Rombidux

CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Rombidux, 15 mg, tabletki powlekane

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Każda tabletka powlekana zawiera 15 mg rywaroksabanu.
Substancja pomocnicza o znanym działaniu
Każda tabletka powlekana zawiera 80,36 mg laktozy jednowodnej, patrz punkt 4.4.
Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Tabletka powlekana (tabletka)
Czerwonobrązowe, okrągłe, obustronnie wypukłe tabletki powlekane z wytłoczonym ‘R” z jednej
strony oraz liczbą „15” z drugiej strony.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

Profilaktyka udaru i zatorowości obwodowej u dorosłych pacjentów z migotaniem przedsionków
niezwiązanym z wadą zastawkową z jednym lub kilkoma czynnikami ryzyka, takimi jak zastoinowa
niewydolność serca, nadciśnienie tętnicze, wiek ≥75 lat, cukrzyca, udar lub przemijający napad
niedokrwienny w wywiadzie.
Leczenie zakrzepicy żył głębokich (ZŻG) i zatorowości płucnej (ZP) oraz profilaktyka nawrotowej
ZŻG i ZP u dorosłych (patrz punkt 4.4 Pacjenci hemodynamicznie niestabilni z zatorowością płucną).

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie
Profilaktyka udaru i zatorowości obwodowej
Zalecana dawka to 20 mg raz na dobę, co jest również zalecaną dawką maksymalną.
Leczenie rywaroksabanem należy kontynuować długotrwale pod warunkiem, że korzyść wynikająca
z profilaktyki udaru i zatorowości obwodowej przeważa nad ryzykiem wystąpienia krwawienia (patrz
punkt 4.4).
W przypadku pominięcia dawki pacjent powinien niezwłocznie przyjąć produkt Rombidux
i następnego dnia kontynuować zalecane przyjmowanie raz na dobę. Nie należy stosować dawki
podwójnej tego samego dnia w celu uzupełnienia pominiętej dawki.
Leczenie ZŻG, leczenie ZP i profilaktyka nawrotowej ZŻG i ZP
1
Zalecana dawka do początkowego leczenia ostrej ZŻG lub ZP to 15 mg dwa razy na dobę przez
pierwsze trzy tygodnie, a następnie 20 mg raz na dobę do kontynuacji leczenia i w profilaktyce
nawrotowej ZŻG i ZP.
Krótkotrwałe leczenie (co najmniej przez 3 miesiące) należy rozważyć u pacjentów z ZŻG lub ZP
spowodowanymi poważnymi przejściowymi czynnikami ryzyka (tj. niedawno przebyty poważny
zabieg chirurgiczny lub poważny uraz). Dłuższy okres leczenia należy rozważyć u pacjentów z wtórną
ZŻG lub ZP niezwiązaną z poważnymi przejściowymi czynnikami ryzyka, z idiopatyczną ZŻG lub
ZP, lub z nawrotową ZŻG lub ZP w wywiadzie.
Jeśli zalecana jest przedłużona profilaktyka nawrotowej ZŻG lub ZP (co najmniej 6 miesięcy po
zakończeniu leczenia ZŻG lub ZP), zalecana dawka to 10 mg raz na dobę. U pacjentów, u których
występuje duże ryzyko nawrotu ZŻG lub ZP, takich jak pacjenci z powikłanymi chorobami
współistniejącymi lub z nawrotową ZŻG lub ZP w okresie przedłużonej profilaktyki z produktem
Rombidux 10 mg raz na dobę, należy rozważyć stosowanie produktu Rombidux w dawce 20 mg raz
na dobę.
Okres leczenia i dawkę należy dostosować indywidualnie po dokładnej ocenie korzyści wynikających
z leczenia w stosunku do ryzyka wystąpienia krwawienia (patrz punkt 4.4).

W przypadku pominięcia dawki w trakcie fazy leczenia ze schematem 15 mg dwa razy na dobę (dzień
1-21) pacjent powinien niezwłocznie przyjąć produkt Rombidux w celu zapewnienia przyjęcia 30 mg
produktu Rombidux na dobę. W takim przypadku możliwe jest jednoczesne przyjęcie dwóch tabletek
15 mg. Następnego dnia pacjent powinien kontynuować regularne zalecone dawkowanie 15 mg dwa
razy na dobę.
W przypadku pominięcia dawki w trakcie fazy leczenia ze schematem jeden raz na dobę pacjent
powinien niezwłocznie przyjąć produkt Rombidux i następnego dnia kontynuować zalecane
dawkowanie raz na dobę. Nie należy stosować dawki podwójnej tego samego dnia w celu
uzupełnienia pominiętej dawki.
Zmiana leczenia z antagonistów witaminy K (ang. VKA - Vitamin K Antagonists) na produkt
Rombidux
W przypadku pacjentów leczonych w profilaktyce udaru i zatorowości obwodowej należy przerwać
leczenie VKA i rozpocząć leczenie produktem Rombidux, gdy Międzynarodowy Współczynnik
Znormalizowany (INR) wynosi ≤3,0.
W przypadku pacjentów leczonych na ZŻG, ZP i w profilaktyce nawrotów należy przerwać leczenie
VKA i rozpocząć leczenie produktem Rombidux, gdy INR wynosi ≤2,5.
W przypadku przejścia pacjentów z VKA na produkt Rombidux wartości Międzynarodowego
Współczynnika Znormalizowanego (INR) będą nieprawdziwie podwyższone po przyjęciu produktu
2
Rombidux. INR nie jest właściwy do pomiaru działania przeciwzakrzepowego produktu Rombidux
i z tego powodu nie należy go stosować (patrz punkt 4.5).
Zmiana leczenia z produktu Rombidux na antagonistów witaminy K (VKA)
Istnieje możliwość niewłaściwej antykoagulacji w czasie zmiany leczenia produktem Rombidux na
VKA. W czasie jakiejkolwiek zmiany na alternatywny lek przeciwzakrzepowy należy zapewnić ciągłą
właściwą antykoagulację. Należy zauważyć, że produkt Rombidux może się przyczynić do
podwyższonego INR.
Pacjentom zmieniającym leczenie z produktu Rombidux na VKA należy równocześnie podawać
VKA, aż INR będzie ≥2,0. Przez pierwsze dwa dni okresu zmiany należy stosować standardowe
dawkowanie początkowe VKA, a następnie dawkowanie VKA według testów INR. Jeśli pacjenci są
leczeni zarówno produktem Rombidux, jak i VKA, nie należy badać INR wcześniej niż 24 godziny po
poprzedniej dawce, ale przed następną dawką produktu Rombidux. Po przerwaniu stosowania
produktu Rombidux wiarygodne badania INR można wykonać co najmniej 24 godziny po ostatniej
dawce (patrz punkty 4.5 i 5.2).
Zmiana leczenia z pozajelitowych leków przeciwzakrzepowych na produkt Rombidux
U pacjentów aktualnie otrzymujących pozajelitowy lek przeciwzakrzepowy, należy przerwać jego
przyjmowanie i rozpocząć stosowanie produktu Rombidux od 0 do 2 godzin przed czasem następnego
zaplanowanego podania pozajelitowego produktu leczniczego (np. heparyny drobnocząsteczkowej)
lub w czasie przerwania ciągle podawanego pozajelitowego produktu leczniczego (np. dożylnej
heparyny niefrakcjonowanej).
Zmiana leczenia z produktu Rombidux na pozajelitowe leki przeciwzakrzepowe
Pierwszą dawkę pozajelitowego leku przeciwzakrzepowego podać w czasie, gdy powinna być przyjęta
następna dawka produktu Rombidux.
Szczególne grupy pacjentów
Zaburzenia czynności nerek
Ograniczone dane kliniczne wskazują, że u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek (klirens
kreatyniny 15-29 ml/min) znacznie zwiększa się stężenie rywaroksabanu w osoczu krwi. Zatem należy
zachować ostrożność stosując Rombidux w tej grupie pacjentów. Nie zaleca się stosowania produktu
Rombidux u pacjentów z klirensem kreatyniny <15 ml min (patrz punkty 4.4 i 5.2).
U pacjentów z umiarkowanym (klirens kreatyniny 30-49 ml/min) lub ciężkim (klirens kreatyniny
15-29 ml/min) zaburzeniem czynności nerek obowiązują następujące zalecenia dotyczące
dawkowania:

• w profilaktyce udaru i zatorowości obwodowej u pacjentów z migotaniem przedsionków niezwiązanym z wadą zastawkową zalecana dawka to 15 mg raz na dobę (patrz punkt 5.2);
• w leczeniu ZŻG, leczeniu ZP i profilaktyce nawrotowej ZŻG i ZP: pacjenci powinni być leczeni dawką 15 mg dwa razy na dobę przez pierwsze 3 tygodnie. Następnie, gdy zalecaną dawką jest 20 mg raz na dobę, zmniejszenie dawki z 20 mg raz na dobę do 15 mg raz na dobę należy rozważyć u pacjentów, u których ryzyko krwawień przewyższa ryzyko nawrotowej ZŻG i ZP. Zalecenie dotyczące stosowania dawki 15 mg jest oparte na modelowaniu PK i nie było badane w tym stanie klinicznym (patrz punkty 4.4, 5.1 i 5.2).

3
U pacjentów z łagodnym (klirens kreatyniny 50-80 ml/min) zaburzeniem czynności nerek nie ma
potrzeby zmiany dawki (patrz punkt 5.2).
Jeśli zalecana dawka to 10 mg raz na dobę, nie ma potrzeby stosowania innej dawki niż zalecana.
Zaburzenia czynności wątroby
Produkt Rombidux jest przeciwwskazany u pacjentów z chorobą wątroby, która wiąże się
z koagulopatią i ryzykiem krwawienia o znaczeniu klinicznym, w tym u pacjentów z marskością
wątroby stopnia B i C wg klasyfikacji Child-Pugh (patrz punkty 4.3 i 5.2).
Pacjenci w podeszłym wieku
Nie ma potrzeby zmiany dawkowania (patrz punkt 5.2).
Masa ciała
Nie ma potrzeby zmiany dawkowania (patrz punkt 5.2).
Płeć
Nie ma potrzeby zmiany dawkowania (patrz punkt 5.2).
Dzieci i młodzież
Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu Rombidux u dzieci w wieku od
0 do 18 lat. Dane nie są dostępne. Produkt leczniczy Rombidux nie jest zalecany do stosowania
u dzieci w wieku poniżej 18 lat.
Pacjenci poddawani kardiowersji
Można rozpoczynać lub kontynuować podawanie produktu Rombidux u pacjentów, którzy mogą
wymagać kardiowersji.
U pacjentów nie leczonych wcześniej lekami przeciwzakrzepowymi, przy kardiowersji na podstawie
wyniku echokardiogramu przezprzełykowego (TEE), leczenie produktem Rombidux należy rozpocząć
przynajmniej 4 godziny przed zabiegiem kardiowersji, aby zapewnić odpowiednie działanie
przeciwzakrzepowe (patrz punkty 5.1 i 5.2). U wszystkich pacjentów przed zabiegiem kardiowersji
należy upewnić się, że przyjmowali produkt Rombidux zgodnie z zaleceniami. Podczas podejmowania
decyzji o rozpoczęciu i długości trwania leczenia należy wziąć pod uwagę dostępne zalecenia
w wytycznych leczenia przeciwzakrzepowego u pacjentów poddawanych kardiowersji.
Pacjenci z migotaniem przedsionków niezwiązanym z wadą zastawkową poddawani przezskórnej
interwencji wieńcowej (ang. PCI - percutaneous coronary intervention) z założeniem stentu
Istnieje ograniczone doświadczenie ze zmniejszoną dawką 15 mg Rombidux stosowanego raz na dobę
(lub 10 mg Rombidux stosowanego raz na dobę u pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności
nerek [klirens kreatyniny 30-49 ml/min]) w skojarzeniu z inhibitorem P2Y12 przez okres
maksymalnie 12 miesięcy, u pacjentów z migotaniem przedsionków niezwiązanym z wadą
zastawkową, którzy wymagają doustnego leczenia przeciwzakrzepowego i poddawani są PCI
z założeniem stentu (patrz punkty 4.4 i 5.1).
Sposób podawania
4
Podanie doustne
Produkt leczniczy Rombidux 15 mg lub 20 mg, tabletki należy przyjmować z posiłkiem (patrz
punkt 5.2).
Dla pacjentów, którzy nie mogą połykać całych tabletek, tabletkę Rombidux można rozgnieść
i wymieszać z wodą lub przecierem jabłkowym, bezpośrednio przed zastosowaniem i podać doustnie.
Po podaniu rozgniecionych tabletek powlekanych Rombidux 15 mg lub 20 mg należy natychmiast
spożyć posiłek.
Rozgniecioną tabletkę produktu Rombidux można również podawać przez zgłębnik żołądkowy po
potwierdzeniu prawidłowego umiejscowienia tego zgłębnika. Rozgniecioną tabletkę należy podawać
w małej ilości wody przez zgłębnik żołądkowy, który następnie należy przepłukać wodą (patrz punkt

• 5.2).

Po podaniu rozgniecionych 15 mg lub 20 mg tabletek powlekanych produktu Rombidux należy
natychmiast podać dojelitowo pokarm (patrz punkt 5.2).

4.3 Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną
w punkcie 6.1.
Czynne krwawienie o znaczeniu klinicznym.
Nieprawidłowości i stany stanowiące znaczące ryzyko wystąpienia poważnych krwawień. Obejmują
one czynne lub ostatnio przebyte owrzodzenia w obrębie przewodu pokarmowego, nowotwór złośliwy
z wysokim ryzykiem krwawienia, ostatnio przebyty uraz mózgu lub kręgosłupa, ostatnio przebyty
zabieg chirurgiczny mózgu, kręgosłupa lub okulistyczny, ostatnio przebyty krwotok
wewnątrzczaszkowy, stwierdzona lub podejrzewana obecność żylaków przełyku, żylno-tętnicze wady
rozwojowe, tętniak naczyniowy lub poważne nieprawidłowości w obrębie naczyń
wewnątrzrdzeniowych lub śródmózgowych.
Jednoczesne leczenie innymi produktami przeciwzakrzepowymi np. heparyną niefrakcjonowaną,
heparynami drobnocząsteczkowymi (enoksaparyna, dalteparyna, itp.), pochodnymi heparyny
(fondaparynuks, itp.), doustnymi lekami przeciwzakrzepowymi (warfaryna, eteksylan dabigatranu,
apiksaban, itp.) z wyjątkiem szczególnego przypadku zmiany leczenia przeciwzakrzepowego (patrz
punkt 4.2) lub jeżeli heparyna niefrakcjonowana podawana jest w dawkach koniecznych do
utrzymania drożności cewnika żył głównych lub tętnic (patrz punkt 4.5).
Choroba wątroby, która wiąże się z koagulopatią i ryzykiem krwawienia o znaczeniu klinicznym,
w tym u pacjentów z marskością wątroby stopnia B i C wg klasyfikacji Child-Pugh (patrz punkt 5.2).
Ciąża i karmienie piersią (patrz punkt 4.6).

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

W czasie leczenia zalecany jest nadzór kliniczny zgodnie z praktyką leczenia przeciwzakrzepowego.
Ryzyko krwotoku
Podobnie jak w przypadku innych produktów przeciwzakrzepowych, pacjenci otrzymujący Rombidux
są ściśle monitorowani pod kątem objawów krwawienia. W przypadku zwiększonego ryzyka
5
krwotoków zaleca się ostrożne stosowanie produktu. Należy przerwać stosowanie produktu Rombidux
jeśli wystąpi poważny krwotok (patrz punkt 4.9).
W badaniach klinicznych w trakcie długotrwałego leczenia rywaroksabanem w porównaniu
z leczeniem VKA częściej obserwowano krwawienia z błon śluzowych (np. krwawienie z nosa,
dziąseł, przewodu pokarmowego, moczowo-płciowego, w tym nieprawidłowe krwawienie z dróg
rodnych lub nadmierne krwawienie miesiączkowe) i niedokrwistość. Tak więc, oprócz odpowiedniego
nadzoru klinicznego, badania laboratoryjne hemoglobiny/hematokrytu mogły by być przydatne do
wykrywania utajonego krwawienia i określania ilościowego znaczenia klinicznego jawnego
krwawienia, jeśli uzna się to za stosowne.
Pacjenci z wymienionych poniżej podgrup są narażeni na zwiększone ryzyko wystąpienia krwawienia.
Po rozpoczęciu leczenia należy uważnie ich obserwować w celu wykrycia objawów przedmiotowych
i podmiotowych powikłań krwawienia i niedokrwistości (patrz punkt 4.8).
W każdym przypadku zmniejszenia stężenia hemoglobiny lub obniżenia ciśnienia tętniczego krwi
o niewyjaśnionej przyczynie należy szukać źródła krwawienia.
Pomimo, że leczenie rywaroksabanem nie wymaga rutynowego monitorowania ekspozycji na lek, to
stężenie rywaroksabanu mierzone skalibrowanym ilościowym testem anty-Xa, może być pomocne
w wyjątkowych sytuacjach, kiedy informacja na temat stężenia rywaroksabanu może ułatwić decyzję
kliniczną np. w przypadku przedawkowania i ratującego życie zabiegu chirurgicznego (patrz punkty

• 5.1 i 5.2).

Pacjenci z zespołem antyfosfolipidowym
Nie zaleca się stosowania doustnych antykoagulantów (ang. DOAC–Direct acting Oral
Anticoagulants) o działaniu bezpośrednim, w tym rywaroksabanu u pacjentów z zakrzepicą
w wywiadzie, u których rozpoznano zespół antyfosfolipidowy. W szczególności u pacjentów, którzy
są potrójnie dodatni (w zakresie antykoagulantu tocznia, przeciwciał antykardiolipinowych
i przeciwciał anty-beta 2-glikoproteiny I). Leczenie DOAC może być związane ze zwiększoną
częstością nawrotów zdarzeń zakrzepowych w porównaniu z terapią antagonistą witaminy K (patrz
punkt 5.1).
Zaburzenia czynności nerek
U pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny <30 ml min) stężenie
rywaroksabanu w osoczu krwi może znacznie się zwiększać (średnio 1,6-krotnie), co może prowadzić
do zwiększonego ryzyka krwawienia. Należy zachować ostrożność stosując Rombidux u pacjentów
z klirensem kreatyniny 15-29 ml/min. Nie zaleca się stosowania produktu Rombidux u pacjentów
z klirensem kreatyniny <15 ml min (patrz punkty 4.2 i 5.2).
Produkt Rombidux należy stosować ostrożnie u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek,
stosujących jednocześnie inne produkty lecznicze, które zwiększają stężenia rywaroksabanu w osoczu
krwi (patrz punkt 4.5).
Interakcje z innymi produktami leczniczymi
Nie zaleca się stosowania produktu Rombidux u pacjentów, u których jednocześnie stosowane jest
systemowe leczenie przeciwgrzybicze produktami leczniczymi z grupy pochodnych azolowych (takich
jak ketokonazol, itrakonazol, worykonazol i pozakonazol), lub u których stosowane są inhibitory HIV-
proteazy (np. rytonawir). Wymienione substancje czynne są silnymi inhibitorami zarówno CYP3A4,
jak i glikoproteiny P, dlatego też mogą zwiększać stężenie rywaroksabanu w osoczu krwi do wartości
6
o znaczeniu klinicznym (średnio 2,6-krotnie), co z kolei może prowadzić do zwiększonego ryzyka
krwawienia (patrz punkt 4.5).
Należy zachować ostrożność u pacjentów stosujących jednocześnie produkty lecznicze, które
wpływają na proces hemostazy, takie jak niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ), kwas
acetylosalicylowy (ASA) i inhibitory agregacji płytek krwi lub selektywne inhibitory zwrotnego
wychwytu serotoniny (SSRI) i inhibitory zwrotnego wychwytu serotoniny i noradrenaliny (SNRI).
W przypadku pacjentów zagrożonych wystąpieniem owrzodzenia przewodu pokarmowego można
rozważyć zastosowanie odpowiedniego leczenia profilaktycznego (patrz punkt 4.5).
Inne czynniki ryzyka krwotoku
Podobnie jak w przypadku innych produktów przeciwzakrzepowych rywaroksaban nie jest zalecany
u pacjentów ze zwiększonym ryzykiem krwawienia, czyli z:

• wrodzonymi lub nabytymi zaburzeniami krzepnięcia krwi,
• niekontrolowalnym ciężkim nadciśnieniem tętniczym krwi,
• innymi schorzeniami przewodu pokarmowego bez czynnego owrzodzenia, które mogą być przyczyną krwawienia (np. choroba zapalna jelit, zapalenie przełyku, zapalenie błony śluzowej żołądka i choroba refluksowa przełyku),
• retinopatią naczyniową,
• rozstrzeniami oskrzelowymi lub krwawieniem płucnym w wywiadzie.

Pacjenci z protezami zastawek
Rywaroksabanu nie należy stosować w profilaktyce przeciwzakrzepowej u pacjentów, u których
niedawno wykonano przezcewnikową wymianę zastawki aorty (TAVR). Nie badano bezpieczeństwa
stosowania i skuteczności produktu Rombidux u pacjentów z protezami zastawek serca. Z tego
powodu brak jest danych uzasadniających, że Rombidux zapewnia właściwe działanie
przeciwzakrzepowe w tej grupie pacjentów. Leczenie produktem Rombidux nie jest zalecane u tych
pacjentów.
Pacjenci z migotaniem przedsionków niezwiązanym z wadą zastawkową poddawani zabiegowi PCI
z założeniem stentu
Dostępne są dane kliniczne badania interwencyjnego, którego podstawowym celem była ocena
bezpieczeństwa pacjentów z migotaniem przedsionków niezwiązanym z wadą zastawkową
poddawanych zabiegowi PCI z założeniem stentu. Dane dotyczące skuteczności w tej populacji są
ograniczone (patrz punkty 4.2 i 5.1). Brak dostępnych danych dla takich pacjentów z udarem lub
przemijającym napadem niedokrwiennym w wywiadzie.
Pacjenci hemodynamicznie niestabilni z zatorowością płucną lub pacjenci wymagający leczenia
trombolitycznego lub embolektomii płucnej
Ponieważ bezpieczeństwo stosowania i skuteczność nie zostały ustalone, produkt Rombidux nie jest
zalecany w zastępstwie do heparyny niefrakcjonowanej u pacjentów z zatorowością płucną, którzy są
hemodynamicznie niestabilni lub mogą być leczeni trombolitycznie bądź poddani embolektomii.
Znieczulenie lub nakłucie podpajęczynówkowe/zewnątrzoponowe
Podczas stosowania znieczulenia przewodowego (znieczulenie podpajęczynówkowe/
zewnątrzoponowe) lub nakłucia podpajęczynówkowego/zewnątrzoponowego u pacjentów
otrzymujących leki przeciwzakrzepowe w celu zapobiegania powikłaniom zakrzepowo-zatorowym,
występuje ryzyko powstania krwiaka zewnątrzoponowego lub podpajęczynówkowego, który może
powodować długotrwałe lub trwałe porażenie. Pooperacyjne zastosowanie stałego cewnika
7
zewnątrzoponowego lub jednoczesne stosowanie produktów wpływających na hemostazę może
zwiększać ryzyko wystąpienia takich zdarzeń. Ryzyko może być również zwiększone podczas
wykonywania nakłucia zewnątrzoponowego lub podpajęczynówkowego w sposób urazowy lub
wielokrotny. Pacjenci muszą być często kontrolowani pod kątem podmiotowych i przedmiotowych
objawów zaburzeń neurologicznych (np. drętwienie lub osłabienie nóg, zaburzenia czynnościowe jelit
lub pęcherza moczowego). W przypadku stwierdzenia zaburzenia neurologicznego konieczna jest
natychmiastowa diagnostyka i leczenie. Przed wykonaniem zabiegu w obrębie ośrodkowego układu
nerwowego u pacjentów otrzymujących lub mających otrzymać środki przeciwkrzepliwe w celu
profilaktyki przeciwzakrzepowej lekarz powinien dokładnie rozważyć stosunek potencjalnych
korzyści do ryzyka.
Nie ma doświadczenia klinicznego w stosowaniu dawki 15 mg w takich sytuacjach.
Aby zredukować potencjalne ryzyko krwawień związane ze stosowaniem rywaroksabanu podczas
znieczulenia przewodowego (zewnątrzoponowego/podpajęczynówkowego) należy wziąć pod uwagę
profil farmakokinetyczny rywaroksabanu. Założenie lub usunięcie cewnika zewnątrzoponowego lub
nakłucie lędźwiowe najlepiej wykonywać, kiedy działanie przeciwzakrzepowe rywaroksabanu jest
szacowane jako słabe (patrz punkt 5.2).
Dokładny czas, kiedy odpowiednio słabe działanie przeciwzakrzepowe zostanie osiągnięte
u poszczególnych pacjentów, nie jest jednak znany.
Opierając się na ogólnej charakterystyce farmakokinetycznej rywaroksabanu aby usunąć cewnik
zewnątrzoponowy powinna upłynąć co najmniej dwukrotność okresu półtrwania, czyli co najmniej
18 godzin u młodych pacjentów i 26 godzin u pacjentów w podeszłym wieku, po ostatnim podaniu
rywaroksabanu (patrz punkt 5.2).
Kolejną dawkę rywaroksabanu można podać po upływie co najmniej 6 godzin po usunięciu cewnika.
W przypadku nakłucia urazowego należy odczekać 24 godziny przed podaniem rywaroksabanu.
Zalecenia dotyczące dawkowania przed i po zabiegach inwazyjnych i interwencji chirurgicznej
Jeśli wymagany jest zabieg inwazyjny lub interwencja chirurgiczna, należy przerwać stosowanie
produktu Rombidux 10 mg/15 mg/20 mg w miarę możliwości co najmniej 24 godziny przed
interwencją i na podstawie oceny klinicznej lekarza.
Jeśli nie jest możliwe przełożenie zabiegu, należy ocenić zwiększone ryzyko wystąpienia krwawienia
wobec konieczności interwencji.
Należy jak najszybciej rozpocząć ponownie stosowanie produktu Rombidux po zabiegu inwazyjnym
lub interwencji chirurgicznej, pod warunkiem, że pozwala na to sytuacja kliniczna i zgodnie
z ustaleniami lekarza prowadzącego osiągnięta jest właściwa hemostaza (patrz punkt 5.2).
Pacjenci w podeszłym wieku
Wraz z wiekiem może wzrastać ryzyko wystąpienia krwotoku (patrz punkt 5.2).
Reakcje skórne
Poważne reakcje skórne, włączając zespół Stevensa-Johnsona lub toksyczne martwicze oddzielanie się
naskórka i zespół DRESS, były zgłaszane po wprowadzeniu produktu do obrotu i związane ze
stosowaniem rywaroksabanu (patrz punkt 4.8). Ryzyko wystąpienia tych działań jest prawdopodobnie
największe na początku terapii. Większość powikłań notowano w ciągu pierwszych tygodni leczenia.
Stosowanie produktu Rombidux powinno zostać przerwane po wystąpieniu pierwszych poważnych
8
reakcji skórnych (np. rozległych, ostrych i (lub) z towarzyszącym powstawaniem pęcherzy) lub
jakiegokolwiek innego objawu nadwrażliwości w połączeniu ze zmianami na błonach śluzowych.
Informacje dotyczące substancji pomocniczych
Rombidux zawiera laktozę jednowodną. Produkt nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko
występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania
glukozy-galaktozy.
Rombidux zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) w jednej tabletce, to znaczy produkt uznaje się za
„wolny od sodu”.

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Inhibitory CYP3A4 oraz glikoproteiny P
Jednoczesne podanie rywaroksabanu z ketokonazolem (400 mg raz na dobę) lub rytonawirem (600 mg
2 razy na dobę) prowadziło do 2,6-krotnego/2,5-krotnego zwiększenia średniego AUC dla
rywaroksabanu oraz do 1,7-krotnego/1,6-krotnego zwiększenia średniego stężenia maksymalnego
(C ) rywaroksabanu, ze znacznym nasileniem działania farmakodynamicznego, które może
prowadzić do zwiększonego ryzyka krwawienia. Z tego powodu nie zaleca się stosowania produktu
Rombidux u pacjentów, którzy w tym samym czasie przyjmują leki przeciwgrzybicze z grupy
pochodnych azolowych o działaniu ogólnoustrojowym, takie jak ketokonazol, itrakonazol,
worykonazol i pozakonazol lub inhibitory HIV-proteazy. Wymienione substancje czynne są silnymi
inhibitorami zarówno CYP3A4, jak i glikoproteiny P (patrz punkt 4.4).
Oczekuje się, że substancje czynne, które silnie hamują tylko jeden ze szlaków eliminacji
rywaroksabanu, albo CYP3A4 albo glikoproteiny P, będą w mniejszym stopniu zwiększać stężenia
rywaroksabanu w osoczu krwi. Dla przykładu klarytromycyna (500 mg 2 razy na dobę), którą uważa
się za silny inhibitor CYP3A4 oraz umiarkowany inhibitor glikoproteiny P, prowadzi do 1,5-krotnego
zwiększenia średniego AUC rywaroksabanu oraz 1,4-krotnego zwiększenia C rywaroksabanu.
Interakcja z klarytromycyną nie jest prawdopodobnie istotna klinicznie u większości pacjentów, ale
może być potencjalnie istotna u pacjentów wysokiego ryzyka. (Informacja dotycząca pacjentów
z zaburzeniami czynności nerek: patrz punkt 4.4).
Zastosowanie erytromycyny (500 mg 3 razy na dobę), która umiarkowanie hamuje CYP3A4 oraz
glikoproteinę P, prowadziło do 1,3-krotnego zwiększenia średniego AUC oraz C rywaroksabanu.
Interakcja z erytromycyną nie jest prawdopodobnie istotna klinicznie u większości pacjentów, ale
może być potencjalnie istotna u pacjentów wysokiego ryzyka.
U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek erytromycyna (500 mg trzy razy na dobę)
prowadziła do 1,8-krotnego zwiększenia średniego AUC rywaroksabanu i 1,6-krotnego zwiększenia
C w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek. U pacjentów z umiarkowanymi
zaburzeniami czynności nerek erytromycyna prowadziła do 2,0-krotnego zwiększenia średniego AUC
rywaroksabanu i 1,6-krotnego zwiększenia C w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością
nerek. Działanie erytromycyny jest addytywne u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (patrz
punkt 4.4).
Zastosowanie flukonazolu (400 mg raz na dobę), uznawanego za umiarkowany inhibitor CYP3A4,
prowadziło do 1,4-krotnego zwiększenia średniego AUC oraz 1,3-krotnego zwiększenia średniego
C rywaroksabanu. Interakcja z flukonazolem nie jest prawdopodobnie istotna klinicznie
u większości pacjentów, ale może być potencjalnie istotna u pacjentów wysokiego ryzyka. (Pacjenci
z zaburzeniami czynności nerek patrz punkt 4.4).
9
Biorąc pod uwagę ograniczone dostępne dane kliniczne dotyczące dronedaronu należy unikać
jednoczesnego stosowania z rywaroksabanem.
Leki przeciwzakrzepowe
Po jednoczesnym podaniu enoksaparyny (pojedyncza dawka 40 mg) oraz rywaroksabanu (pojedyncza
dawka 10 mg) obserwowano addytywne działanie hamujące aktywność czynnika Xa, czemu nie
towarzyszył żaden dodatkowy wpływ na czasy krzepnięcia (PT, APTT). Enoksaparyna nie wpływała
na farmakokinetykę rywaroksabanu.
Z powodu zwiększonego ryzyka krwawienia należy zachować ostrożność u pacjentów, którzy stosują
jednocześnie inne produkty o działaniu przeciwzakrzepowym (patrz punkty 4.3 i 4.4).
Niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ)/inhibitory agregacji płytek krwi
Po jednoczesnym podaniu rywaroksabanu (15 mg) oraz 500 mg naproksenu nie obserwowano
wydłużenia czasu krwawienia istotnego klinicznie. Tym niemniej, u niektórych pacjentów, może dojść
do bardziej nasilonych działań farmakodynamicznych.
Po jednoczesnym podaniu rywaroksabanu oraz 500 mg kwasu acetylosalicylowego nie obserwowano
istotnych klinicznie interakcji farmakokinetycznych ani farmakodynamicznych.
Zastosowanie klopidogrelu (300 mg w dawce nasycającej, a następnie 75 mg w dawce
podtrzymującej) nie prowadziło do wystąpienia interakcji farmakokinetycznej z rywaroksabanem
(15 mg), ale w podgrupie pacjentów stwierdzono znaczne wydłużenie czasu krwawienia, które nie
było skorelowane z agregacją płytek krwi, stężeniem P-selektyny ani aktywnością receptora
GPIIb/IIIa.
Należy zachować ostrożność u pacjentów, którzy stosują jednocześnie niesteroidowe leki
przeciwzapalne - NLPZ (w tym kwas acetylosalicylowy) oraz inhibitory agregacji płytek krwi,
ponieważ zwykle zwiększają one ryzyko krwawienia (patrz punkt 4.4).
SSRI/SNRI
Tak jak w przypadku innych leków przeciwzakrzepowych, istnieje możliwość występowania
podwyższonego ryzyka krwawienia u pacjentów podczas jednoczesnego stosowania leków z grupy
SSRI lub SNRI ze względu na ich zgłaszane działanie na płytki krwi. W badaniach klinicznych
podczas jednoczesnego stosowania z rywaroksabanem we wszystkich grupach leczenia obserwowano
numerycznie wyższy odsetek poważnych i innych niż poważne klinicznie istotnych krwawień.
Warfaryna
Zmiany leczenia pacjentów z antagonisty witaminy K warfaryny (INR 2,0-3,0) na rywaroksaban
(20 mg) lub z rywaroksabanu (20 mg) na warfarynę (INR 2,0-3,0) zwiększały czas
protrombinowy/INR (Neoplastin) więcej niż addytywnie (można zaobserwować indywidualne
wartości INR do 12), podczas gdy wpływ na APTT, hamowanie aktywności czynnika Xa i endogenny
potencjał trombiny był addytywny.
Jeśli wymagane jest wykonanie badań działania farmakodynamicznego rywaroksabanu w czasie
okresu zmiany leczenia, jako takie badania można wykorzystać aktywność czynnika anty-Xa, PiCT
i HepTest, ponieważ na badania te nie miała wpływu warfaryna. Czwartego dnia po ostatniej dawce
warfaryny wszystkie badania (w tym PT, APTT, hamowanie aktywności czynnika Xa i ETP)
odzwierciedlały tylko działanie rywaroksabanu.
10
Jeśli wymagane jest wykonanie badań działania farmakodynamicznego warfaryny w czasie okresu
zmiany leczenia, możliwe jest wykorzystanie pomiaru INR przy C rywaroksabanu (24 godziny po
uprzednim przyjęciu rywaroksabanu), ponieważ rywaroksaban ma minimalny wpływ na to badanie
w tym punkcie czasowym.
Nie obserwowano interakcji farmakokinetycznej między warfaryną a rywaroksabanem.
Induktory CYP3A4
Zastosowanie rywaroksabanu jednocześnie z silnym induktorem CYP3A4, ryfampicyną, prowadziło
do około 50% zmniejszenia średniego AUC rywaroksabanu, czemu towarzyszyło zmniejszenie jego
działań farmakodynamicznych. Jednoczesne stosowanie rywaroksabanu z innymi silnymi induktorami
CYP3A4 (np. fenytoina, karbamazepina, fenobarbital lub ziele dziurawca zwyczajnego ( Hypericum
perforatum)) może także prowadzić do zmniejszenia stężeń rywaroksabanu w osoczu krwi. Należy
unikać jednoczesnego stosowania silnych induktorów CYP3A4, chyba że pacjent jest ściśle
obserwowany w kierunku objawów przedmiotowych i podmiotowych zakrzepicy.
Inne leczenie skojarzone
Nie stwierdzono żadnych farmakokinetycznych ani farmakodynamicznych interakcji o znaczeniu
klinicznym po jednoczesnym podaniu rywaroksabanu oraz midazolamu (substrat CYP3A4),
digoksyny (substrat glikoproteiny P), atorwastatyny (substrat CYP3A4 i glikoproteiny P) lub
omeprazolu (inhibitor pompy protonowej). Rywaroksaban ani nie hamuje, ani nie indukuje żadnej
z głównych izoform CYP, takich jak CYP3A4.
Wyniki badań laboratoryjnych
Wyniki badań układu krzepnięcia (np. PT, APTT, HepTest) zmieniają się zgodnie z oczekiwaniami, ze
względu na mechanizm działania rywaroksabanu (patrz punkt 5.1).

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża
Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu Rombidux u kobiet w okresie
ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3).
W związku z możliwym szkodliwym wpływem na reprodukcję, ryzykiem wewnętrznego krwawienia
i potwierdzeniem, że rywaroksaban przenika przez łożysko, stosowanie Rombidux jest
przeciwwskazane w czasie ciąży (patrz punkt 4.3).
Kobiety w wieku rozrodczym powinny unikać zajścia w ciążę podczas leczenia rywaroksabanem.
Karmienie piersią
Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu Rombidux u matek karmiących
piersią. Badania na zwierzętach wskazują, że rywaroksaban jest wydzielany do mleka. Z tego względu
stosowanie produktu Rombidux jest przeciwwskazane podczas karmienia piersią (patrz punkt 4.3).
Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią czy przerwać podawanie produktu.
Płodność
Nie przeprowadzono specyficznych badań rywaroksabanu u ludzi w celu oceny wpływu na płodność.
W badaniu dotyczącym płodności samców i samic szczurów nie zaobserwowano takiego wpływu
(patrz punkt 5.3).
11

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Rywaroksaban wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
Stwierdzano działania niepożądane, takie jak omdlenia (częstość: niezbyt często) i zawroty głowy
(częstość: często) (patrz punkt 4.8). Pacjenci, u których wystąpią takie działania niepożądane nie
powinni prowadzić pojazdów ani obsługiwać maszyn.

4.8 Działania niepożądane

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa
Bezpieczeństwo stosowania rywaroksabanu oceniano w trzynastu badaniach fazy III z udziałem
53 103 pacjentów, którym podawano rywaroksaban (patrz Tabela 1).

Tabela 1: Liczba badanych pacjentów, łączna dawka dobowa i maksymalny czas trwania leczenia w badaniach fazy III

*Pacjenci, którym podano co najmniej jedną dawkę rywaroksabanu
Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi u pacjentów otrzymujących rywaroksaban były
krwawienia (Tabela 2) (patrz również punkt 4.4 i "Opis wybranych działań niepożądanych" poniżej).
Najczęściej zgłaszanymi krwawieniami były krwawienia z nosa (4,5%) i krwotok z przewodu
pokarmowego (3,8%).

Tabela 2: Odsetek krwawień* i anemii u pacjentów, którym podawano rywaroksaban w zakończonych badaniach fazy III

12

* W ramach wszystkich badań rywaroksabanu gromadzono, zgłaszano i oceniano wszystkie
krwawienia.
** W badaniu COMPASS odnotowano niewielką częstość występowania anemii, ponieważ
zastosowano selektywne podejście do zbierania zdarzeń niepożądanych.
Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych
Częstość występowania działań niepożądanych zgłaszanych podczas stosowania rywaroksabanu jest
przedstawiona w poniższej Tabeli 3 według klasyfikacji układów i narządów (MedDRA) i częstości
występowania.
Częstości zdefiniowano jako:
bardzo często (≥1/10)
często (≥1/100 do <1>niezbyt często (≥1/1 000 do <1>rzadko (≥1/10 000 do <1>bardzo rzadko (<1>częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

Tabela 3: Wszystkie działania niepożądane zgłaszane u pacjentów w badaniach fazy III lub po wprowadzeniu produktu do obrotu*

13

14

15

A: obserwowane w profilaktyce ŻChZZ u dorosłych pacjentów po przebytej planowej alloplastyce
stawu biodrowego lub kolanowego;
B: obserwowane w leczeniu i profilaktyce nawrotów zakrzepicy żył głębokich (ZŻG), zatorowości
płucnej (ZP) jako bardzo częste u kobiet w wieku <55 lat;
C: obserwowane niezbyt często w profilaktyce zdarzeń zakrzepowych na podłożu miażdżycowym
u pacjentów po ostrym zespole wieńcowym (OZW) (po zabiegu przezskórnej interwencji wieńcowej);
* Zastosowano z góry zdefiniowane selektywne podejście do zbierania zdarzeń niepożądanych.
Ponieważ częstość występowania działań niepożądanych nie zwiększyła się i nie zidentyfikowano
nowych działań niepożądanych, obliczenia częstości występowania przedstawione w tej tabeli nie
uwzględniają danych z badania COMPASS.
Opis wybranych działań niepożądanych
Ze względu na farmakologiczny mechanizm działania, stosowanie rywaroksabanu może wiązać się ze
zwiększonym ryzykiem utajonego lub jawnego krwawienia, z dowolnej tkanki lub organu, które może
prowadzić do niedokrwistości pokrwotocznej. Jej objawy podmiotowe, przedmiotowe oraz nasilenie
(w tym zgon) będą różnić się w zależności od miejsca oraz nasilenia lub rozległości krwawienia i (lub)
niedokrwistości (patrz punkt 4.9 „Postępowanie w przypadku krwawienia”). W badaniach klinicznych
w trakcie długotrwałego leczenia rywaroksabanem w porównaniu z leczeniem VKA częściej
obserwowano krwawienia z błon śluzowych (np. krwawienie z nosa, dziąseł, przewodu pokarmowego,
moczowo-płciowego, w tym nieprawidłowe krwawienie z dróg rodnych lub nadmierne krwawienie
miesiączkowe) i niedokrwistość. Tak więc, oprócz odpowiedniego nadzoru klinicznego, badania
laboratoryjne hemoglobiny/hematokrytu mogłyby być przydatne do wykrywania utajonego
krwawienia i określania ilościowego znaczenia klinicznego jawnego krwawienia, jeśli uzna się to za
stosowne. U niektórych grup pacjentów ryzyko krwawienia może być większe, np. u pacjentów
z niekontrolowalnym ciężkim nadciśnieniem tętniczym krwi i (lub) u pacjentów, którzy jednocześnie
stosują leczenie wpływające na hemostazę (patrz punkt 4.4 „Ryzyko krwotoku”). Krwawienie
menstruacyjne może mieć większe nasilenie i (lub) być dłuższe. Objawami powikłań krwotocznych
mogą być: osłabienie, bladość, zawroty głowy, ból głowy lub obrzęk niewiadomego pochodzenia,
duszność i wstrząs niewiadomego pochodzenia. W niektórych przypadkach, jako następstwo
niedokrwistości obserwowano objawy niedokrwienia mięśnia sercowego, takie jak ból w klatce
piersiowej lub dławica piersiowa.
Dla rywaroksabanu zgłaszano znane wtórne powikłania ciężkiego krwawienia, takie jak zespół
ciasnoty przedziałów powięziowych i niewydolność nerek z powodu obniżonej perfuzji. Oceniając
stan każdego pacjenta, u którego stosowano leki przeciwzakrzepowe należy uwzględnić możliwość
wystąpienia krwotoku.
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych
Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań
niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania
produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać
wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania
Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych,
Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych,
Al. Jerozolimskie 181C
02-222 Warszawa
tel.: +48 22 49 21 301
faks: +48 22 49 21 309
strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl
Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
16

4.9 Przedawkowanie

Zgłaszano rzadkie przypadki przedawkowania do 600 mg bez powikłań krwotocznych lub innych
działań niepożądanych. Ze względu na ograniczone wchłanianie oczekiwany jest efekt pułapowy bez
dalszego zwiększania średniej ekspozycji osocza po dawkach supraterapeutycznych 50 mg
rywaroksabanu lub wyższych.
Dostępny jest specyficzny środek odwracający (andeksanet alfa), który znosi farmakodynamiczne
działanie rywaroksabanu (patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego dla andeksanet alfa).
W razie przedawkowania rywaroksabanu, aby zmniejszyć jego wchłanianie można rozważyć
zastosowanie węgla aktywnego.
Postępowanie w przypadku krwawienia
W przypadku wystąpienia powikłania krwotocznego u pacjenta otrzymującego rywaroksaban, należy
opóźnić podanie kolejnej dawki rywaroksabanu lub przerwać leczenie, w zależności od sytuacji
klinicznej. Okres półtrwania rywaroksabanu wynosi około 5 do 13 godzin (patrz punkt 5.2).
Postępowanie należy dostosować indywidualnie według stopnia ciężkości i umiejscowienia krwotoku.
W razie potrzeby można zastosować odpowiednie leczenie objawowe, takie jak ucisk mechaniczny
(np. w ciężkim krwawieniu z nosa), hemostaza chirurgiczna z procedurami opanowania krwawienia,
podawanie płynów i zastosowanie wsparcia hemodynamicznego, przetoczenie produktów
krwiopochodnych (koncentrat krwinek czerwonych lub świeżo mrożone osocze, w zależności od
powiązanej niedokrwistości lub koagulopatii) lub płytek krwi.
Jeśli pomimo zastosowania powyższych środków nie uda się powstrzymać krwawienia, należy
rozważyć podanie specyficznego środka odwracającego działanie inhibitora Xa (andeksanet alfa),
który znosi farmakodynamiczne działanie rywaroksabanu lub podanie specyficznego
prokoagulacyjnego środka odwracającego, takiego jak koncentrat czynników zespołu protrombiny
(PCC), koncentrat aktywowanych czynników zespołu protrombiny (aPCC) lub rekombinowany
czynnik VIIa (r FVIIa). Obecnie dostępne jest bardzo ograniczone doświadczenie kliniczne
w stosowaniu tych produktów leczniczych u pacjentów przyjmujących rywaroksaban. Zalecenie to
oparte jest więc na ograniczonych danych nieklinicznych. W zależności od stopnia zmniejszania się
krwawienia należy rozważyć ponowne podanie rekombinowanego czynnika VIIa i stopniowe
zwiększanie jego dawki. W przypadku wystąpienia poważnych krwawień należy, w zależności od
dostępności na szczeblu lokalnym, skonsultować się z hematologiem (patrz punkt 5.1).
Protaminy siarczan i witamina K nie powinny wpływać na przeciwzakrzepowe działanie
rywaroksabanu. Istnieją ograniczone doświadczenia z kwasem traneksamowym i nie ma doświadczeń
z kwasem aminokapronowym i aprotyniną u pacjentów przyjmujących rywaroksaban.
Brak podstaw naukowych i doświadczenia, które potwierdzałyby korzyści z zastosowania leku
przeciwkrwotocznego o działaniu ogólnym desmopresyny u pacjentów przyjmujących rywaroksaban.
Ze względu na wysoki stopień wiązania z białkami osocza krwi, nie oczekuje się, że rywaroksaban
będzie podlegał dializie.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: substancje przeciwzakrzepowe, bezpośrednie inhibitory czynnika Xa,
kod ATC: B01AF01
17
Mechanizm działania
Rywaroksaban jest wysoce wybiórczym, bezpośrednim inhibitorem czynnika Xa, biodostępnym po
podaniu doustnym. Hamowanie aktywności czynnika Xa przerywa wewnątrz- oraz zewnątrzpochodną
drogę kaskady krzepnięcia krwi, hamując zarówno wytwarzanie trombiny, jak i powstawanie
zakrzepu. Rywaroksaban nie hamuje trombiny (aktywowany czynnik II) oraz nie wykazano, żeby
wpływał na płytki krwi.
Działanie farmakodynamiczne
U ludzi hamowanie aktywności czynnika Xa było zależne od dawki rywaroksabanu. Rywaroksaban
wpływa na czas protrombinowy (PT) w sposób zależny od dawki. Dla oznaczenia z użyciem
odczynnika Neoplastin występuje ścisła korelacja ze stężeniem substancji czynnej w osoczu krwi
(wartość r wynosi 0,98). Po zastosowaniu innych odczynników, uzyskane wyniki mogłyby się różnić.
Odczyt wartości PT należy podać w sekundach, ponieważ Międzynarodowy Współczynnik
Znormalizowany (ang. International Normalised Ratio-INR) jest kalibrowany i zwalidowany jedynie
dla kumaryn, zatem nie można go użyć dla innych antykoagulantów.
U pacjentów otrzymujących rywaroksaban w celu leczenia ZŻG i ZP profilaktyki nawrotów, dla 5/95
percentyli wyniku PT (Neoplastin), w czasie 2-4 godzin po przyjęciu tabletki (czyli w czasie
maksymalnego jego działania) dla 15 mg rywaroksabanu dwa razy na dobę uzyskano wartości od
17 do 32 sekund i dla 20 mg rywaroksabanu raz na dobę od 15 do 30 sekund. W najniższym punkcie
(8-16 godzin po przyjęciu tabletki) dla 5/95 percentyli, dla 15 mg dwa razy na dobę uzyskano wartości
od 14 do 24 sekund a dla 20 mg raz na dobę (18-30 godzin po przyjęciu tabletki) od 13 do 20 sekund.
U pacjentów z migotaniem przedsionków niezwiązanym z wadą zastawkową otrzymujących
rywaroksaban w celu profilaktyki udaru i zatorowości obwodowej dla 5/95 percentyli wyniku PT
(Neoplastin), w czasie od 1 do 4 godzin po przyjęciu tabletki (czyli w czasie maksymalnego efektu
działania) dla rywaroksabanu 20 mg przyjmowanego raz na dobę uzyskano wartości od 14 do 40
sekund oraz u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek leczonych 15 mg raz na
dobę od 10 do 50 sekund. W najniższym punkcie (16-36 godzin po przyjęciu tabletki) dla 5/95
percentyli, u pacjentów leczonych 20 mg raz na dobę uzyskano wartości od 12 do 26 sekund oraz
u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek leczonych 15 mg raz na dobę od 12 do
26 sekund.
W farmakologicznym badaniu klinicznym dotyczącym odwracania farmakodynamiki rywaroksabanu
u zdrowych osób dorosłych (n=22) oceniano działanie jednokrotnych dawek (50 j.m./kg) dwóch
różnych rodzajów PCC - trójczynnikowego PCC (czynniki II, IX i X) oraz 4-czynnikowego (czynniki
II, VII, IX i X). 3-czynnikowy PCC skracał średnie wartości PT (Neoplastin) o ok. 1,0 sekundę na
przestrzeni 30 minut, w porównaniu do 4-czynnikowego PCC, który powodował skracanie PT o ok.
3,5 sekundy. Natomiast w porównaniu z 4-czynnikowym PCC, 3-czynnikowy PCC wykazywał
silniejsze i szybsze działanie w zakresie odwracania zmian w endogennym wytwarzaniu trombiny
(patrz punkt 4.9).
Czas częściowej tromboplastyny po aktywacji (APTT) oraz HepTest są także wydłużone w sposób
zależny od dawki, jednakże nie zaleca się stosowania tych badań w celu oceny działania
farmakodynamicznego rywaroksabanu. Nie ma potrzeby monitorowania parametrów układu
krzepnięcia w czasie leczenia rywaroksabanem w codziennej praktyce klinicznej. Jednak w przypadku
wskazania klinicznego stężenie rywaroksabanu może być zmierzone skalibrowanym ilościowym
testem anty-Xa (patrz punkt 5.2)
Pacjenci z dużym ryzykiem zespołu antyfosfolipidowego z trzema wynikami pozytywnymi dla
markerowych przeciwciał antyfosfolipidowych
18
W otwartym, randomizowanym, wieloośrodkowym badaniu ze środków własnych, z zaślepionym
orzekaniem o osiągnięciu celu badania, rywaroksaban porównano z warfaryną u pacjentów
z zakrzepicą i ze stwierdzonym zespołem antyfosfolipidowym z dużym ryzykiem incydentów
zakrzepowo-zatorowych (pozytywne wyniki w zakresie 3 testów dla przeciwciał antyfosfolipidowych:
antykoagulant toczniowy, przeciwciała antykardiolipinowe oraz przeciwciała anty-beta 2
glikoproteiny I). Próbę zakończono przedwcześnie po włączeniu 120 pacjentów ze względu na
zwiększoną liczbę incydentów wśród pacjentów, którym podawano rywaroksaban. Obserwacja trwała
średnio 569 dni. 59 pacjentów przydzielono losowo do grupy, której podano 20 mg rywaroksabanu
(15 mg pacjentom z klirensem kreatyniny (CrCl) <50 ml min) oraz 61 pacjentów do grupy warfaryny
(INR 2,0-3,0). Incydenty zakrzepowo-zatorowe wystąpiły u 12% pacjentów przydzielonych losowo do
grupy, której podano rywaroksaban (4 udary niedokrwienne oraz 3 zawały mięśnia sercowego).
U pacjentów przydzielonych losowo do grupy, której podano warfarynę, nie odnotowano incydentów.
Poważne krwawienie wystąpiło u 4 pacjentów (7%) z grupy, której podawano rywaroksaban, oraz
u 2 pacjentów (3%) z grupy, której podawano warfarynę.
Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania
Profilaktyka udaru i zatorowości obwodowej u pacjentów z migotaniem przedsionków niezwiązanym
z wadą zastawkową
Program badań klinicznych rywaroksabanu został opracowany w celu wykazania skuteczności
rywaroksabanu dla profilaktyki udaru i zatorowości obwodowej u pacjentów z migotaniem
przedsionków niezwiązanym z wadą zastawkową.
W głównym, przeprowadzonym metodą podwójnie ślepej próby badaniu ROCKET AF 14 264
pacjentów przydzielono do grupy otrzymującej 20 mg rywaroksabanu raz na dobę (15 mg raz na dobę
u pacjentów z klirensem kreatyniny wynoszącym 30-49 ml/min) lub do grupy otrzymującej warfarynę
w dawce zwiększanej do docelowego INR wynoszącego 2,5 (zakres terapeutyczny 2,0-3,0). Mediana
czasu poddawania leczeniu wynosiła 19 miesięcy, a ogólny czas trwania leczenia wynosił do 41
miesięcy.
34,9% pacjentów było leczonych kwasem acetylosalicylowym, a 11,4% było leczonych lekami
przeciwarytmicznymi klasy III, w tym amiodaronem.
Rywaroksaban był równoważny warfarynie w zakresie pierwszorzędowego punktu końcowego
złożonego z udaru mózgu i zatorowości systemowej poza OUN (ośrodkowy układ nerwowy).
Analiza w grupach wyodrębnionych zgodnie z protokołem badania otrzymujących leczenie, udar bądź
zatorowość systemowa wystąpiły u 188 pacjentów otrzymujących rywaroksaban (1,71% na rok)
i u 241 pacjentów otrzymujących warfarynę (2,16% na rok) (HR [współczynnik ryzyka] 0,79; 95%
CI: 0,66-0,96; p <0,001 dla równoważności). Pośród wszystkich zrandomizowanych pacjentów
analizowanych zgodnie z ITT (w grupach wyodrębnionych zgodnie z zaplanowanym leczeniem),
pierwszorzędowy punkt końcowy wystąpił u 269 pacjentów otrzymujących rywaroksaban (2,12% na
rok) i u 306 pacjentów otrzymujących warfarynę (2,42% na rok) (HR [współczynnik ryzyka] 0,88;
95% CI: 0,74-1,03; p <0,001 dla równoważności; p=0,117 dla nadrzędności).
Wyniki dla drugorzędowych punktów końcowych, badane hierarchicznie w analizie ITT są
przedstawione w Tabeli 4.
Wartości INR, pośród pacjentów ramienia warfaryny, mieściły się w przedziale terapeutycznym (2,0-
3,0) średnio w 55% czasu jej przyjmowania (mediana 58%; przedział międzykwartylowy 43-71). Przy
podziale ośrodków na równe kwartyle (p=0,74 dla interakcji) ze względu na poziom kontroli TTR
(Time In Target INR Range [odsetek czasu, przez który INR mieści się w przedziale terapeutycznym]
2,0-3,0), efekt działania rywaroksabanu nie różnił się pomiędzy kwartylami. W obrębie kwartylu
ośrodków o najwyższej kontroli, współczynnik ryzyka dla rywaroksabanu w porównaniu z warfaryną
wyniósł 0,74 (95% CI: 0,49-1,12).
19
Częstość występowania głównego kryterium bezpieczeństwa (poważne i inne niż poważne klinicznie
istotne krwawienia) była podobna dla obu grup leczenia (patrz Tabela 5).

Tabela 4. Wyniki dotyczące skuteczności z badania III fazy ROCKET AF

Tabela 5: Wyniki dotyczące bezpieczeństwa stosowania z badania fazy III ROCKET AF

20

Poza badaniem III fazy ROCKET AF, przeprowadzono prospektywne, porejestracyjne,
nieinterwencyjne badanie kohortowe z zastosowaniem pojedynczej grupy badanej i metody otwartej
próby (XANTUS) z centralną weryfikacją punktów końcowych obejmujących zdarzenia zakrzepowo-
zatorowe i przypadki dużych krwawień. Do badania włączono 6785 pacjentów z niezastawkowym
migotaniem przedsionków w zapobieganiu udarowi mózgu i zatorowości obwodowej poza
ośrodkowym układem nerwowym (OUN) w warunkach codziennej praktyki medycznej. Średnie
wyniki CHADS2 i HAS-BLED były równe 2,0 w badaniu XANTUS w porównaniu ze średnimi
wynikami CHADS2 i HAS-BLED wynoszącymi odpowiednio 3,5 i 2,8 w badaniu ROCKET-AF.
Przypadki dużego krwawienia wystąpiły ze wskaźnikiem występowania zdarzeń 2,1 na 100
pacjentolat. Krwotok zakończony zgonem zgłoszono ze wskaźnikiem występowania zdarzeń 0,2 na
100 pacjentolat, a krwawienie śródczaszkowe ze wskaźnikiem występowania zdarzeń 0,4 na 100
pacjentolat. Udar mózgu lub zatorowość obwodową poza OUN odnotowano ze wskaźnikiem
występowania zdarzeń 0,8 na 100 pacjentolat.
Te obserwacje poczynione w warunkach codziennej praktyki medycznej są zgodne z ustalonym
profilem bezpieczeństwa w tym wskazaniu.
21
Pacjenci poddawani kardiowersji
Prospektywne, randomizowane, otwarte, wieloośrodkowe badanie rozpoznawcze z zaślepioną oceną
punktu końcowego (badanie X-VERT) zostało przeprowadzone na 1504 pacjentach (poprzednio
otrzymujących lub nie otrzymujących doustnych leków przeciwzakrzepowych) z niezastawkowym
migotaniem przedsionków, przewidzianych do kardiowersji, miało na celu porównanie skuteczności
rywaroksabanu z VKA w dostosowanej dawce (randomizacja 2:1) w profilaktyce zdarzeń sercowo-
naczyniowych. Stosowano strategie kardiowersji na podstawie wyniku TEE (1-5 dni leczenia
wstępnego) lub kardiowersji tradycyjnej (co najmniej trzy tygodnie leczenia wstępnego). Zdarzenia
z zakresu pierwszorzędowego punktu końcowego skuteczności (udar dowolnego rodzaju, przemijający
atak niedokrwienny, zatorowość obwodowa niedotycząca OUN, zawał mięśnia sercowego i zgon
z przyczyn sercowo-naczyniowych) wystąpiły u 5 (0,5 %) pacjentów w grupie otrzymującej
rywaroksaban (n = 978) oraz u 5 (1,0 %) pacjentów w grupie otrzymującej VKA (n = 492; RR 0,50;
95% CI 0,15-1,73; zmodyfikowana populacja ITT). Zdarzenia z zakresu głównego punktu końcowego
bezpieczeństwa (poważne krwawienie) wystąpiły odpowiednio u 6 (0,6%) i 4 (0,8%) pacjentów
z grupy otrzymującej rywaroksaban (n = 988) i VKA (n = 499) (RR 0,76; 95 % CI 0,21-2,67;
populacja bezpieczeństwa). To badanie rozpoznawcze wykazało porównywalną skuteczność
i bezpieczeństwo między grupami otrzymującymi rywaroksaban i VKA w kontekście kardiowersji.
Pacjenci z migotaniem przedsionków niezwiązanym z wadą zastawkową poddawani zabiegowi PCI
z założeniem stentu
Randomizowane, otwarte, wieloośrodkowe badanie (PIONEER AF-PCI) zostało przeprowadzone
z udziałem 2124 pacjentów z migotaniem przedsionków niezwiązanym z wadą zastawkową, którzy
poddawani byli PCI z założeniem stentu z powodu pierwotnych zmian miażdżycowych w celu
porównania bezpieczeństwa dwóch schematów leczenia rywaroksabanem oraz jednego VKA. Pacjenci
byli losowo przydzielani w schemacie 1:1:1 na okres 12 miesięcy leczenia. Pacjenci z wywiadem
udaru lub TIA zostali wykluczeni.
Pierwsza grupa otrzymywała 15 mg rywaroksabanu raz na dobę (10 mg raz na dobę u pacjentów
z klirensem kreatyniny 30-49 ml/min) w skojarzeniu z inhibitorem P2Y12. Druga grupa otrzymywała
2,5 mg rywaroksabanu dwa razy na dobę razem z podwójną terapią przeciwpłytkową (DAPT, np.
klopidogrel 75 mg [lub inny inhibitor P2Y12] w skojarzeniu z małą dawką kwasu acetylosalicylowego
[ASA]) przez 1, 6 lub 12 miesięcy a następnie 15 mg rywaroksabanu (lub 10 mg u pacjentów
z klirensem kreatyniny 30-49 ml/min) raz na dobę z w skojarzeniu z małą dawką ASA. Trzecia grupa
otrzymywała dostosowaną dawkę VKA razem z DAPT przez okres 1,6 lub 12 miesięcy a następnie
dostosowaną dawkę VKA w skojarzeniu z małą dawką ASA.
Pierwszorzędowy punkt końcowy dotyczący bezpieczeństwa stosowania, istotne klinicznie incydenty
krwawień, wystąpił u 109 (15,7%), 117 (16,6%) i 167 (24,0%) pacjentów odpowiednio w grupie 1,
grupie 2 i grupie 3 (HR 0,59; 95% CI 0,47-0,76; p <0,001 i HR 0,63; 95% CI 0,50-0,80; p <0,001
odpowiednio). Drugorzędowy punkt końcowy (połączenie zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych,
zawału mięśnia sercowego lub udaru) wystąpił u 41 (5,9%), 36 (5,1%) i 36 (5,2%) pacjentów
znaczące zmniejszenie istotnych klinicznie incydentów krwawień w porównaniu do
schematu VKA u pacjentów z migotaniem przedsionków niezwiązanym z wadą zastawkową którzy
poddani zostali PCI z założeniem stentu.
Podstawowym celem badania PIONEER AF-PCI była ocena bezpieczeństwa stosowania. Dane
dotyczące skuteczności (w tym zaburzenia zakrzepowo-zatorowe) w tej populacji są ograniczone.
Leczenie ZŻG i ZP i profilaktyka nawrotowej ZŻG i ZP
Program badań klinicznych rywaroksabanu został opracowany w celu wykazania skuteczności
rywaroksabanu w początkowym i kontynuowanym leczeniu ostrej ZŻG i ZP oraz dla profilaktyki
nawrotów.
22
Ponad 12 800 pacjentów badano w czterech randomizowanych badaniach klinicznych III fazy z grupą
kontrolną (Einstein DVT, Einstein PE, Einstein Extension i Einstein Choice) i dodatkowo została
przeprowadzona wstępna analiza zbiorcza dla Einstein DVT i Einstein PE. Całkowity złożony czas
trwania leczenia we wszystkich badaniach wynosił do 21 miesięcy.
W badaniu Einstein DVT 3 449 pacjentów z ostrą ZŻG było badanych w celu leczenia ZŻG
i profilaktyki nawrotowej ZŻG i ZP (pacjenci, którzy mieli objawową ZP, byli wykluczeni z tego
badania). Czas trwania leczenia wynosił 3, 6 lub 12 miesięcy w zależności od oceny klinicznej
badacza.
W początkowym 3-tygodniowym leczeniu ostrej ZŻG, 15 mg rywaroksabanu było podawane dwa
razy na dobę. Następnie 20 mg rywaroksabanu raz na dobę.
W badaniu Einstein PE 4 832 pacjentów z ostrą ZP było badanych w celu leczenia ZP i profilaktyki
nawrotowej ZŻG i ZP. Czas trwania leczenia wynosił 3, 6 i 12 miesięcy w zależności od oceny
klinicznej badacza.
W początkowym leczeniu ostrej ZP, 15 mg rywaroksabanu było podawane dwa razy na dobę przez
trzy tygodnie. Następnie 20 mg rywaroksabanu raz na dobę.
W obu badaniach Einstein DVT i Einstein PE porównawczy schemat leczenia składał się
z enoksaparyny podawanej, przez co najmniej 5 dni w skojarzeniu z leczeniem antagonistą
witaminy K, aż PT/INR znajdowały się w zakresie terapeutycznym (≥2,0). Leczenie kontynuowano
antagonistą witaminy K z dostosowaną dawką w celu podtrzymania wartości PT/INR w zakresie
terapeutycznym od 2,0 do 3,0.
W badaniu Einstein Extension 1 197 pacjentów z ZŻG lub ZP było badanych w celu profilaktyki
nawrotowej ZŻG i ZP. Czas trwania leczenia wynosił dodatkowo 6 lub 12 miesięcy u pacjentów,
którzy mieli zakończone 6 lub 12 miesięczne leczenie zakrzepicy żył głębokich w zależności od oceny
klinicznej badacza. Rywaroksaban 20 mg podawany raz na dobę był porównywany z placebo.
Badania Einstein DVT, PE i Extension wykorzystywały to samo wstępnie zdefiniowane
pierwszorzędowe i drugorzędowe kryterium skuteczności. Pierwszorzędowym kryterium skuteczności
była objawowa nawrotowa ŻChZZ zdefiniowana jako połączenie nawrotowej ZŻG lub ZP
zakończonej zgonem lub niezakończonej zgonem. Drugorzędowe kryterium skuteczności było
zdefiniowane jako połączenie nawrotowej ŻChZZ, ZP niezakończonej zgonem i śmiertelności ze
wszystkich przyczyn.
W badaniu Einstein Choice uczestniczyło 3 396 pacjentów z potwierdzoną objawową ZŻG i (lub) ZP,
którzy ukończyli od 6 do 12 miesięcy leczenia przeciwzakrzepowego. Pacjentów badano pod kątem
profilaktyki ZP zakończonej zgonem lub nawrotowej objawowej ZŻG lub ZP niezakończonej zgonem.
Z badania wykluczono pacjentów ze wskazaniem do stałego przyjmowania leków
przeciwzakrzepowych w dawce terapeutycznej. Okres leczenia wynosił do 12 miesięcy w zależności
od indywidualnego terminu randomizacji (mediana: 351 dni). Rywaroksaban 20 mg i 10 mg podawane
raz na dobę porównano ze 100 mg kwasu acetylosalicylowego podawanego raz na dobę.
Pierwszorzędowym kryterium skuteczności była objawowa nawrotowa ŻChZZ zdefiniowana jako
połączenie nawrotowej ZŻG lub ZP zakończonej zgonem lub niezakończonej zgonem.
W badaniu Einstein DVT (patrz Tabela 6) wykazano, że rywaroksaban jest równoważny
enoksaparynie/VKA dla pierwszorzędowego kryterium skuteczności (p <0,0001 (test
równoważności); współczynnik ryzyka: 0,680 (0,443-1,042), p=0,076 (test nadrzędności)). Określona
wstępnie korzyść kliniczna netto (pierwszorzędowe kryterium skuteczności plus duże krwawienia)
była zgłaszana ze współczynnikiem ryzyka wynoszącym 0,67 ((95% CI = 0,47-0,95), nominalna
wartość p=0,027) na korzyść rywaroksabanu. Wartości INR mieściły się w przedziale terapeutycznym
przez średnio 60,3% czasu dla średniego czasu trwania leczenia, który wynosił 189 dni oraz przez
55,4%, 60,1% i 62,8% czasu odpowiednio dla grup o zakładanym czasie leczenia przez 3, 6 i 12
miesięcy. W grupie enoksaparyny/antagonisty witaminy K przy podziale ośrodków na równe tercyle,
23
nie było wyraźnej korelacji pomiędzy średnim poziomem kontroli TTR (odsetek czasu, przez który
INR mieści się w przedziale terapeutycznym 2,0-3,0) a częstością nawrotowej ŻChZZ (p=0,932 dla
interakcji). W obrębie tercylu ośrodków o najwyższej kontroli, współczynnik ryzyka dla
rywaroksabanu w porównaniu z warfaryną wyniósł 0,69 (95% CI: 0,35-1,35).
Wskaźniki częstości występowania dla pierwszorzędowego kryterium bezpieczeństwa (poważne lub
klinicznie istotne inne niż poważne krwawienia), jak również drugorzędowe kryterium bezpieczeństwa
(poważne krwawienia) były podobne dla obu grup leczenia.

Tabela 6: Wyniki skuteczności i bezpieczeństwa z badania fazy III Einstein DVT

W badaniu Einstein PE (patrz Tabela 7) wykazano, że rywaroksaban jest równoważny
enoksaparynie/VKA dla pierwszorzędnego kryterium skuteczności (p=0,0026 (test równoważności);
współczynnik ryzyka: 1,123 (0,749–1,684)). Określona korzyść kliniczna netto (pierwszorzędowe
kryterium skuteczności plus poważne krwawienia) była zgłaszana ze współczynnikiem ryzyka
wynoszącym 0,849 ((95% CI: 0,633–1,139), nominalna wartość p=0,275). Wartości INR mieściły się
w przedziale terapeutycznym przez średnio 63% czasu dla średniego czasu trwania leczenia, który
wynosił 215 dni oraz przez 57%, 62% i 65% czasu odpowiedniego dla grup o zakładanym czasie
leczenia przez 3, 6 i 12 miesięcy. W grupie enoksaparyny/antagonisty witaminy K przy podziale
ośrodków na równe tercyle, nie było wyraźnej korelacji pomiędzy średnim poziomem kontroli TTR
(odsetek czasu, przez który INR mieści się w przedziale terapeutycznym 2-3), a częstością nawrotowej
ŻChZZ (p=0,082 dla interakcji). W obrębie tercylu ośrodków o najwyższej kontroli, współczynnik
ryzyka dla rywaroksabanu w porównaniu z warfaryną wyniósł 0,642 (95% CI: 0,277–1,484).
Wskaźniki częstości występowania dla pierwszorzędowego kryterium bezpieczeństwa (poważne lub
klinicznie istotne inne niż poważne krwawienia) były nieznacznie mniejsze w grupie leczonej
24
rywaroksabanem (10,3% (249/2412)) niż w grupie leczonej enoksaparyną/VKA (11,4% (274/2405)).
Wskaźniki częstości występowania dla drugorzędowego kryterium bezpieczeństwa (poważne
krwawienia) były mniejsze w grupie leczonej rywaroksabanem (1,1% (26/2412)) niż w grupie
leczonej enoksaparyną/VKA (2,2% (52/2405)) ze współczynnikiem ryzyka 0,493 (95% CI: 0,308-
0,789).

Tabela 7: Wyniki skuteczności i bezpieczeństwa z badania fazy III Einstein PE

Została przeprowadzona wstępna analiza zbiorcza wyników badań Einstein DVT i Einstein PE (patrz
tabela 8).

Tabela 8: Zbiorcza analiza wyników skuteczności i bezpieczeństwa z badania fazy III Einstein

DVT i Einstein PE

25

Określona wstępnie korzyść kliniczna netto (pierwszorzędowe kryterium skuteczności plus poważne
krwawienia) analizy zbiorczej, była zgłaszana ze współczynnikiem ryzyka wynoszącym 0,771 ((95%
CI: 0,614–0,967), nominalna wartość p=0,0244).
W badaniu Einstein Extension (patrz Tabela 9) rywaroksaban był lepszy w stosunku do placebo dla
pierwszorzędowych i drugorzędowych kryteriów skuteczności. Dla pierwszorzędowego kryterium
bezpieczeństwa (poważne krwawienia) występował nieistotny numerycznie większy wskaźnik
częstości występowania w przypadku pacjentów leczonych rywaroksabanem 20 mg podawanym raz
na dobę w porównaniu do placebo. Drugorzędowe kryterium bezpieczeństwa (poważne lub klinicznie
istotne inne niż poważne krwawienia) wykazało większe wskaźniki dla pacjentów leczonych
rywaroksabanem 20 mg raz na dobę w porównaniu z placebo.

Tabela 9: Wyniki skuteczności i bezpieczeństwa z badania fazy III Einstein Extension

W badaniu Einstein Choice (patrz tabela 10) zarówno rywaroksaban 20 mg i 10 mg pod względem
pierwszorzędowego punktu końcowego przewyższał kwas acetylosalicylowy w dawce 100 mg. Wynik
dla głównego kryterium bezpieczeństwa (poważne krwawienie) był zbliżony dla pacjentów leczonych
rywaroksabanem 20 mg i 10 mg raz na dobę w porównaniu do pacjentów leczonych 100 mg kwasu
acetylosalicylowego (ASA).
26

Tabela 10: Wyniki skuteczności i bezpieczeństwa z badania fazy III Einstein Choice

Poza programem III fazy EINSTEIN, przeprowadzono prospektywne, nieinterwencyjne badanie
kohortowe z zastosowaniem metody otwartej próby (XALIA) z centralną weryfikacją punktów
końcowych obejmujących nawrotową ŻChZZ, przypadki dużego krwawienia i zgon. Do badania
włączono 5142 pacjentów z ostrą ZŻG w celu zbadania długookresowego bezpieczeństwa
rywaroksabanu w porównaniu ze standardowym leczeniem przeciwkrzepliwym w warunkach
codziennej praktyki medycznej. Wskaźniki dużych krwawień, nawrotowej ŻChZZ
i śmiertelności całkowitej w grupie rywaroksabanu wynosiły odpowiednio 0,7%, 1,4% i 0,5%.
27
Wykazano różnice w wyjściowej charakterystyce pacjentów obejmującej wiek, nowotwory
złośliwe i zaburzenia czynności nerek. Wcześniej zdefiniowane wskaźniki zostały użyte w celu
skorygowania różnic wyjściowych, ale pozostałe niezgodności mogą w związku z tym wpływać
na wyniki. Skorygowany współczynnik ryzyka dla dużego krwawienia, nawrotowej ŻChZZ
i śmiertelności całkowitej wynosił odpowiednio 0,77 (95% przedział ufności [CI] 0,40–1,50),
0,91 (95% CI 0,54–1,54) i 0,51 (95% CI 0,24–1,07). Te wyniki uzyskane u pacjentów
obserwowanych w ramach codziennej praktyki medycznej są zgodne z ustalonym profilem
bezpieczeństwa w tym wskazaniu.
Dzieci i młodzież
Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek przedstawienia wyników badań dla produktu
zawierającego rywaroksaban w jednej lub więcej podgrupie dzieci i młodzieży w leczeniu
powikłań zakrzepowo-zatorowych.
Europejska Agencja Leków odstąpiła od obowiązku przedstawienia wyników badań z referencyjnym
produktem leczniczym zawierającym rywaroksaban we wszystkich podgrupach populacji dzieci
i młodzieży w profilaktyce powikłań zakrzepowo-zatorowych (patrz punkt 4.2, informacje na temat
stosowania u dzieci i młodzieży).

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie
Rywaroksaban wchłania się szybko i osiąga maksymalne stężenia w osoczu (C ) w czasie od 2 do
4 godzin po podaniu tabletki.
Wchłanianie po podaniu doustnym jest prawie całkowite, a biodostępność po podaniu doustnym jest
wysoka (80-100%) dla tabletki 2,5 mg i 10 mg, niezależnie od przyjmowania na czczo/z posiłkiem.
Przyjmowanie rywaroksabanu w dawce 2,5 mg i 10 mg z pokarmem nie wpływa na AUC ani na C .
Z powodu zmniejszonego stopnia wchłaniania określono biodostępność po podaniu doustnym
wynoszącą 66% dla tabletki 20 mg w przypadku przyjmowania na czczo. W przypadku przyjmowania
rywaroksabanu w postaci tabletek 20 mg po posiłku, obserwowano zwiększenie średniego AUC
o 39% w porównaniu do przyjmowania tabletek na czczo, co wskazuje na prawie całkowite
wchłanianie i wysoką biodostępność po podaniu doustnym. Rywaroksaban 15 mg i 20 mg należy
przyjmować z posiłkiem (patrz punkt 4.2).
Farmakokinetyka rywaroksabanu jest prawie liniowa w zakresie dawek do około 15 mg raz na dobę
w stanie na czczo. W przypadku przyjmowania po posiłku rywaroksaban 10 mg, 15 mg i 20 mg
w postaci tabletek wykazywał proporcjonalność do dawki. W większych dawkach obserwuje się
wchłanianie ograniczane uwalnianiem rywaroksabanu ze zmniejszoną biodostępnością
i zmniejszonym współczynnikiem wchłaniania w miarę zwiększania dawki.
Zmienność farmakokinetyki rywaroksabanu jest umiarkowana, ze zmiennością osobniczą (CV%)
wynoszącą od 30% do 40%.
Wchłanianie rywaroksabanu jest zależne od miejsca jego uwalniania w przewodzie pokarmowym.
29% i 56% zmniejszenie AUC i C w porównaniu z tabletką było zgłaszane w przypadku uwalniania
granulatu rywaroksabanu w proksymalnym odcinku jelita cienkiego. Ekspozycja jest dalej
zmniejszona w przypadku uwalniania rywaroksabanu w dystalnej części jelita cienkiego lub okrężnicy
wstępującej. Z tego powodu należy unikać podawania rywaroksabanu dystalnie do żołądka, ponieważ
może to prowadzić do zmniejszonego wchłaniania i powiązanej ekspozycji na rywaroksaban.
Dostępność biologiczna (AUC and C ) była porównywalna dla 20 mg rywaroksabanu podawanego
doustnie w postaci rozgniecionej tabletki wymieszanej z przecierem jabłkowym lub w postaci wodnej
zawiesiny, podawanej przez zgłębnik żołądkowy z przyjętym następnie płynnym posiłkiem
28
w porównaniu z całą tabletką. Biorąc pod uwagę przewidywalny, proporcjonalny do dawki profil
farmakokinetyczny rywaroksabanu, wyniki dostępności biologicznej z tego badania mają
prawdopodobnie zastosowanie dla mniejszych dawek rywaroksabanu.
Dystrybucja
U ludzi rywaroksaban w znacznym stopniu wiąże się z białkami osocza w około 92% do 95%,
głównie z albuminami. Objętość dystrybucji jest umiarkowana, a objętość dystrybucji w stanie
równowagi (V ) wynosi około 50 litrów.
Metabolizm i eliminacja
Około 2/3 podanej dawki rywaroksabanu podlega przemianom metabolicznym, z czego połowa jest
wydalana przez nerki, a druga połowa z kałem. Pozostała 1/3 podanej dawki rywaroksabanu, w postaci
niezmienionego związku, jest wydalana przez nerki z moczem, głównie poprzez aktywne wydzielanie
nerkowe.
Rywaroksaban jest metabolizowany przez CYP3A4, CYP2J2 oraz w niezależnych od CYP
przemianach. Główne mechanizmy biotransformacji to oksydacyjny rozkład części morfolinonowej
oraz hydroliza wiązań amidowych. Według badań przeprowadzonych in vitro, rywaroksaban jest
substratem dla białek transportowych P-gp (P-glikoproteiny) oraz białka Bcrp (ang. Bcrp - breast
cancer resistance protein).
Rywaroksaban w niezmienionej postaci jest najważniejszym związkiem obecnym w ludzkim osoczu.
Nie występuje ani główny, ani aktywny krążący metabolit. Klirens ogólnoustrojowy wynosi około
10 l/h, więc rywaroksaban można uznać za substancję o małym klirensie. Po dożylnym podaniu dawki
1 mg okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi około 4,5 godziny. Po doustnym podaniu eliminacja
jest ograniczana szybkością wchłaniania. Eliminacja rywaroksabanu z osocza następuje z końcowym
okresem półtrwania wynoszącym od 5 do 9 godzin u młodych osób, a z końcowym okresem
półtrwania wynoszącym od 11 do13 godzin u osób w podeszłym wieku.
Szczególne populacje
Płeć
Nie stwierdzono żadnych istotnych klinicznie różnic we właściwościach farmakokinetycznych
i farmakodynamicznych pomiędzy pacjentami płci męskiej i żeńskiej.
Pacjenci w podeszłym wieku
U pacjentów w podeszłym wieku stwierdzono większe stężenia produktu leczniczego w osoczu
w porównaniu z osobami młodszymi, a średnie wartości AUC były około 1,5-krotnie wyższe, głównie
z powodu zmniejszonego (pozornego) całkowitego i nerkowego klirensu. Nie ma potrzeby zmiany
dawkowania.
Różnice w masie ciała
Dla skrajnych wartości masy ciała (<50 kg lub>120 kg) stwierdzano jedynie niewielki wpływ na
stężenie rywaroksabanu w osoczu (mniej niż 25%). Nie ma potrzeby zmiany dawkowania.
Różnice między grupami etnicznymi
Nie obserwowano żadnych istotnych klinicznie różnic, w zakresie farmakokinetycznych
i farmakodynamicznych właściwości rywaroksabanu, pomiędzy pacjentami należącymi do rasy
kaukaskiej, afroamerykańskiej, latynoskiej, japońskiej lub chińskiej.
Zaburzenie czynności wątroby
U pacjentów z marskością wątroby, przebiegającą z łagodnym zaburzeniem jej czynności (stopień
A wg klasyfikacji Child-Pugh), stwierdzono jedynie niewielkie zmiany we właściwościach
farmakokinetycznych rywaroksabanu (średnio 1,2-krotne zwiększenie AUC rywaroksabanu), które
były prawie porównywalne do wyników w odpowiadającej im zdrowej grupie kontrolnej.
29
U pacjentów z marskością wątroby i umiarkowanym zaburzeniem jej czynności (stopień B wg
klasyfikacji Child-Pugh) stwierdzono znaczące, 2,3-krotne zwiększenie średniego AUC
rywaroksabanu w porównaniu do zdrowych ochotników. Wartość AUC dla niezwiązanego
rywaroksabanu była 2,6-krotnie większa. U pacjentów z tej grupy, podobnie jak u pacjentów
z umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek stwierdzano zmniejszone wydalanie rywaroksabanu
przez nerki. Brak jest danych dotyczących pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby.
W porównaniu do zdrowych ochotników, zahamowanie aktywności czynnika Xa było 2,6-krotnie
silniejsze u pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby; podobnie PT był 2,1-krotnie
bardziej wydłużony. Pacjenci z umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby byli bardziej podatni
na działanie rywaroksabanu, co objawiało się bardziej stromym nachyleniem krzywej zależności
PK/PD (farmakokinetyczno/farmakodynamicznej) pomiędzy stężeniem i PT.
Stosowanie rywaroksabanu jest przeciwwskazane u pacjentów z chorobą wątroby, która wiąże się
z koagulopatią i ryzykiem krwawienia o znaczeniu klinicznym, w tym u pacjentów z marskością
wątroby stopnia B i C wg klasyfikacji Child-Pugh (patrz punkt 4.3).
Zaburzenie czynności nerek
Zwiększenie ekspozycji na rywaroksaban było skorelowane ze stopniem zaburzenia czynności nerek,
co stwierdzono na podstawie oznaczeń klirensu kreatyniny. U pacjentów z łagodnym (klirens
kreatyniny 50-80 ml/min), umiarkowanym (klirens kreatyniny 30-49 ml/min) oraz ciężkim (klirens
kreatyniny 15-29 ml/min) zaburzeniem czynności nerek, stężenia rywaroksabanu w osoczu (AUC)
były zwiększone odpowiednio 1,4-, 1,5- oraz 1,6-krotnie. Odpowiednio do wzrostów tych wartości,
działanie farmakodynamiczne było silniej wyrażone. U pacjentów z łagodnym, umiarkowanym oraz
ciężkim zaburzeniem czynności nerek, ogólne zahamowanie aktywności czynnika Xa było
odpowiednio 1,5-, 1,9- i 2-krotnie silniejsze w porównaniu do zdrowych ochotników; podobnie jak
odpowiednio 1,3-, 2,2- i 2,4-krotnie bardziej wydłużony był PT. Brak jest danych pochodzących od
pacjentów z klirensem kreatyniny <15 ml min.
Ze względu na wysoki stopień wiązania z białkami osocza krwi nie należy spodziewać się, że
rywaroksaban będzie podlegał dializie. Nie zaleca się stosowania u pacjentów z klirensem kreatyniny
<15 ml min. należy zachować ostrożność stosując rywaroksaban u pacjentów z klirensem kreatyniny
15-29 ml/min (patrz punkt 4.4).
Dane farmakokinetyczne u pacjentów
U pacjentów przyjmujących rywaroksaban 20 mg raz na dobę w leczeniu ostrej żylnej choroby
zakrzepowo zatorowej, średnia geometryczna stężenia (90% przedział predykcji) w 2 do 4 godzin oraz
około 24 godziny po podaniu (w przybliżeniu stanowiące maksymalne i minimalne stężenia
w przedziale dawki) wynosiła odpowiednio 215 (22-535) μg/l i 32 (6-239) μg/l.
Zależności farmakokinetyczno/farmakodynamiczne
Zależność farmakokinetyczno/farmakodynamiczną (PK/PD), pomiędzy stężeniem rywaroksabanu
w osoczu i kilkoma farmakodynamicznymi (PD) punktami końcowymi (hamowanie czynnika Xa, PT,
APTT, HepTest), oceniano w szerokim zakresie dawek (5-30 mg stosowane dwa razy na dobę).
Zależność między stężeniem rywaroksabanu, a aktywnością czynnika Xa najlepiej opisywał model
E . Dla PT, zwykle lepszy był model odcięcia liniowego. W zależności od tego, jaki odczynnik
zastosowano do określenia PT, otrzymywano znaczące różnice w nachyleniu krzywej.
Po zastosowaniu odczynnika Neoplastin, wyjściowy PT wynosił 13 s, a nachylenie krzywej około 3 do
4 s/(100 μg/l). Wyniki analiz PK/PD z badań II oraz III fazy były zgodne z tymi uzyskanymi
w badaniach z udziałem zdrowych ochotników.
Dzieci i młodzież
Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności dla dzieci i młodzieży w wieku do 18 lat.
30

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Dane niekliniczne wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących
bezpieczeństwa, toksyczności po podaniu jednokrotnym, fototoksyczności, genotoksyczności,
potencjalnego działania rakotwórczego i toksyczności u nieletnich nie ujawniają żadnego
szczególnego zagrożenia dla człowieka.
Skutki działania obserwowane w badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym wynikały głównie
z nasilonej aktywności farmakodynamicznej rywaroksabanu. U szczurów, przy wartościach ekspozycji
o znaczeniu klinicznym, obserwowano zwiększenie stężeń IgG i IgA w osoczu.
U szczurów nie zaobserwowano wpływu na płodność samców ani samic. W badaniach na zwierzętach
stwierdzono toksyczny wpływ na reprodukcję, który wynikał z farmakologicznego mechanizmu
działania rywaroksabanu (np. powikłania krwotoczne). Dla wartości stężeń o znaczeniu klinicznym
stwierdzano toksyczny wpływ na rozwój zarodka i płodu (poronienie, opóźnione lub przyspieszone
kostnienie, mnogie, białawe plamki wątrobowe) i zwiększoną częstość występowania zwykłych wad
rozwojowych, jak również zmiany w łożysku. W badaniach przed- i pourodzeniowych u szczurów,
stosując dawki toksyczne dla samic, zaobserwowano obniżoną żywotność potomstwa.

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Sodu laurylosiarczan
Laktoza jednowodna
Hypromeloza 2910
Celuloza mikrokrystaliczna
Kroskarmeloza sodowa
Magnezu stearynian
Otoczka:
Hypromeloza
Tytanu dwutlenek (E 171)
Makrogol 4000
Żelaza tlenek czerwony (E 172)

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

2 lata

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Przechowywać w temperaturze poniżej 25°C.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Blistry z folii PVC/PVDC/Aluminium w tekturowym pudełku.
Opakowania: 30 lub 42 tabletki powlekane.
31

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie
z lokalnymi przepisami.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA

DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Merck Sp. z o.o.
Al. Jerozolimskie 142B
02-305 Warszawa

8. NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Pozwolenie nr

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO

OBROTU I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu:

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU

CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

32

INFORMACJE ZAMIESZCZANE NA OPAKOWANIACH ZEWNĘTRZNYCH

TEKTUROWE PUDEŁKO

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Rombidux, 15 mg, tabletki powlekane
Rivaroxabanum

2. ZAWARTOŚĆ SUBSTANCJI CZYNNEJ

Każda tabletka powlekana zawiera 15 mg rywaroksabanu.

3. WYKAZ SUBSTANCJI POMOCNICZYCH

Lek zawiera laktozę jednowodną. Dodatkowe informacje – patrz ulotka.

4. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA I ZAWARTOŚĆ OPAKOWANIA

30 tabletek powlekanych
Kod

5. SPOSÓB I DROGA PODANIA

Podanie doustne
Należy zapoznać się z treścią ulotki przed zastosowaniem leku.

6. OSTRZEŻENIE DOTYCZĄCE PRZECHOWYWANIA PRODUKTU LECZNICZEGO

W MIEJSCU NIEWIDOCZNYM I NIEDOSTĘPNYM DLA DZIECI

Lek przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci.

7. INNE OSTRZEŻENIA SPECJALNE, JEŚLI KONIECZNE

8. TERMIN WAŻNOŚCI

Termin ważności (EXP)

9. SPECJALNE WARUNKI PRZECHOWYWANIA

Przechowywać w temperaturze poniżej 25ºC.
33

10. SPECJALNE ŚRODKI OSTROŻNOŚCI DOTYCZĄCE USUWANIA NIEZUŻYTEGO

PRODUKTU LECZNICZEGO LUB POCHODZĄCYCH Z NIEGO ODPADÓW, JEŚLI

WŁAŚCIWE

11. NAZWA I ADRES PODMIOTU ODPOWIEDZIALNEGO

Podmiot odpowiedzialny:

Merck Sp. z o.o.
Al. Jerozolimskie 142B
02-305 Warszawa

12. NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Pozwolenie nr

13. NUMER SERII

Nr serii (Lot)

14. OGÓLNA KATEGORIA DOSTĘPNOŚCI

Rp - Lek wydawany na receptę.

15. INSTRUKCJA UŻYCIA

16. INFORMACJA PODANA SYSTEMEM BRAILLE’A

rombidux 15 mg

17. NIEPOWTARZALNY IDENTYFIKATOR – KOD 2D

Obejmuje kod 2D będący nośnikiem niepowtarzalnego identyfikatora.

18. NIEPOWTARZALNY IDENTYFIKATOR – DANE CZYTELNE DLA CZŁOWIEKA

PC
SN
NN
34

MINIMUM INFORMACJI ZAMIESZCZANYCH NA BLISTRACH LUB OPAKOWANIACH

FOLIOWYCH

BLISTER

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Rombidux, 15 mg, tabletki powlekane
Rivaroxabanum

2. NAZWA PODMIOTU ODPOWIEDZIALNEGO

Merck Sp. z o.o.

3. TERMIN WAŻNOŚCI

EXP

4. NUMER SERII

Lot

5. INNE

35

KARTA PACJENTA

Karta Pacjenta

Merck (Logo)
Rombidux
Rivaroxabanum

Rombidux 10 mg (pole do zaznaczenia przepisanej dawki)

Rombidux 15 mg (pole do zaznaczenia przepisanej dawki)

Rombidux 20 mg (pole do zaznaczenia przepisanej dawki)

• Kartę należy zawsze mieć przy sobie
• Kartę należy okazać przed leczeniem każdemu lekarzowi lub dentyściePacjent może zgłosić jakiekolwiek działanie niepożądane, które u niego wystąpi. Informacje na temat zgłaszania działań niepożądanych dla pacjenta znajdują się w ulotce informacyjnej dla pacjenta.

Co należy wiedzieć o leku Rombidux?

• Lek Rombidux zmniejsza tendencję do tworzenia się zakrzepów krwi, dzięki czemu zapobiega powstawaniu niebezpiecznych zakrzepów krwi.
• Lek Rombidux należy przyjmować dokładnie zgodnie z zaleceniami lekarza. W celu zapobiegania powstawaniu zakrzepów krwi, nigdy nie należy pomijać dawki leku .
• Nie wolno przerywać przyjmowania leku Rombidux bez uprzedniej konsultacji z lekarzem, ponieważ ryzyko powstania zakrzepów krwi może się zwiększyć.
• Przed rozpoczęciem przyjmowania leku Rombidux należy powiedzieć lekarzowi o wszystkich lekach przyjmowanych obecnie lub ostatnio a także o lekach, które pacjent planuje przyjmować.
• Przed każdą operacją lub zabiegiem inwazyjnym należy poinformować lekarza, jeśli pacjent przyjmuje lek Rombidux.

Kiedy należy zasięgnąć porady lekarza?

Podczas przyjmowania leku rozrzedzającego krew, takiego jak Rombidux ważne jest, aby być
świadomym możliwych działań niepożądanych. Krwawienie jest najczęstszym działaniem
niepożądanym. Nie rozpoczynać przyjmowania leku Rombidux bez wcześniejszej konsultacji
z lekarzem, jeśli pacjent wie, że jest w grupie zwiększonego ryzyka wystąpienia krwawienia. Należy
niezwłocznie powiadomić lekarza, jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy przedmiotowe lub podmiotowe
krwawienia, takie jak wymienione poniżej:

• ból,
• obrzęk lub dyskomfort,
• ból głowy, omdlenia, zawroty głowy lub osłabienie,
• nadmierna skłonność do powstawania siniaków, krwawienia z nosa, krwawienia z dziąseł oraz w wyniku skaleczeń, które nie ustają przez długi czas,
• krwawienie miesiączkowe lub krwawienie z dróg rodnych o większym nasileniu niż zwykle,
• krew w moczu która może dać różowe lub brązowe zabarwienie moczu, czerwone lub czarne zabarwienie stolca,
• odkrztuszanie krwi lub wymiotowanie krwią lub treścią przypominającą fusy od kawy.

Jak przyjmować lek Rombidux?

• W celu zapewnienia optymalnej ochrony lek Rombidux o 10 mg tabletki można przyjmować z jedzeniem lub bez jedzenia o 15 mg i 20 mg tabletki trzeba przyjmować z jedzeniem.

Jestem poddawany(-a) leczeniu przeciwzakrzepowemu lekiem Rombidux

36
Imię i nazwisko:
Adres:
Data urodzenia:
Masa ciała:
Inne leki lub choroby:

W nagłym przypadku należy powiadomić:

Imię i nazwisko lekarza:
Telefon lekarza:
Pieczątka lekarza:

Należy również powiadomić:

Imię i nazwisko:
Telefon:
Pokrewieństwo:

Informacja dla lekarza

Wskaźnik INR nie jest właściwy do pomiaru aktywności przeciwzakrzepowej leku Rombidux i z tego
powodu INR nie może służyć do monitorowania leczenia lekiem Rombidux.
37

Ulotka dołączona do opakowania: informacja dla użytkownika

Rombidux, 15 mg, tabletki powlekane

Rivaroxabanum

Należy uważnie zapoznać się z treścią ulotki przed zastosowaniem leku, ponieważ zawiera ona informacje ważne dla pacjenta.

• Należy zachować tę ulotkę, aby w razie potrzeby móc ją ponownie przeczytać.
• W razie jakichkolwiek wątpliwości należy zwrócić się do lekarza, farmaceuty lub pielęgniarki. Lek ten przepisano ściśle określonej osobie. Nie należy go przekazywać innym. Lek może zaszkodzić innej osobie, nawet jeśli objawy jej choroby są takie same.
• Jeśli u pacjenta wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione w tej ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi, farmaceucie lub pielęgniarce. Patrz punkt 4.

Spis treści ulotki

• 1. Co to jest lek Rombidux i w jakim celu się go stosuje
• 2. Informacje ważne przed zastosowaniem leku Rombidux
• 3. Jak stosować lek Rombidux
• 4. Możliwe działania niepożądane
• 5. Jak przechowywać lek Rombidux
• 6. Zawartość opakowania i inne informacje

1. Co to jest lek Rombidux i w jakim celu się go stosuje

Lek Rombidux zawiera substancję czynną rywaroksaban i stosuje się go u osób dorosłych, aby

• zapobiec powstawaniu zakrzepów krwi w mózgu (udar) i innych naczyniach krwionośnych w organizmie pacjenta, jeśli u pacjenta występuje forma nieregularnego rytmu pracy serca zwana migotaniem przedsionków niezwiązanym z wadą zastawkową.
• leczyć zakrzepy krwi w żyłach w nogach (zakrzepica żył głębokich) oraz naczyniach krwionośnych płuc (zatorowość płucna) i zapobiec ponownemu powstawaniu zakrzepów krwi w naczyniach krwionośnych nóg i (lub) płuc.

Lek Rombidux należy do grupy zwanej lekami przeciwzakrzepowymi. Jego działanie polega na
blokowaniu czynnika krzepnięcia krwi (czynnik Xa) i przez to zmniejszaniu tendencji do tworzenia się
zakrzepów krwi.

2. Informacje ważne przed zastosowaniem leku Rombidux

Kiedy nie stosować leku Rombidux:

• -jeśli pacjent ma uczulenie na rywaroksaban lub którykolwiek z pozostałych składników tego leku (wymienionych w punkcie 6);
• jeśli u pacjenta występuje nadmierne krwawienie;
• jeśli u pacjenta występuje choroba lub stan narządu ciała prowadzące do zwiększonego ryzyka poważnego krwawienia (np. wrzód żołądka, uraz lub krwawienie do mózgu, ostatnio przebyty zabieg chirurgiczny mózgu lub oczu);
• jeśli pacjent przyjmuje inne leki zapobiegające krzepnięciu krwi (np. warfaryna, dabigatran, apiksaban lub heparyna), z wyjątkiem zmiany leczenia przeciwzakrzepowego lub jeśli heparyna podawana jest w celu utrzymania drożności cewnika w żyle lub tętnicy;
• jeśli u pacjenta występuje choroba wątroby, która prowadzi do zwiększonego ryzyka krwawienia; 38
• jeśli pacjentka jest w ciąży lub karmi piersią.

Nie wolno stosować leku Rombidux, a także należy poinformować lekarza, jeżeli pacjent
przypuszcza, że zaistniały u niego opisane powyżej okoliczności.

Ostrzeżenia i środki ostrożności

Przed rozpoczęciem przyjmowania leku Rombidux należy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty.

Kiedy zachować szczególną ostrożność stosując lek Rombidux:

• jeśli u pacjenta występuje zwiększone ryzyko krwawienia, w takich stanach, jak:
• umiarkowana lub ciężka choroba nerek, ponieważ czynność nerek może mieć wpływ na ilość leku oddziałującego w organizmie pacjenta;
• jeśli pacjent przyjmuje inne leki zapobiegające krzepnięciu krwi (np. warfaryna, dabigatran, apiksaban lub heparyna), podczas zmiany leczenia przeciwzakrzepowego lub jeśli heparyna podawana jest w celu utrzymania drożności cewnika w żyle lub tętnicy (patrz punkt „Lek Rombidux a inne leki”);
• zaburzenia krzepnięcia krwi;
• bardzo podwyższone ciśnienie tętnicze krwi, które nie zmniejsza się pomimo stosowania leków;
• choroby żołądka lub jelit, które mogą powodować krwawienie np. zapalenie jelit i żołądka lub zapalenie przełyku (gardło i przełyk), np. z powodu choroby refluksowej przełyku (cofanie się kwasu żołądkowego do przełyku);
• choroba naczyń krwionośnych tylnej części gałek ocznych (retinopatia);
• choroba płuc, w której oskrzela są rozszerzone i wypełnione ropą (rozstrzenie oskrzelowe) lub wcześniejsze krwawienie z płuc;
• u pacjentów z protezami zastawek;
• jeśli u pacjenta stwierdzono nieprawidłowe ciśnienie krwi lub planowany jest zabieg chirurgiczny lub inne leczenie mające na celu usunięcie zakrzepu z płuc.

Jeśli którykolwiek z powyższych punktów dotyczy pacjenta, należy poinformować lekarzaprzed
zastosowaniem leku Rombidux .Lekarz zadecyduje czy zastosować ten lek oraz czy pacjenta należy
poddać ścisłej obserwacji.

Jeśli pacjent musi być poddany operacji

• Bardzo ważne jest aby przyjąć lek Rombidux w ściśle określonym czasie przed lub po operacji, zgodnie z zaleceniami lekarza.
• Jeśli w trakcie zabiegu chirurgicznego u pacjenta planowane jest założenie cewnika do kręgosłupa lub wykonanie nakłucia lędźwiowego (np. w celu wykonania znieczulenia zewnątrzoponowego lub podpajęczynówkowego lub w celu zmniejszenia bólu):
• bardzo ważne jest aby przyjąć lek Rombidux w ściśle określonym czasie, zgodnie z zaleceniami lekarza,
• ze względu na konieczność zachowania szczególnej ostrożności należy natychmiast poinformować lekarza, jeśli po zakończeniu znieczulenia u pacjenta wystąpią: drętwienie lub osłabienie kończyn dolnych, lub problemy z jelitami lub pęcherzem moczowym.

Dzieci i młodzież

Lek Rombidux nie jest zalecany dla osób w wieku poniżej 18 lat. Brak jest wystarczających danych
dotyczących stosowania leku u dzieci i młodzieży.

Lek Rombidux a inne leki

Należy powiedzieć lekarzowi lub farmaceucie o wszystkich lekach przyjmowanych przez pacjenta
obecnie lub ostatnio, a także o lekach, które pacjent planuje przyjmować, również tych, które
wydawane są bez recepty.
39

Jeśli pacjent przyjmuje

• niektóre leki stosowane w zakażeniach grzybiczych (np.flukonazol, itrakonazol, worykonazol, pozakonazol), chyba że są one stosowane jedynie miejscowo na skórę,
• ketokonazol w tabletkach (stosowany w leczeniu zespołu Cushinga, w przebiegu którego organizm wytwarza zbyt dużo kortyzolu),
• niektóre leki stosowane w zakażeniach bakteryjnych (np. klarytromycyna, erytromycyna),
• niektóre leki przeciwwirusowe stosowane w zakażeniu HIV lub leczeniu AIDS (np. rytonawir),
• inne leki stosowane w celu zmniejszenia krzepliwości krwi (np. enoksaparyna, klopidogrel lub antagoniści witaminy K, takie jak warfaryna lub acenokumarol),
• leki przeciwzapalne i przeciwbólowe (np. naproksen lub kwas acetylosalicylowy),
• dronedaron, lek stosowany w leczeniu zaburzeń rytmu serca,
• niektóre leki stosowane w leczeniu depresji (selektywne inhibitory zwrotnego wychwytu serotoniny (SSRI) lub inhibitory zwrotnego wychwytu serotoniny i noradrenaliny (SNRI)).

Jeśli którykolwiek z powyższych punktów dotyczy pacjenta, należy poinformować lekarzaprzed
zastosowaniem leku Rombidux ,ponieważ działanie leku Rombidux może być nasilone. Lekarz
zadecyduje, czy zastosować ten lek oraz czy pacjenta należy poddać dokładnej obserwacji.
Jeśli lekarz uważa, że u pacjenta występuje podwyższone ryzyko rozwoju owrzodzenia żołądka lub
dwunastnicy, może on zastosować leczenie zapobiegające chorobie wrzodowej.

Jeśli pacjent przyjmuje

• niektóre leki stosowane w leczeniu padaczki (fenytoina, karbamazepina, fenobarbital),
• ziele dziurawca zwyczajnego ( Hypericum perforatum), lek ziołowy stosowany w depresji,
• ryfampicynę, która należy do grupy antybiotyków.

Jeśli którykolwiek z powyższych punktów dotyczy pacjenta, należy poinformować lekarzaprzed
zastosowaniem leku Rombidux ,ponieważ działanie leku Rombidux może być zmniejszone. Lekarz
zadecyduje, czy zastosować lek Rombidux oraz czy pacjenta należy poddać dokładnej obserwacji.

Ciąża i karmienie piersią

Nie stosować leku Rombidux jeśli pacjentka jest w ciąży lub jeśli karmi piersią. Jeżeli istnieje ryzyko,
że pacjentka może zajść w ciążę, należy w czasie przyjmowania leku Rombidux zastosować skuteczną
metodę antykoncepcji. Jeśli w czasie stosowania tego leku pacjentka zajdzie w ciążę, należy
natychmiast poinformować o tym lekarza, który zdecyduje o dalszym leczeniu.

Prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn

Lek Rombidux może powodować zawroty głowy (częste działania niepożądane) lub omdlenia (niezbyt
częste działania niepożądane) (patrz punkt 4 „Możliwe działania niepożądane”). Pacjenci, u których
występują te działania niepożądane nie powinni prowadzić pojazdów ani obsługiwać maszyn.

Lek Rombidux zawiera laktozę jednowodną i sód

Jeśli stwierdzono wcześniej u pacjenta nietolerancję niektórych cukrów, pacjent powinien
skontaktować się z lekarzem przed przyjęciem tego leku.
Lek zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) w jednej tabletce, to znaczy lek uznaje się za „wolny od
sodu”.

3. Jak stosować lek Rombidux

Ten lek należy zawsze przyjmować zgodnie z zaleceniami lekarza. W razie wątpliwości należy
zwrócić się do lekarza lub farmaceuty.

Ile tabletek należy zażyć

40

• W celu zapobiegania powstawaniu zakrzepów krwi w mózgu (udar) i innych naczyniach krwionośnych: zalecana dawka to jedna tabletka Rombidux 20 mg przyjmowana raz na dobę. Jeśli pacjent ma problemy z nerkami, dawkę można zmniejszyć do jednej tabletki Rombidux 15 mg raz na dobę.
• Jeśli u pacjenta konieczna jest procedura udrożnienia naczyń krwionośnych w sercu (nazywana przezskórną interwencją wieńcową - PCI z założeniem stentu) to istnieją ograniczone dowody na zmniejszenie dawki do jednej tabletki Rombidux 15 mg raz na dobę (lub jednej tabletki Rombidux 10 mg raz na dobę w przypadku zaburzenia czynności nerek) w skojarzeniu z lekiem przeciwpłytkowym takim jak klopidogrel.
• W leczeniu zakrzepów krwi w żyłach w nogach, zakrzepów krwi w naczyniach krwionośnych płuc i do zapobiegania ponownemu powstawaniu zakrzepów krwi: zalecana dawka to jedna tabletka Rombidux 15 mg dwa razy na dobę przez pierwsze 3 tygodnie. Do leczenia po 3 tygodniach zalecana dawka to jedna tabletka Rombidux 20 mg raz na dobę.
• Co najmniej po 6 miesiącach leczenia zakrzepów krwi, lekarz może zdecydować o kontynuacji leczenia stosując jedną tabletkę 10 mg raz na dobę lub jedną tabletkę 20 mg raz na dobę. Jeśli pacjent ma problemy z nerkami i przyjmuje jedną tabletkę Rombidux 20 mg raz na dobę, lekarz może zdecydować o zmniejszeniu dawki po 3 tygodniach leczenia do jednej tabletki Rombidux 15 mg raz na dobę jeśli ryzyko krwawienia jest większe niż ryzyko powstawania kolejnych zakrzepów krwi.

Tabletkę należy połknąć, najlepiej popijając wodą.
Lek Rombidux należy przyjmować podczas posiłku.
Jeśli pacjent ma trudności z połykaniem całej tabletki, należy porozmawiać z lekarzem o innych
sposobach przyjmowania leku Rombidux. Tabletkę można rozgnieść i wymieszać z wodą lub
przecierem jabłkowym, bezpośrednio przed jej przyjęciem. Po spożyciu takiej mieszanki należy
niezwłocznie spożyć posiłek.
W razie potrzeby lekarz może podać rozgniecioną tabletkę Rombidux przez zgłębnik żołądkowy.

Kiedy zażyć lek Rombidux

Należy przyjmować jedną tabletkę każdego dnia do czasu, gdy lekarz zdecyduje o zakończeniu
leczenia.
Najlepiej przyjmować tabletkę o stałej porze każdego dnia, gdyż wtedy łatwiej jest o tym pamiętać.
Lekarz zadecyduje jak długo należy kontynuować leczenie.
Zapobieganie powstawaniu zakrzepów krwi w mózgu (udar) i innych naczyniach krwionośnych
w organizmie.
Jeśli praca serca wymaga przywrócenia prawidłowego rytmu za pomocą zabiegu kardiowersji,
Rombidux należy przyjmować w czasie zaleconym przez lekarza.

Przyjęcie większej niż zalecana dawki leku Rombidux

Jeżeli pacjent przyjął większą niż zalecana dawkę leku Rombidux, należy natychmiast skontaktować
się z lekarzem. Zastosowanie zbyt dużej dawki leku Rombidux zwiększa ryzyko krwawienia.

Pominięcie przyjęcia leku Rombidux

• Jeśli pacjent przyjmuje jedną tabletkę 20 mg lub jedną tabletkę 15 mg raz na dobę i dawka leku została pominięta, należy jak najszybciej zażyć tabletkę. Nie przyjmować więcej niż jednej

41
tabletki w ciągu jednego dnia w celu uzupełnienia pominiętej dawki. Kolejną tabletkę należy
przyjąć następnego dnia, a potem przyjmować jedną tabletkę raz na dobę.

• Jeśli pacjent przyjmuje jedną tabletkę 15 mg dwa razy na dobę i dawka leku została pominięta, należy jak najszybciej przyjąć tabletkę. Nie przyjmować więcej niż dwie tabletki 15 mg w ciągu jednego dnia. Jeśli pacjent zapomniał przyjąć dawkę, może przyjąć dwie tabletki 15 mg w tym samym czasie, aby uzyskać łącznie dwie tabletki (30 mg) przyjęte w ciągu jednego dnia. Następnego dnia należy kontynuować przyjmowanie jednej tabletki 15 mg dwa razy na dobę.

Przerwanie przyjmowania leku Rombidux

Nie wolno przerywać stosowania leku Rombidux bez porozumienia z lekarzem, ponieważ lek
Rombidux leczy i zapobiega wystąpieniu ciężkich chorób.
W razie jakichkolwiek dalszych wątpliwości związanych ze stosowaniem leku należy zwrócić się do
lekarza lub farmaceuty.

4. Możliwe działania niepożądane

Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią.
Jak inne leki o podobnym działaniu (leki przeciwzakrzepowe), lek Rombidux może powodować
krwawienia, które potencjalnie mogą zagrażać życiu. Nadmierne krwawienie może prowadzić do
nagłego spadku ciśnienia krwi (wstrząsu). Nie zawsze będą to oczywiste czy widoczne oznaki
krwawienia.

Możliwe działania niepożądane, które mogą być oznaką krwawienia

Należy natychmiast powiadomić lekarza, jeśli wystąpi którekolwiek z następujących działań
niepożądanych:

• długie lub nadmierne krwawienie,
• nietypowe osłabienie, zmęczenie, bladość, zawroty głowy, ból głowy, wystąpienie obrzęku o nieznanej przyczynie, duszność, ból w klatce piersiowej lub dławica piersiowa ,które mogą być oznakami krwawienia. Lekarz może zadecydować o konieczności bardzo dokładnej obserwacji pacjenta lub zmianie sposobu leczenia.

Możliwe działania niepożądane, które mogą być oznaką reakcji skórnej

Należy natychmiast poinformować lekarza, jeśli wystąpią następujące reakcje skórne takie jak:

• rozległa, ostra wysypka skórna, powstawanie pęcherzy lub zmiany na błonie śluzowej np. jamy ustnej lub oczu (zespół Stevensa-Johnsona, toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka). Częstość występowania tych działań niepożądanych jest bardzo rzadka (maksymalnie 1 na 10 000 pacjentów);
• reakcja na lek powodująca wysypkę, gorączkę, zapalenie narządów wewnętrznych, zaburzenia hematologiczne i ogólnoustrojowe (zespół DRESS). Częstość występowania tych działań niepożądanych jest bardzo rzadka (maksymalnie 1 na 10 000 pacjentów).

Możliwe działania niepożądane, które mogą być oznaką poważnej reakcji alergicznej

Należy natychmiast poinformować lekarza, jeśli wystąpią następujące działania niepożądane:

• obrzęk twarzy, ust, jamy ustnej, języka lub gardła; trudności w połykaniu; pokrzywka i trudności w oddychaniu; nagły spadek ciśnienia krwi. Częstość występowania tych działań niepożądanych jest bardzo rzadka (reakcje anafilaktyczne w tym wstrząs anafilaktyczny mogą wystąpić u maksymalnie 1 na 10 000 pacjentów) i niezbyt częsta (obrzęk naczynioruchowy i obrzęk alergiczny mogą wystąpić u 1 na 100 pacjentów).

Ogólna lista możliwych działań niepożądanych

42
Często(mogą wystąpić u 1 na 10 pacjentów)

• zmniejszenie liczby krwinek czerwonych co może spowodować bladość skóry i być przyczyną osłabienia lub duszności;
• krwawienie z żołądka lub jelita, krwawienie z układu moczowo-płciowego (w tym krew w moczu i duże krwawienia menstruacyjne), krwawienie z nosa, krwawienie dziąseł;
• krwawienie do oka (w tym krwawienie z białkówki oka);
• krwawienie do tkanek lub jam ciała (krwiak, siniaczenie);
• pojawienie się krwi w plwocinie (krwioplucie) podczas kaszlu;
• krwawienie ze skóry lub krwawienie podskórne;
• krwawienie po operacji;
• sączenie się krwi lub płynu z rany po zabiegu chirurgicznym;
• obrzęk kończyn;
• ból kończyn;
• zaburzenia czynności nerek (można zaobserwować w badaniach wykonanych przez lekarza);
• gorączka;
• ból żołądka, niestrawność, mdłości lub wymioty, zaparcie, biegunka;
• obniżone ciśnienie tętnicze krwi (objawami mogą być zawroty głowy lub omdlenia po wstaniu);
• ogólne zmniejszenie siły i energii (osłabienie, zmęczenie), ból głowy, zawroty głowy;
• wysypka, swędzenie skóry;
• zwiększenie aktywności niektórych enzymów wątrobowych, co może być widoczne w wynikach badania krwi.

Niezbyt często(mogą wystąpić u 1 na 100 pacjentów)

• krwawienie do mózgu lub wewnątrz czaszki;
• krwawienie do stawu powodujące ból i obrzęk;
• trombocytopenia (mała liczba płytek krwi, komórek biorących udział w krzepnięciu krwi);
• reakcje alergiczne, w tym alergiczne reakcje skórne;
• zaburzenia czynności wątroby (można zaobserwować w badaniach przeprowadzonych przez lekarza);
• wyniki badania krwi mogą wykazać zwiększenie stężenia bilirubiny, aktywności niektórych enzymów trzustkowych lub wątrobowych lub liczby płytek krwi;
• omdlenia;
• złe samopoczucie;
• przyspieszone tętno;
• suchość w jamie ustnej;
• pokrzywka.

Rzadko(mogą wystąpić u 1 na 1000 pacjentów)

• krwawienie do mięśni;
• cholestaza (zastój żółci), zapalenie wątroby w tym uszkodzenie komórek wątroby;
• zażółcenie skóry i oczu (żółtaczka);
• obrzęk miejscowy;
• zbieranie się krwi (krwiak) w pachwinie jako powikłanie procedury cewnikowania serca, kiedy cewnik wprowadzany jest do tętnicy w nodze (tętniak rzekomy).

Częstość nieznana(częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych)

• niewydolność nerek po ciężkim krwawieniu;
• podwyższone ciśnienie w mięśniach nóg i rąk występujące po krwawieniu, co może prowadzić do bólu, obrzęku, zmiany odczuwania, drętwienia lub porażenia ( zespół ciasnotyprzedziałów powięziowych po krwawieniu).

Zgłaszanie działań niepożądanych

43
Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione
w tej ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi, farmaceucie lub pielęgniarce. Działania niepożądane
można zgłaszać bezpośrednio do Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów
Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów
Biobójczych,
Al. Jerozolimskie 181C
02-222 Warszawa
tel.: +48 22 49 21 301
faks: +48 22 49 21 309
strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl
Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat
bezpieczeństwa stosowania leku.

5. Jak przechowywać lek Rombidux

Lek należy przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci.
Nie stosować tego leku po upływie terminu ważności zamieszczonego na blistrze lub pudełku po:
„EXP”/„Termin ważności (EXP)”. Termin ważności oznacza ostatni dzień podanego miesiąca.
Przechowywać w temperaturze poniżej 25ºC.
Leków nie należy wyrzucać do kanalizacji ani domowych pojemników na odpadki. Należy zapytać
farmaceutę, jak usunąć leki, których się już nie używa. Takie postępowanie pomoże chronić
środowisko.

6. Zawartość opakowania i inne informacje

Co zawiera lek Rombidux

• Substancją czynną leku jest rywaroksaban. Jedna tabletka powlekana zawiera 15 mg rywaroksabanu.
• Pozostałe składniki to: rdzeń tabletki: laurylosiarczan sodu, laktoza jednowodna, hypromeloza 2910, celuloza mikrokrystaliczna, kroskarmeloza sodowa, magnezu stearynian; otoczka: hypromeloza, tytanu dwutlenek (E 171), makrogol 4000, żelaza tlenek czerwony (E 172).

Jak wygląda lek Rombidux i co zawiera opakowanie

Tabletki powlekane koloru czerwono-brązowego, okrągłe obustronnie wypukłe z wytłoczonym „R”
z jednej strony oraz liczbą „15” z drugiej strony.
Blistry z folii PVC/PVCD/Aluminium w tekturowym pudełku zawierającym 30 (3x10) lub 42 (3x14)
tabletek powlekanych.
Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

Podmiot odpowiedzialny

Merck Sp. z o.o.
Al. Jerozolimskie 142B
44
02-305 Warszawa
Polska

Importer

Merck Healthcare KGaA
Frankfurter Str. 250
64293 Darmstadt
Niemcy

Ten produkt leczniczy jest dopuszczony do obrotu w krajach członkowskich Europejskiego

Obszaru Gospodarczego pod następującymi nazwami:

Rombidux: Grecja, Polska, Portugalia, Rumunia, Węgry, Słowacja

Data ostatniej aktualizacji ulotki:

45