedynczej dawce dobowej 81 mg (64%), 162 mg (26,9%), 243 mg (2,1%) lub 324 mg
(6,6%), według uznania badacza. Pacjenci otrzymywali badaną substancję czynną średnio przez
14 miesięcy. Średni wiek pacjentów wynosił 69,9 lat, średni wynik oceny CHADS wynosił 2,0, a u
13,6% pacjentów występował udar mózgu lub TIA w wywiadzie.
Typowe przyczyny niezakwalifikowania do terapii VKA w badaniu AVERROES obejmowały brak
możliwości lub niskie prawdopodobieństwo wykonywania oznaczeń wskaźnika INR w wymaganych
odstępach czasu (42,6%), odmowę przyjmowania preparatów VKA ze strony pacjenta (37,4%), wynik
CHADS = 1 i niezalecenie VKA przez lekarza (21,3%), ryzyko niestosowania się przez pacjenta do
instrukcji przyjmowania produktu leczniczego VKA (15,0%) oraz istniejące lub przewidywane
trudności w kontaktowaniu się z pacjentem w przypadku konieczności pilnej zmiany dawki (11,7%).
Badanie AVERROES przerwano przedterminowo w wyniku zalecenia niezależnej Komisji
Monitorowania Danych, ze względu na uzyskanie wyraźnych dowodów na redukowanie częstości
występowania udaru mózgu i zatorowości systemowej przy akceptowalnym profilu bezpieczeństwa.
Całkowity odsetek pacjentów przerywających leczenie z powodu działań niepożądanych w badaniu
AVERROES wynosił 1,5% w grupie apiksabanu oraz 1,3% w grupie kwasu acetylosalicylowego
(ASA).
W badaniu tym zaobserwowano statystycznie istotną przewagę apiksabanu pod względem
pierwszorzędowego punktu końcowego, jakim było zapobieganie udarowi (krwotocznemu,
niedokrwiennemu lub nieokreślonemu) lub zatorowości systemowej (patrz Tabela 7) w porównaniu
z ASA.

Tabela 7: Kluczowe wyniki dotyczące skuteczności u pacjentów z migotaniem przedsionków w badaniu AVERROES

Apiksaban ASA

N = 2 791 n (%/rok)

Współczynnik

N = 2 807 n (%/rok) ryzyka

(95% CI)

Wartość p

Udar mózgu lub zatorowość systemowa
51 (1,62)
113 (3,63)
0,45 (0,32; 0,62)
<0,0001
Udar mózgu
niedokrwienny lub nieokreślony
43 (1,37)
97 (3,11)
0,44 (0,31; 0,63)
krwotoczny
6 (0,19)
9 (0,28)
0,67 (0,24; 1,88)
Zatorowość systemowa
2 (0,06)
13 (0,41)
0,15 (0,03; 0,68)
Udar mózgu, zatorowość systemowa,
zawał mięśnia sercowego lub zgon
z przyczyn naczyniowych
132 (4,21)
197 (6,35)
0,66 (0,53; 0,83)
0,003
Zawał mięśnia sercowego
24 (0,76)
28 (0,89)
0,86 (0,50; 1,48)
Zgon z przyczyn naczyniowych
84 (2,65)
96 (3,03)
0,87 (0,65; 1,17)
Zgon z dowolnej przyczyny
111 (3,51)
140 (4,42)
0,79 (0,62; 1,02)
0,068
Oszacowane z zastosowaniem strategii testów sekwencyjnych w celu kontroli ogólnej częstości
występowania błędów pierwszego rodzaju w badaniu.
Drugorzędowy punkt końcowy.
Nie zaobserwowano statystycznie istotnych różnic w częstości występowania dużych krwawień
pomiędzy grupą apiksabanu i grupą ASA (patrz Tabela 8).

Tabela 8: Zdarzenia związane z krwawieniem u pacjentów z migotaniem przedsionków w badaniu AVERROES

Duże krwawienie zdefiniowano zgodnie z kryteriami Międzynarodowego Towarzystwa Zakrzepicy
i Hemostazy (ISTH).
Klinicznie istotne inne niż duże krwawienie (CRNM).
Pacjenci z NVAF oraz OZW i (lub) poddani PCI
Przeprowadzono otwarte, randomizowane, kontrolowane badanie kliniczne AUGUSTUS z układem
czynnikowym 2 na 2, z udziałem 4 614 dorosłych pacjentów z NVAF, u których wystąpił OZW (43%)
i (lub) u których przeprowadzono PCI (56%). Wszystkich pacjentów poddano leczeniu
podstawowemu z zastosowaniem inhibitora P2Y12 (klopidogrelu: 90,3) przepisanego zgodnie z
lokalnymi standardami leczenia.
Po upływie nie więcej niż 14 dni od wystąpienia OZW i (lub) przeprowadzenia PCI pacjentów
zrandomizowano do grupy otrzymującej apiksaban w dawce 5 mg dwa razy na dobę (2,5 mg dwa razy
na dobę, jeśli spełnione były co najmniej dwa kryteria dotyczące zmniejszenia dawki; 4,2 %
pacjentów otrzymywało zmniejszoną dawkę) lub VKA albo do grupy otrzymującej ASA (81 mg raz
na dobę) lub placebo. Średni wiek pacjentów wynosił 69,9 lat; u 94% zrandomizowanych pacjentów
uzyskano wynik > 2 w skali CHA DS -VASc, a u 47% pacjentów uzyskano wynik > 3 w skali HAS-
BLED. U pacjentów zrandomizowanych do grupy otrzymującej VKA odsetek czasu, w którym
wskaźnik INR utrzymywał się w przedziale terapeutycznym (TTR) (INR 2-3), wynosił 56%, odsetek
czasu, w którym wskaźnik INR znajdował się poniżej TTR, wynosił 32%, natomiast odsetek czasu, w
którym wskaźnik INR znajdował się powyżej TTR, wynosił 12%.
Głównym celem badania AUGUSTUS była ocena bezpieczeństwa stosowania, a pierwszorzędowym
punktem końcowym oceniającym bezpieczeństwo stosowania było duże krwawienie według kryteriów
ISTH lub krwawienie istotne klinicznie inne niż duże. W analizie porównującej grupę otrzymującą
apiksaban z grupą otrzymującą VKA pierwszorzędowy punkt końcowy oceniający bezpieczeństwo -
duże krwawienie według kryteriów ISTH lub krwawienie istotne klinicznie inne niż duże - w 6
miesiącu wystąpił u 241 (10,5%) pacjentów w grupie leczonej apiksabanem i u 332 (14,7%) w grupie
otrzymującej VKA (HR = 0,69, 95% CI: 0,58, 0,82; dwustronna wartość p <0,0001 dla hipotezy nie
mniejszej skuteczności i wartość p <0,0001 dla hipotezy wyższości w stosunku do leku
porównawczego). W grupie pacjentów otrzymujących VKA dodatkowe analizy podgrup według TTR
wykazały, że najwyższy odsetek krwawień był związany z najniższym kwartylem TTR. Odsetek
krwawień był podobny w grupie otrzymującej apiksaban i grupie z najwyższym kwartylem TTR.
W analizie porównującej grupę otrzymującą ASA z grupą otrzymującą placebo pierwszorzędowy
punkt końcowy oceniający bezpieczeństwo - duże krwawienie według kryteriów ISTH lub krwawienie
istotne klinicznie inne niż duże - w 6 miesiącu wystąpił u 367 (16,1%) pacjentów w grupie
otrzymującej ASA i u 204 (9,0%) pacjentów w grupie otrzymującej placebo (HR = 1,88, 95% CI:
1,58, 2,23; dwustronna wartość p <0,0001).
W szczególności, u pacjentów leczonych apiksabanem duże krwawienia lub krwawienia istotne
klinicznie inne niż duże wystąpiły u 157 (13,7%) pacjentów w grupie leczonej ASA i u 84 (7,4%)
w grupie otrzymującej placebo.
U pacjentów leczonych VKA duże krwawienia lub krwawienia istotne klinicznie inne niż duże
wystąpiły u 208 (18,5%) pacjentów w grupie otrzymującej ASA i u 122 (10,8%) pacjentów w grupie
otrzymującej placebo.
Inne wyniki leczenia oceniano jako drugorzędowy cel badania przy zastosowaniu złożonych punktów
końcowych.
W analizie porównującej grupę leczoną apiksabanem z grupą leczoną VKA złożony punkt końcowy,
czyli zgon lub ponowna hospitalizacja, wystąpił u 541 (23,5%) pacjentów w grupie otrzymującej
apiksaban i u 632 (27,4%) pacjentów w grupie otrzymującej VKA. Złożony punkt końcowy, czyli
zgon lub epizod niedokrwienny (udar mózgu, zawał mięśnia sercowego, zakrzepica w stencie lub pilna
rewaskularyzacja), wystąpił u 170 (7,4%) pacjentów w grupie leczonej apiksabanem i u 182 (7,9%)
pacjentów w grupie otrzymującej VKA.
W analizie porównującej grupę otrzymującą ASA z grupą otrzymującą placebo złożony punkt
końcowy, czyli zgon lub ponowna hospitalizacja, wystąpił u 604 (26,2%) pacjentów w grupie leczonej
ASA i u 569 (24,7%) pacjentów w grupie otrzymującej placebo. Złożony punkt końcowy, czyli zgon
lub epizod niedokrwienny (udar mózgu, zawał mięśnia sercowego, zakrzepica w stencie lub pilna
rewaskularyzacja), wystąpił u 163 (7,1%) pacjentów w grupie otrzymującej ASA i u 189 (8,2%)
pacjentów w grupie otrzymującej placebo.
Pacjenci poddawani kardiowersji
Do otwartego, wieloośrodkowego badania klinicznego EMANATE włączono 1 500 dorosłych
pacjentów zakwalifikowanych do kardiowersji z powodu NVAF, którzy nie stosowali wcześniej
doustnych leków przeciwzakrzepowych lub otrzymali je w czasie krótszym niż 48 godzin. Pacjenci
zostali zrandomizowani w stosunku 1:1 do grupy otrzymującej apiksaban lub grupy otrzymującej
heparynę i (lub) VKA w ramach profilaktyki zdarzeń sercowo-naczyniowych. Po otrzymaniu co
najmniej 5 dawek apiksabanu w wysokości 5 mg dwa razy na dobę [lub w wysokości 2,5 mg dwa razy
na dobę u wybranych pacjentów (patrz punkt 4.2)] pacjenci zostali poddani kardiowersji elektrycznej i
(lub) farmakologicznej. U pacjentów wymagających wcześniejszej kardiowersji zabieg ten wykonano
nie wcześniej niż 2 godziny po podaniu dawki nasycającej 10 mg [lub dawki nasycającej 5 mg u
wybranych pacjentów (patrz punkt 4.2)]. W grupie otrzymującej apiksaban 342 pacjentów otrzymało
dawkę nasycającą (z czego 331 pacjentów otrzymało dawkę 10 mg, a 11 pacjentów dawkę 5 mg).
W grupie otrzymującej apiksaban (n = 753) u żadnego z pacjentów (0%) nie wystąpił udar mózgu,
natomiast w grupie otrzymującej heparynę i (lub) VKA (n = 747; RR 0,00; 95% CI 0,00; 0,64) udar
mózgu wystąpił u 6 pacjentów (0,80%). Zgon z dowolnej przyczyny odnotowano w przypadku
2 pacjentów (0,27%) w grupie otrzymującej apiksaban i w przypadku 1 pacjenta (0,13%) w grupie
otrzymującej heparynę i (lub) VKA. Nie zgłoszono żadnych przypadków zatorowości systemowej.
Duże krwawienia i krwawienia CRNM wystąpiły, odpowiednio, u 3 (0,41%) i 11 (1,50%) pacjentów
w grupie otrzymującej apiksaban oraz u 6 (0,83%) i 13 (1,80%) pacjentów w grupie otrzymującej
heparynę i (lub) VKA.
W badaniu tym, które miało charakter eksploracyjny, wykazano porównywalną skuteczność
i bezpieczeństwo profilaktycznego stosowania apiksabanu oraz heparyny i (lub) VKA przed
kardiowersją.
Leczenie ZŻG, leczenie ZP i zapobieganie nawrotowej ZŻG i ZP
Program badań klinicznych z udziałem dorosłych (AMPLIFY: porównanie apiksabanu z
enoksaparyną/warfaryną, AMPLIFY-EXT: porównanie apiksabanu z placebo) zaprojektowano, aby
wykazać skuteczność i bezpieczeństwo stosowania apiksabanu w leczeniu ZŻG i (lub) ZP
(AMPLIFY), a także w przedłużonej terapii w zapobieganiu nawrotowej ZŻG i (lub) ZP po 6 do
12 miesiącach leczenia przeciwzakrzepowego ZŻG i (lub) ZP (AMPLIFY-EXT). Oba badania były
randomizowanymi, prowadzonymi w grupach równoległych z zastosowaniem metody podwójnie
ślepej próby, międzynarodowymi badaniami z udziałem pacjentów z objawową proksymalną ZŻG lub
objawową ZP. Wszystkie kluczowe punkty końcowe dotyczące bezpieczeństwa stosowania i
skuteczności były weryfikowane przez niezależną komisję objętą ślepą próbą.
Badanie AMPLIFY
W badaniu AMPLIFY łącznie 5 395 dorosłych pacjentów zrandomizowano do grupy leczenia
apiksabanem w dawce 10 mg, doustnie, dwa razy na dobę przez 7 dni, a następnie apiksabanem w
dawce 5 mg, doustnie, dwa razy na dobę przez 6 miesięcy, bądź do grupy enoksaparyny podawanej w
dawce 1 mg/kg, podskórnie, dwa razy na dobę przez co najmniej 5 dni (aż do czasu uzyskania
wartości wskaźnika INR ≥ 2) i warfaryny podawanej doustnie przez 6 miesięcy (docelowy zakres
INR: 2,0-3,0).
Średni wiek pacjentów wynosił 56,9 lat, a u 89,8% zrandomizowanych pacjentów występowały
niesprowokowane epizody ŻChZZ. W przypadku pacjentów zrandomizowanych do grupy warfaryny
średni procent czasu w przedziale terapeutycznym (INR 2,0-3,0) wynosił 60,9. Dla apiksabanu
wykazano redukcję częstości występowania nawrotów objawowej ŻChZZ lub zgonów związanych
z ŻChZZ dla różnych poziomów TTR w danym ośrodku; w najwyższym kwartylu przedziału TTR
w danym ośrodku ryzyko względne dla apiksabanu w porównaniu z enoksaparyną/warfaryną wynosiło
0,79 (95% CI: 0,39; 1,61).
W badaniu tym wykazano, że apiksaban jest nie mniej skuteczny w porównaniu z
enoksaparyną/warfaryną pod względem złożonego pierwszorzędowego punktu końcowego, którym
była zweryfikowana nawrotowa, objawowa ŻChZZ (ZŻG niezakończona zgonem lub ZP
niezakończona zgonem) lub zgon związany z ŻChZZ (patrz Tabela 9).

Tabela 9: Wyniki dotyczące skuteczności w badaniu AMPLIFY

Apiksaban Enoksaparyna/Warfaryna Ryzyko względne

N = 2 609 N = 2 635 (95% CI) n (%)

n (%)
ŻChZZ lub zgon związany z ŻChZZ
59 (2,3)
71 (2,7)
0,84 (0,60; 1,18)
ZŻG
20 (0,7)
33 (1,2)
ZP
27 (1,0)
23 (0,9)
zgon związany z ŻChZZ
12 (0,4)
15 (0,6)
ŻChZZ lub zgon z dowolnej przyczyny
84 (3,2)
104 (4,0)
0,82 (0,61; 1,08)
ŻChZZ lub zgon z przyczyn sercowo-
naczyniowych
61 (2,3)
77 (2,9)
0,80 (0,57; 1,11)
ŻChZZ, zgon związany z ŻChZZ, lub
duże krwawienie
73 (2,8)
118 (4,5)
0,62 (0,47; 0,83)
Nie mniej skuteczny w porównaniu z enoksaparyną/warfaryną (wartość p <0,0001)
Skuteczność apiksabanu w początkowym leczeniu ŻChZZ była zbliżona w grupach pacjentów, którzy
byli leczeni z powodu ZP [ryzyko względne 0,9; 95% CI (0,5; 1,6)] lub ZŻG [ryzyko względne 0,8;
95% CI (0,5; 1,3)]. Skuteczność była ogólnie zbliżona we wszystkich podgrupach, w tym
wyróżnionych na podstawie wieku, płci, wskaźnika masy ciała (BMI), czynności nerek, stopnia
ciężkości ocenianej ZP, lokalizacji zakrzepu w ZŻG, a także wcześniejszego parenteralnego
podawania heparyny.
Pierwszorzędowym punktem końcowym dotyczącym bezpieczeństwa stosowania było duże
krwawienie. W badaniu tym wykazano statystyczną przewagę apiksabanu w porównaniu
z enoksaparyną/warfaryną pod względem pierwszorzędowego punktu końcowego dotyczącego
bezpieczeństwa stosowania [ryzyko względne 0,31; 95% przedział ufności (0,17; 0,55), wartość
p <0,0001] (patrz Tabela 10).

Tabela 10: Wyniki dotyczące krwawienia w badaniu AMPLIFY

Częstość występowania zweryfikowanego dużego krwawienia oraz krwawienia CRNM w dowolnej
lokalizacji anatomicznej była ogólnie mniejsza w grupie apiksabanu w porównaniu z grupą
enoksaparyny/warfaryny. Zweryfikowane zgodnie z kryteriami ISTH duże krwawienie z przewodu
pokarmowego wystąpiło u 6 (0,2%) pacjentów leczonych apiksabanem oraz u 17 (0,6%) pacjentów
leczonych enoksaparyną/warfaryną.
Badanie AMPLIFY-EXT
W badaniu AMPLIFY-EXT łącznie 2 482 dorosłych pacjentów zrandomizowano do grup leczonych
apiksabanem 2,5 mg, doustnie, dwa razy na dobę, apiksabanem 5 mg, doustnie, dwa razy na dobę lub
placebo przez 12 miesięcy po zakończeniu 6 do 12 miesięcy wstępnego leczenia
przeciwzakrzepowego. Wśród nich 836 pacjentów (33,7%) uczestniczyło w badaniu AMPLIFY przed
włączeniem do badania AMPLIFY-EXT. Średni wiek wynosił 56,7 lat, a u 91,7% zrandomizowanych
pacjentów występowały niesprowokowane epizody ŻChZZ.
W badaniu tym wykazano statystyczną przewagę obu dawek apiksabanu w porównaniu z placebo pod
względem pierwszorzędowego punktu końcowego, którym była nawrotowa ŻChZZ (ZŻG
niezakończona zgonem lub ZP niezakończona zgonem) lub zgon z dowolnej przyczyny (patrz
Tabela 11).

Tabela 11: Wyniki dotyczące skuteczności w badaniu AMPLIFY-EXT

Apiksaban Apiksaban Placebo Ryzyko względne (95% CI)

2,5 mg (N = 840)

5,0 mg (N = 813) (N = 829)

Apiksaban Apiksaban

2,5 mg w porównaniu

5,0 mg w porównaniu z placebo

z placebo
n (%)
Nawrotowa ŻChZZ lub
zgon z dowolnej przyczyny
0,19
(0,11; 0,33)
ZŻG
6 (0,7)
7 (0,9)
53 (6,4)
ZP
7 (0,8)
4 (0,5)
13 (1,6)
Zgon z dowolnej przyczyny
6 (0,7)
3 (0,4)
11 (1,3)
Nawrotowa ŻChZZ lub
zgon związany z ŻChZZ
19 (2,3)
14 (1,7)
77 (9,3)
0,24
(0,15; 0,40)
0,20
(0,11; 0,34)
Nawrotowa ŻChZZ lub
zgon z przyczyn sercowo-
naczyniowych
14 (1,7)
14 (1,7)
73 (8,8)
0,19
(0,11; 0,33)
14 (1,7)
14 (1,7)
76 (9,2)
0,18
(0,10; 0,32)
0,19
(0,11; 0,33)
ZŻG niezakończona
zgonem
0,15
(0,07; 0,32)
ZP niezakończony zgonem
8 (1,0)
4 (0,5)
15 (1,8)
0,51
(0,22; 1,21)
6 (0,7)
8 (1,0)
53 (6,4)
0,11
(0,05; 0,26)
0,27
(0,09; 0,80)
Zgon związany z ŻChZZ
2 (0,2)
3 (0,4)
7 (0,8)
0,28
(0,06; 1,37)
0,45
(0,12; 1,71)
wartość p <0,0001
W przypadku pacjentów z więcej niż jednym zdarzeniem będącym elementem złożonego punktu
końcowego zgłaszano tylko pierwsze zdarzenie (np. jeżeli u pacjenta wystąpiła zarówno ZŻG, a
następnie ZP, zgłaszano tylko ZŻG).
U poszczególnych pacjentów mogło wystąpić więcej niż jedno zdarzenie i mogą oni występować w
obu klasyfikacjach.
Skuteczność apiksabanu w zapobieganiu nawrotom ŻChZZ utrzymywała się we wszystkich
podgrupach, w tym wyróżnionych na podstawie wieku, płci, BMI oraz czynności nerek.
Pierwszorzędowym punktem końcowym dotyczącym bezpieczeństwa było duże krwawienie w okresie
leczenia. W badaniu tym częstość występowania dużego krwawienia w obu grupach dawek
apiksabanu nie różniła się w sposób statystycznie istotny od grupy placebo. Nie stwierdzono
statystycznie istotnych różnic w częstości występowania krwawienia dużego + CRNM, niewielkiego
krwawienia, a także wszystkich krwawień pomiędzy grupami leczonymi apiksabanem 2,5 mg dwa
razy na dobę i otrzymującymi placebo (patrz Tabela 12).

Tabela 12: Wyniki dotyczące krwawienia w badaniu AMPLIFY-EXT

Apiksaban Apiksaban Placebo Ryzyko względne (95% CI)

2,5 mg

(N = 840)

5,0 mg

(N = 811)
(N = 826)

Apiksaban 2,5 mg Apiksaban 5,0 mg

w porównaniu z
w porównaniu z
placebo
n (%)
Duże
2 (0,2)
1 (0,1)
4 (0,5)
0,49
(0,09; 2,64)
placebo
0,25
(0,03; 2,24)
Duże + CRNM
27 (3,2)
35 (4,3)
22 (2,7)
1,20
(0,69; 2,10)
1,62
(0,96; 2,73)
Niewielkie
75 (8,9)
98 (12,1)
58 (7,0)
1,26
(0,91; 1,75)
1,70
(1,25; 2,31)
Wszystkie
94 (11,2)
121 (14,9)
74 (9,0)
1,24
(0,93; 1,65)
1,65
(1,26; 2,16)
Zweryfikowane zgodnie z kryteriami ISTH duże krwawienie z przewodu pokarmowego wystąpiło u 1
(0,1%) pacjenta leczonego apiksabanem w dawce 5 mg dwa razy na dobę, nie wystąpiło u żadnego z
pacjentów leczonych dawką 2,5 mg dwa razy na dobę i wystąpiło u 1 (0,1%) z pacjentów
otrzymujących placebo.
Dzieci i młodzież
Leczenie żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ) i zapobieganie nawrotom ŻChZZ u dzieci i
młodzieży w wieku od 28 dni do <18 lat< em>
Badanie CV185325 było randomizowanym, otwartym, wieloośrodkowym badaniem klinicznym z
aktywną kontrolą, oceniającym stosowanie apiksabanu w leczeniu ŻChZZ u dzieci i młodzieży. W
tym opisowym badaniu dotyczącym skuteczności i bezpieczeństwa wzięło udział 217 pacjentów z
grupy dzieci i młodzieży wymagających leczenia przeciwzakrzepowego z powodu ŻChZZ i
zapobiegania nawrotom ŻChZZ; 137 pacjentów w grupie wiekowej 1 (od 12 do <18 lat), 44
pacjentów w grupie wiekowej 2 (od 2 do <12 lat), 32 pacjentów w grupie wiekowej 3 (od 28 dni do <
2 lat) i 4 pacjentów w grupie wiekowej 4 (od urodzenia do <28 dni). występowanie Żchzz
potwierdzono za pomocą badań obrazowych i oceniano niezależnie. Przed randomizacją pacjenci byli
leczeni lekiem przeciwzakrzepowym zgodnie z zasadami standardowego leczenia postępowania przez
maksymalnie 14 dni [średni (SD) czas trwania leczenia lekiem przeciwzakrzepowym zgodnie ze
standardowymi zasadami leczenia przed rozpoczęciem stosowania badanego leku wynosił 4,8 (2,5)
dnia, a u 92,3% pacjentów leczenie rozpoczęto ≤ 7 dni]. Pacjentów zrandomizowano w stosunku 2:1
do grupy otrzymującej apiksaban, w postaci farmaceutycznej odpowiedniej do ich wieku (dawki
dostosowane do masy ciała, odpowiadające dawce nasycającej 10 mg podawanych dwa razy na dobę
przez 7 dni, a następnie 5 mg podawanych dwa razy na dobę u osób dorosłych), albo do grupy
leczonej standardowo. W przypadku pacjentów w wieku od 2 do <18 lat leczenie standardowe
obejmowało podawanie heparyny drobnocząsteczkowej (ang. low molecular weight heparin, LMWH),
heparyny niefrakcjonowanej (ang. unfractionated heparin, UFH) lub antagonisty witaminy K (VKA).
W przypadku pacjentów w wieku od 28 dni do <2 lat leczenie standardowe ograniczało się do
podawania heparyn (UFH lub LMWH). Główna faza leczenia trwała od 42 do 84 dni u pacjentów w
wieku <2 lat i 84 dni u pacjentów w wieku> 2 lat. Pacjenci w wieku od 28 dni do <18 lat, których
zrandomizowano do grupy otrzymującej apiksaban, mieli możliwość kontynuowania leczenia
apiksabanem przez dodatkowe 6 do 12 tygodni w fazie kontynuacji badania.
Pierwszorzędowy punkt końcowy dotyczący skuteczności obejmował wszystkie potwierdzone
obrazowo i rozpoznane przypadki zarówno objawowej, jak i bezobjawowej nawracającej ŻChZZ oraz
zgonów związanych z ŻChZZ. U żadnego pacjenta w obu grupach leczenia nie nastąpił zgon związany
z ŻChZZ. Łącznie u 4 (2,8%) pacjentów w grupie leczonej apiksabanem i u 2 (2,8%) pacjentów w
grupie otrzymującej leczenie standardowe wystąpiło co najmniej 1 orzeczone objawowe lub
bezobjawowe nawracające zdarzenie ŻChZZ.
Mediana zakresu ekspozycji u 143 pacjentów leczonych apiksabanem wyniosła 84,0 dni. Ekspozycja
przekroczyła 84 dni u 67 (46,9%) pacjentów. Pierwszorzędowy punkt końcowy dotyczący
bezpieczeństwa stosowania, obejmujący łącznie duże krwawienie i krwawienie CRNM, wystąpił u 2
(1,4%) pacjentów leczonych apiksabanem w porównaniu z 1 (1,4%) pacjentem otrzymującym leczenie
standardowe, przy czym wartość RR wynosiła 0,99 (95% CI 0,1; 10,8). We wszystkich przypadkach
dotyczyło to krwawienia CRNM. Niewielkie krwawienie zgłoszono u 51 (35,7%) pacjentów w grupie
leczonej apiksabanem i u 21 (29,6%) pacjentów w grupie otrzymującej leczenie standardowe, przy
czym wartość RR wynosiła 1,19 (95% CI 0,8; 1,8).
Duże krwawienie zdefiniowano jako krwawienie, które spełnia co najmniej jedno z następujących
kryteriów: a) (i) krwawienie zakończone zgonem; (ii) klinicznie jawne krwawienie związane ze
spadkiem hemoglobiny o co najmniej 20 g/L (2 g/dL) w ciągu 24 godzin; (iii) krwawienie
zaotrzewnowe, płucne, wewnątrzczaszkowe lub w inny sposób obejmujące ośrodkowy układ
nerwowy; oraz (iv) krwawienie wymagające interwencji chirurgicznej na sali operacyjnej (w tym
radiologii interwencyjnej).
Krwawienie CRNM zdefiniowano jako krwawienie, które spełnia jeden lub oba poniższe warunki: (i)
jawne krwawienie, w przypadku którego podawany jest produkt krwiopochodny i którego nie można
bezpośrednio przypisać podstawowemu stanowi chorobowemu pacjenta oraz (ii) krwawienie, które
wymaga interwencji medycznej lub chirurgicznej w celu przywrócenia hemostazy, niewymagające
przeprowadzenia procedury na sali operacyjnej.
Niewielkie krwawienie zdefiniowano jako każdy jawny lub makroskopowy dowód krwawienia, który
nie spełnia powyższych kryteriów ani dla dużego krwawienia, ani dla krwawienia istotnego klinicznie
innego niż duże. Krwawienie miesiączkowe zostało sklasyfikowane jako niewielkie krwawienie, a nie
krwawienie istotne klinicznie inne niż duże.
U 53 pacjentów, którzy wzięli udział w fazie kontynuacji badania i byli leczeni apiksabanem, nie
zgłoszono żadnego przypadku objawowego i bezobjawowego nawrotu ŻChZZ ani zgonu związanego
z ŻChZZ. U żadnego pacjenta w fazie kontynuacji badania nie wystąpiło orzeczone duże krwawienie
ani krwawienie CRNM. U ośmiu (8/53; 15,1%) pacjentów w fazie kontynuacji badania zgłoszono
niewielkie krwawienia.
W grupie otrzymującej apiksaban nastąpiły 3 zgony, a w grupie leczonej standardowo – 1 zgon, przy
czym wszystkie zostały ocenione przez badacza jako niezwiązane z leczeniem. Według oceny
przeprowadzonej przez niezależny komitet ds. oceny zdarzeń żaden z tych zgonów nie był
spowodowany ŻChZZ ani krwawieniem.
Dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania apiksabanu u dzieci i młodzieży są oparte na badaniu
CV185325, dotyczącym leczenia ŻChZZ i zapobiegania nawrotom ŻChZZ, uzupełnionym o badanie
PREVAPIX-ALL i badanie SAXOPHONE, dotyczące stosowania w ramach pierwotnej profilaktyki
ŻChZZ, jak również na badaniu CV185118, dotyczącym stosowania pojedynczej dawki. Dane te
obejmują 970 pacjentów z grupy dzieci i młodzieży, z których 568 otrzymywało apiksaban.
Brak zarejestrowanego wskazania do stosowania u dzieci i młodzieży w ramach pierwotnej
profilaktyki ŻChZZ.
Zapobieganie ŻChZZ u dzieci i młodzieży z ostrą białaczką limfoblastyczną (ang. acute lymphoblastic
leukaemia, ALL) lub chłoniakiem limfoblastycznym (ang. lymphoblastic lymphoma, LL)
W badaniu PREVAPIX-ALL łącznie 512 pacjentów w wieku od ≥ 1 do <18 lat z nowo rozpoznaną
ALL lub LL, poddawanych leczeniu indukującemu z zastosowaniem chemioterapii w postaci
asparaginazy podawanej poprzez założony na stałe centralny dostęp żylny, zrandomizowano w
stosunku 1:1 do grupy otrzymującej w ramach profilaktyki przeciwzakrzepowej, w warunkach
otwartej próby, apiksaban lub do grupy leczonej zgodnie ze standardowymi zasadami postępowania
(bez stosowania leków przeciwzakrzepowych o działaniu ogólnoustrojowym). Apiksaban podawano w
stałych dawkach, zgodnie ze schematem dostosowanym do masy ciała i opracowanym w taki sposób,
aby uzyskać ekspozycję porównywalną do obserwowanej u dorosłych pacjentów otrzymujących
dawkę 2,5 mg dwa razy na dobę (patrz tabela 13). Apiksaban podawany był w postaci tabletek 2,5 mg,
tabletek 0,5 mg lub roztworu doustnego o stężeniu 0,4 mg/mL. Mediana czasu ekspozycji w grupie
otrzymującej apiksaban wyniosła 25 dni.

Tabela 13: Dawkowanie apiksabanu w badaniu PREVAPIX-ALL

Pierwszorzędowym punktem końcowym dotyczącym skuteczności było połączenie stwierdzonej
objawowej i bezobjawowej, niezakończonej zgonem zakrzepicy żył głębokich, zatorowości płucnej,
zakrzepicy zatok żylnych mózgu i zgonu związanego z żylną chorobą zakrzepowo-zatorową.
Wystąpienie pierwszorzędowego punktu końcowego dotyczącego skuteczności stwierdzono u 31
(12,1%) pacjentów w grupie leczonej apiksabanem i u 45 (17,6%) pacjentów w grupie leczonej
standardowo. Zmniejszenie ryzyka względnego nie osiągnęło istotności.
Punkty końcowe dotyczące bezpieczeństwa określano według kryteriów ISTH. Pierwszorzędowy
punkt końcowy dotyczący bezpieczeństwa stosowania, duże krwawienie, wystąpił u 0,8% pacjentów
w każdej grupie leczenia. Do krwawienia istotnego klinicznie, innego niż duże (CRNM) doszło u 11
pacjentów (4,3%) w grupie leczonej apiksabanem i u 3 pacjentów (1,2%) w grupie leczonej
standardowo. Najczęstszym krwawieniem CRNM, które przyczyniło się do różnicy w leczeniu, było
krwawienie z nosa o nasileniu od łagodnego do umiarkowanego. Niewielkie krwawienia wystąpiły u
37 pacjentów w grupie leczonej apiksabanem (14,5%) i u 20 pacjentów (7,8%) w grupie leczonej
standardowo.
Zapobieganie chorobie zakrzepowo-zatorowej (ang. thromboembolism, TE) u dzieci i młodzieży z
wrodzoną lub nabytą chorobą serca
SAXOPHONE było wieloośrodkowym badaniem porównawczym prowadzonym metodą otwartej
próby, z randomizacją w stosunku 2:1, z udziałem pacjentów w wieku od 28 dni do <18 lat z
wrodzoną lub nabytą chorobą serca, którzy wymagali leczenia przeciwzakrzepowego. Pacjenci albo
otrzymywali apiksaban, albo byli leczeni standardowo - w ramach profilaktyki przeciwzakrzepowej -
antagonistą witaminy K lub heparyną drobnocząsteczkową. Apiksaban podawano w stałych dawkach,
zgodnie ze schematem dostosowanym do masy ciała i opracowanym w taki sposób, aby uzyskać
ekspozycję porównywalną do obserwowanej u dorosłych pacjentów otrzymujących dawkę 5 mg dwa
razy na dobę (patrz tabela 14). Apiksaban podawany był w postaci tabletek 5 mg, tabletek 0,5 mg lub
roztworu doustnego o stężeniu 0,4 mg/mL. Średni czas ekspozycji w grupie otrzymującej apiksaban
wyniósł 331 dni.

Tabela 14: Dawkowanie apiksabanu w badaniu SAXOPHONE

Pierwszorzędowy punkt końcowy dotyczący bezpieczeństwa stosowania, obejmujący łącznie duże
krwawienie i krwawienie CRNM, oba określane według kryteriów ISTH, wystąpił u 1 (0,8%) ze 126
pacjentów w grupie leczonej apiksabanem oraz u 3 (4,8%) z 62 pacjentów w grupie leczonej
standardowo. Częstość występowania drugorzędowych punktów końcowych dotyczących
bezpieczeństwa stosowania, obejmujących duże krwawienie, krwawienie CRNM oraz wszystkie
przypadki krwawienia, była podobna w obu grupach leczenia. Drugorzędowy punkt końcowy
dotyczący bezpieczeństwa, którym było przerwanie stosowania produktu leczniczego z powodu
zdarzenia niepożądanego, nietolerancji lub krwawienia, zgłoszono u 7 (5,6%) pacjentów w grupie
leczonej apiksabanem oraz u 1 (1,6%) pacjenta w grupie leczonej standardowo. U żadnego pacjenta w
żadnej grupie leczenia nie stwierdzono zdarzenia zakrzepowo-zatorowego. W żadnej grupie leczenia
nie było zgonu.
Badanie to opracowano prospektywnie pod kątem opisowej skuteczności i bezpieczeństwa stosowania
ze względu na spodziewaną niską częstość TE i krwawień w tej populacji. Ze względu na
obserwowaną niewielką częstość TE w tym badaniu nie można było dokonać jednoznacznej oceny
ryzyka i korzyści.

Europejska Agencja Leków odroczyła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego
zawierającego apiksaban ,dotyczących leczenia żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej
przeprowadzonych w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży (informacje dotyczące
zastosowania produktu u dzieci i młodzieży - patrz punkt 4.2).

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie
U dorosłych bezwzględna dostępność biologiczna apiksabanu wynosi około 50% dla dawek do 10 mg.
Apiksaban ulega szybkiemu wchłanianiu, przy maksymalnym stężeniu produktu (C ) stwierdzanym
3 do 4 godzin po przyjęciu tabletki. Przyjmowanie produktu w trakcie posiłku nie wpływa na AUC ani
C apiksabanu dla dawki 10 mg. Apiksaban można przyjmować niezależnie od posiłków.
Apiksaban wykazuje liniową farmakokinetykę, a ekspozycja na lek rośnie proporcjonalnie do wzrostu
dawki w zakresie do 10 mg. Przy dawkach ≥ 25 mg apiksaban wykazuje wchłanianie ograniczane
przez rozpuszczanie produktu i obniżoną dostępność biologiczną. Parametry ekspozycji na apiksaban
wykazują niewielką lub umiarkowaną zmienność, co prowadzi do zmienności międzyosobniczej
i wewnątrzosobniczej wynoszącej odpowiednio ~20% CV (współczynnik zmienności) i ~30% CV.
Po podaniu doustnym 10 mg apiksabanu w postaci 2 rozkruszonych tabletek o mocy 5 mg w
sporządzonej z 30 mL wody zawiesinie, ekspozycja była porównywalna do ekspozycji po podaniu
doustnym 2 całych tabletek o mocy 5 mg. Po podaniu doustnym 10 mg apiksabanu w postaci
2 rozkruszonych tabletek o mocy 5 mg z 30 g musu jabłkowego wartości C i AUC były
odpowiednio o 21% i 16% mniejsze niż po podaniu 2 całych tabletek o mocy 5 mg. Zmniejszenie
ekspozycji nie jest uważane za klinicznie istotne.
Po podaniu rozkruszonej tabletki apiksabanu 5 mg w sporządzonej z 60 mL G5W zawiesinie podanej
przez zgłębnik nosowo-żołądkowy, ekspozycja była podobna do ekspozycji obserwowanej w innych
badaniach klinicznych obejmujących zdrowych uczestników otrzymujących pojedynczą dawkę
doustną apiksabanu w postaci tabletki 5 mg.
Biorąc pod uwagę przewidywalny, proporcjonalny w stosunku do dawki profil farmakokinetyczny
apiksabanu, wyniki dotyczące biodostępności uzyskane w prowadzonych obecnie badaniach można
odnieść do mniejszych dawek apiksabanu.
Dzieci i młodzież
Apiksaban jest szybko wchłaniany i osiąga maksymalne stężenie (C ) po około 2 godzinach od
podania pojedynczej dawki
Dystrybucja
U dorosłych apiksaban wiąże się z białkami osocza w około 87%. Objętość dystrybucji (V ) wynosi
około 21 litrów.
Metabolizm i eliminacja
Apiksaban ma liczne drogi eliminacji. Z podanej dawki apiksabanu u dorosłych, około 25% wykryto
w postaci metabolitów, z których większość stwierdzono w kale. U dorosłych wydalanie apiksabanu
przez nerki odpowiadało za około 27% całkowitego klirensu produktu. W badaniach klinicznych i
nieklinicznych obserwowano dodatkowo wydalanie produktu odpowiednio z żółcią i bezpośrednie
wydalanie drogą jelitową.
U dorosłych całkowity klirens apiksabanu wynosi około 3,3 L/h, a okres półtrwania około 12 godzin.
U dzieci i młodzieży całkowity pozorny klirens apiksabanu wynosi około 3,0 L/h.
Głównymi szlakami metabolizmu są O-demetylacja i hydroksylacja pierścienia 3-
oksopiperydynylowego. Apiksaban jest metabolizowany głównie przez CYP3A4/5, w mniejszym
stopniu przez CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19 i 2J2. Apiksaban (substancja czynna) występuje w osoczu
człowieka głównie w postaci niezmienionej; nie stwierdzono żadnych czynnych metabolitów produktu
we krwi. Apiksaban jest substratem dla białek transportowych, P-gp i białka oporności raka sutka
(ang. breast cancer resistance protein, BCRP).
Dla populacji dzieci i młodzieży brak danych dotyczących wiązania się apiksabanu z białkami osocza.
Osoby w podeszłym wieku
U pacjentów w podeszłym wieku (powyżej 65 lat) stwierdzano większe stężenia apiksabanu w osoczu
niż u młodszych pacjentów. Średnie wartości AUC były wyższe o około 32%, nie obserwowano
różnicy w wartości C .
Zaburzenia czynności nerek
Nie stwierdzono wpływu zaburzeń czynności nerek na maksymalne stężenie apiksabanu. Wzrost
ekspozycji na apiksaban był skorelowany ze spadkiem czynności nerek, ocenianej za pomocą
zmierzonego klirensu kreatyniny. U osób z łagodnymi (klirens kreatyniny 51-80 mL/minutę),
umiarkowanymi (klirens kreatyniny 30-50 mL/minutę) i ciężkimi (klirens kreatyniny 15-29
mL/minutę) zaburzeniami czynności nerek, stężenie apiksabanu w osoczu (AUC) było zwiększone
odpowiednio o 16%, 29% i 44%, w porównaniu z osobami z prawidłowym klirensem kreatyniny.
Zaburzenia czynności nerek nie miały jednoznacznego wpływu na zależność między stężeniem
apiksabanu w osoczu a działaniem hamującym aktywność czynnika Xa.
Po podaniu pojedynczej dawki apiksabanu wynoszącej 5 mg pacjentom ze schyłkową niewydolnością
nerek (ESRD) bezpośrednio po hemodializie, wartość AUC apiksabanu zwiększyła się o 36%
w porównaniu do tej obserwowanej u pacjentów z prawidłową funkcją nerek. Hemodializa rozpoczęta
dwie godziny po podaniu pojedynczej dawki apiksabanu wynoszącej 5 mg zmniejszała wartość AUC
apiksabanu o 14% u tych pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek co odpowiada wartości
klirensu dializacyjnego apiksabanu wynoszącej 18 mL/minutę. Dlatego jest mało prawdopodobne, aby
hemodializa była skutecznym sposobem leczenia podczas przedawkowania apiksabanu.
U dzieci i młodzieży w wieku ≥ 2 lat ciężkie zaburzenia czynności nerek definiowane są jako
szacowany współczynnik filtracji kłębuszkowej (ang. estimated glomerular filtration rate, eGFR)
mniejszy niż 30 mL/minutę/1,73 m powierzchni ciała (ang. body surface area, BSA). W badaniu
CV185325 u pacjentów w wieku poniżej 2 lat progi definiujące ciężkie zaburzenia czynności nerek,
pogrupowane według płci i wieku poporodowego, zestawiono w tabeli 15 poniżej; każdy próg
odpowiada eGFR <30 ml minutę 1,73 m pc. u pacjentów w wieku ≥ 2 lat.< p>

Tabela 15: Progi kwalifikowalności eGFR w badaniu CV185325

Próg kwalifikujący do udziału w badaniu CV185325, w którym szacowany współczynnik filtracji
kłębuszkowej (eGFR) obliczono na podstawie zaktualizowanego równania Schwartza

przyłóżkowego (Schwartz, GJ i wsp., CJASN 2009). Ten próg zgodny z protokołem odpowiadał
eGFR, poniżej którego uznawano, że u potencjalnego pacjenta występuje „niewystarczająca
czynność nerek”, co było kryterium wykluczającym z udziału w badaniu CV185325. Każdy próg
został zdefiniowany jako eGFR <30% 1 odchylenia standardowego (SD) poniżej zakresu
referencyjnego GFR dla wieku i płci. Wartości progowe dla pacjentów w wieku <2 lat
odpowiadają eGFR <30 ml minutę 1,73 m pc., co stanowi konwencjonalną definicję ciężkiej
niewydolności nerek u pacjentów w wieku > 2 lat
Dzieci i młodzież, u których współczynnik filtracji kłębuszkowej wynosił ≤ 55 mL/minutę/1,73 m
pc., nie wzięli udziału w badaniu CV185325, chociaż kwalifikowali się do niego pacjenci z łagodnymi
i umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (eGFR ≥ 30 do <60 ml minutę 1,73 m pc.). na
podstawie danych uzyskanych u osób dorosłych i ograniczonych danych uzyskanych u wszystkich
dzieci i młodzieży leczonych apiksabanem, nie ma konieczności dostosowywania dawki u dzieci i
młodzieży z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. Nie zaleca się stosowania
apiksabanu u dzieci i młodzieży z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (patrz punkty 4.2 i 4.4).
Zaburzenia czynności wątroby
W badaniu porównującym 8 pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby, 5 (n = 6) i 6
(n = 2) klasa A w skali Childa-Pugha, 8 pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności
wątroby, 7 (n = 6) i 8 (n = 2) do 16 w klasie B skali Childa-Pugha, ze zdrowymi osobnikami
kontrolnymi, nie stwierdzono zmian farmakokinetyki i farmakodynamiki pojedynczej 5 mg dawki
apiksabanu u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Zmiany działania anty-Xa i INR były
porównywalne u pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby
i u zdrowych osobników z grupy kontrolnej.
Nie badano stosowania apiksabanu u dzieci i młodzieży z zaburzeniami czynności wątroby.
Płeć
U kobiet ekspozycja na apiksaban była o około 18% większa niż u mężczyzn.
Nie badano różnic we właściwościach farmakokinetycznych związanych z płcią u dzieci i młodzieży.
Pochodzenie etniczne i rasa
Wyniki badań I fazy wskazują na brak widocznych różnic w farmakokinetyce apiksabanu między
osobami rasy białej/kaukaskiej, azjatyckiej i czarnej/Afroamerykanami. Wyniki analizy
farmakokinetyki populacyjnej pacjentów, którzy otrzymywali apiksaban były zasadniczo zgodne
z powyższymi wynikami badania I fazy.
Nie badano różnic we właściwościach farmakokinetycznych związanych z pochodzeniem etnicznym i
rasą u dzieci i młodzieży.
Masa ciała
Masa ciała > 120 kg wiązała się z około o 30% mniejszą ekspozycją na lek, a masa ciała <50 kg
wiązała się z około o 30% większą ekspozycją na produkt, w porównaniu z masą ciała 65-85 kg.
Podawanie apiksabanu u dzieci i młodzieży opiera się na stałej dawce zgodnej ze schematem dla
danego przedziału masy ciała.
Zależność farmakokinetyka-farmakodynamika
U dorosłych zależność farmakokinetyka-farmakodynamika (PK/PD) między stężeniem apiksabanu w
osoczu a kilkoma PD punktami końcowymi (działanie hamujące aktywność czynnika Xa (AXA), INR,
PT, APTT) oceniano po podaniu szerokiego zakresu dawek produktu (0,5-50 mg). Zależność między
stężeniem apiksabanu w osoczu a działaniem anty-Xa najlepiej opisuje model liniowy. Zależność
PK/PD stwierdzana u pacjentów, którzy otrzymywali apiksaban była zgodna z zależnością
stwierdzaną u zdrowych osób.
Podobnie oceny zależności PK/PD apiksabanu u dzieci i młodzieży wskazują na zależność liniową
między stężeniem apiksabanu a AXA. Pokrywa się to z wcześniej udokumentowaną zależnością u
osób dorosłych.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących
bezpieczeństwa stosowania, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności,
potencjalnego działania rakotwórczego, toksycznego wpływu na płodność i rozwój zarodkowo-
płodowy oraz toksyczności u potomstwa, nie ujawniają występowania szczególnego zagrożenia dla
człowieka.
Istotne wyniki obserwowane w badaniach toksyczności dawki powtórzonej były związane
z farmakodynamicznym działaniem apiksabanu na parametry krzepnięcia krwi. W badaniach
toksyczności zaobserwowano tendencję w kierunku nieznacznego krwawienia lub braku zwiększenia
krwawienia. Jednakże wynik ten należy interpretować z zachowaniem ostrożności, kiedy
ekstrapolujemy go na ludzi, ponieważ może być on spowodowany niższą wrażliwością gatunku
w badaniach nieklinicznych w porównaniu do ludzi.
U samic szczura stwierdzono wysoki stosunek stężenia apiksabanu w mleku do stężenia w osoczu
(C około 8, AUC około 30), być może dzięki aktywnemu transportowi do mleka.

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Rdzeń tabletki
Laktoza jednowodna
Celuloza mikrokrystaliczna (E 460)
Kroskarmeloza sodowa (E 468)
Sodu laurylosiarczan (E 487)
Magnezu stearynian (E 470b)
Otoczka tabletki
Hypromeloza (E 464)
Laktoza jednowodna
Tytanu dwutlenek (E 171)
Triacetyna
Żelaza tlenek czerwony (E 172)

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy

6.3 Okres ważności

3 lata.

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Blister z folii PVC/PVDC/Aluminium.
Wielkości opakowań:
Tekturowe pudełka zawierają 14, 20, 28, 56, 60, 168 i 200 tabletek powlekanych.
Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z
lokalnymi przepisami.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA

DOPUSZCZENIE DO OBROTU

MSN Labs Europe Limited
KW20A Corradino Park
Paola, PLA 3000
Malta

8. NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Pozwolenie nr: 29056

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 2025-05-20

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU

CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

2025-05-27