PANTENOL-TEVA

INSTRUCCIÓN para la aplicación médica del medicamento FEBUXOSTATO XANTIS

Composición

Principio activo: febuxostat; 1 tableta, recubierta con película, contiene 80 mg o 120 mg de febuxostato; excipientes: monohidrato de lactosa, croscarmelosa sódica, celulosa microcristalina, hidroxipropilcelulosa, dióxido de silicio coloidal anhidro, estearato de magnesio, óxido de magnesio ligero, alcohol polivinílico parcialmente hidrolizado, dióxido de titanio (E 171), macrogol, talco, óxido de hierro amarillo (E 172).

Forma farmacéutica

Tabletas, recubiertas con película.

Propiedades físico-químicas básicas

Tabletas capsulares, recubiertas con película, de color amarillo pálido a amarillo, con grabado "80" o "120" en un lado.

Grupo farmacoterapéutico

Medicamentos para el tratamiento de la gota. Medicamentos que inhiben la formación de ácido úrico. Código ATC M04AA03.

Propiedades farmacológicas

Farmacodinamia

Mecanismo de acción

El ácido úrico es el producto final del metabolismo de las purinas en humanos y se forma durante la reacción: hipoxantina → xantina → ácido úrico. La xantinoxidasa es el catalizador de ambas etapas de esta reacción. El febuxostat es un derivado de la sustancia 2-ariltiazol, cuya acción terapéutica se asocia con la disminución de la concentración de ácido úrico en suero mediante la inhibición selectiva de la xantinoxidasa. El febuxostat es un inhibidor no purínico potente y selectivo de la xantinoxidasa (NP-SIXO), con una constante de inhibición (Ki) in vitro inferior a 1 nanomol. Se ha demostrado que el febuxostat inhibe en gran medida la actividad de ambas formas, oxidada y reducida, de la xantinoxidasa. A concentraciones terapéuticas, el febuxostat no inhibe otras enzimas involucradas en el metabolismo de las purinas o las pirimidinas, como la guaninadesaminasa, la hipoxantin-guanina fosforibosiltransferasa, la orotat-fosforibosiltransferasa, la orotidin-monofosfato descarboxilasa o la purin-nucleósido fosforilasa.

Eficacia clínica y seguridad

Gotas

La eficacia del febuxostat se confirmó en la fase 3 de tres estudios principales (dos estudios APEX y FACT y un estudio adicional CONFIRMS, descritos a continuación), que incluyeron a 4101 pacientes con hiperuricemia y gota. En cada uno de estos estudios principales, el febuxostat redujo más eficazmente la concentración de ácido úrico en suero y la mantuvo en un nivel adecuado en comparación con el alopurinol. El punto final primario de eficacia en los estudios APEX y FACT fue la proporción de pacientes en los que la concentración de ácido úrico en suero no excedió 6,0 mg/dl (357 μmol/l) durante los últimos tres meses. En el estudio adicional CONFIRMS de fase 3, cuyos resultados estuvieron disponibles después de la primera inscripción del febuxostat, el punto final primario de eficacia fue la proporción de pacientes en los que la concentración de ácido úrico en suero no excedió 6,0 mg/dl en el momento de la última visita. En estos estudios no se incluyeron pacientes que habían recibido un trasplante de órganos (ver sección "Características especiales").

Estudio APEX

El estudio APEX fue un estudio de eficacia del febuxostat con control de placebo y alopurinol de fase 3 (Estudio de Eficacia de Febuxostat con Control de Placebo y Alopurinol, APEX) que fue aleatorizado, doble ciego, multicéntrico y de 28 semanas de duración. Se aleatorizaron un total de 1072 pacientes: placebo (n = 134), febuxostat 80 mg una vez al día (n = 267), febuxostat 120 mg una vez al día (n = 269), febuxostat 240 mg una vez al día (n = 134) o alopurinol (300 mg una vez al día (n = 258) para pacientes con concentración de creatinina en suero ≤ 1,5 mg/dl o 100 mg una vez al día (n = 10) para pacientes con concentración de creatinina en suero > 1,5 mg/dl y ≤ 2,0 mg/dl). Para evaluar la seguridad del febuxostat, se administró en una dosis de 240 mg (el doble de la dosis máxima recomendada).

Estudio APEX mostró una ventaja estadísticamente significativa de ambos regímenes de tratamiento con febuxostat 80 mg una vez al día y febuxostat 120 mg una vez al día en comparación con alopurinol en dosis habitual de 300 mg (n = 258) / 100 mg (n = 10) en la reducción de la concentración de ácido úrico en suero por debajo de 6 mg/dl (357 μmol/l) (ver tabla 1 y figura 1).

Estudio FACT

El estudio FACT fue un estudio de eficacia del febuxostat con control de alopurinol de fase 3 (Estudio de Eficacia de Febuxostat con Control de Alopurinol, FACT) que fue aleatorizado, doble ciego, multicéntrico y de 52 semanas de duración. Se aleatorizaron un total de 760 pacientes: febuxostat 80 mg una vez al día (n = 256), febuxostat 120 mg una vez al día (n = 251) y alopurinol 300 mg una vez al día (n = 253).

Estudio FACT mostró una ventaja estadísticamente significativa de ambos regímenes, febuxostat 80 mg una vez al día y febuxostat 120 mg una vez al día, en comparación con alopurinol en dosis habitual de 300 mg en la reducción y mantenimiento de la concentración de ácido úrico en suero por debajo de 6 mg/dl (357 μmol/l).

En la tabla 1 se presentan los resultados de la evaluación del punto final primario de eficacia.

Tabla 1. Proporción de pacientes con concentración de ácido úrico en suero < 6,0 mg/dl (357 μmol/l) durante los tres últimos meses de visitas

Al aplicar febuxostat, la reducción de la concentración de ácido úrico en suero fue rápida y se mantuvo durante mucho tiempo. La reducción de la concentración de ácido úrico en suero a < 6,0 mg/dl (357 μmol/l) se observó ya en la segunda semana del estudio y se mantuvo posteriormente durante el tratamiento. En la figura 1 se muestra la concentración media de ácido úrico en suero en función del tiempo para cada grupo de tratamiento en ambos estudios principales de fase 3.

Figura 1. Concentraciones medias de ácido úrico en suero según los datos de los estudios de referencia combinados (fase 3)

Nota: 509 pacientes recibieron alopurinol en dosis de 300 mg una vez al día; 10 pacientes con concentración de creatinina en suero > 1,5 mg/dl y < 2,0 mg/dl recibieron alopurinol en dosis de 100 mg una vez al día (10 de 268 pacientes en el estudio APEX). El febuxostat se administró en dosis de 240 mg para evaluar la seguridad en dosis que duplicaban la dosis máxima recomendada.

Estudio CONFIRMS

El estudio CONFIRMS fue un estudio aleatorizado, controlado, de fase 3, de 26 semanas de duración, que se llevó a cabo para evaluar la seguridad y la eficacia del febuxostat en dosis de 40 mg y 80 mg en comparación con alopurinol en dosis de 300 mg y 200 mg para pacientes con gota y hiperuricemia. Se aleatorizaron un total de 2269 pacientes: febuxostat 40 mg una vez al día (n = 757), febuxostat 80 mg una vez al día (n = 756) y alopurinol 300/200 mg una vez al día (n = 756). Al menos el 65 % de los pacientes tenían una alteración de la función renal de leve a moderada (con clearance de creatinina de 30-89 ml/min). La profilaxis de los ataques de gota fue obligatoria durante 26 semanas.

La proporción de pacientes con concentración de ácido úrico en suero < 6,0 mg/dl (357 μmol/l) en la última visita fue del 45 % en el grupo de aplicación de febuxostat 40 mg, del 67 % en el grupo de aplicación de febuxostat 80 mg y del 42 % en el grupo de aplicación de alopurinol 300/200 mg, respectivamente.

Punto final primario en el subgrupo de pacientes con alteración de la función renal

En el estudio APEX, se evaluó la eficacia del medicamento en 40 pacientes con alteración de la función renal (es decir, con concentración de creatinina en suero > 1,5 mg/dl y ≤ 2,0 mg/dl). A estos pacientes, aleatorizados en el grupo de alopurinol, se les redujo la dosis del medicamento a 100 mg una vez al día. El punto final primario de eficacia se logró en los grupos de febuxostat en el 44 % de los pacientes (80 mg una vez al día), el 45 % (120 mg una vez al día) y el 60 % (240 mg una vez al día) en comparación con el 0 % en los grupos de alopurinol 100 mg una vez al día y placebo.

Mientras que no se observaron diferencias clínicamente significativas en la reducción de la concentración de ácido úrico en suero en porcentajes en voluntarios sanos, independientemente del estado funcional de los riñones (58 % en el grupo con función renal normal y 55 % en el grupo con alteración grave de la función renal).

Análisis prospectivo realizado con pacientes con gota y alteración de la función renal mediante el estudio CONFIRMS, mostró que el febuxostat fue significativamente más eficaz: el nivel de ácido úrico en suero se redujo a un nivel < 6,0 mg/dl en comparación con el alopurinol 300 mg/200 mg en pacientes con gota y alteración de la función renal de leve a moderada (65 % de los pacientes).

Punto final primario en el subgrupo de pacientes con concentración de ácido úrico en suero ≥ 10 mg/dl

La concentración inicial de ácido úrico en suero ≥ 10 mg/dl se observó en aproximadamente el 40 % de los pacientes (estudios combinados APEX y FACT). Entre estos pacientes, el punto final primario de eficacia (concentración de ácido úrico en suero < 6,0 mg/dl en las últimas 3 visitas) se logró en los subgrupos de febuxostat en el 41 % de los pacientes (80 mg una vez al día), en el 48 % de los pacientes (120 mg una vez al día) y en el 66 % de los pacientes (240 mg una vez al día) en comparación con el 9 % en el grupo de alopurinol 300 mg/100 mg una vez al día y el 0 % en el grupo de placebo.

Según los datos del estudio CONFIRMS, la proporción de pacientes que alcanzaron el punto final primario de eficacia (concentración de ácido úrico en suero < 6,0 mg/dl en la última visita) en el grupo de pacientes con concentración inicial de ácido úrico en suero ≥ 10 mg/dl, que recibieron febuxostat 40 mg una vez al día, fue del 27 % (66/249), febuxostat 80 mg una vez al día del 49 % (125/254) y alopurinol 300 mg/200 mg una vez al día del 31 % (72/230).

Resultados clínicos: porcentaje de pacientes que requieren tratamiento para los ataques de gota

En el estudio APEX, durante el período de profilaxis de 8 semanas, los pacientes del grupo de tratamiento con febuxostat 120 mg (36 %), que requirieron tratamiento para los ataques de gota, se compararon con los pacientes que aplicaron febuxostat 80 mg (28 %), alopurinol 300 mg (23 %) y placebo (20 %). La frecuencia de los ataques fue mayor después del período de profilaxis y disminuyó gradualmente con el tiempo. Del 46 % al 55 % de los pacientes se les administró tratamiento para los ataques de gota desde la semana 8 y la semana 28. Los ataques de gota que se produjeron durante las últimas 4 semanas del ensayo (24-28 semanas) se observaron en el 15 % de los pacientes del grupo de aplicación de febuxostat 80 mg y 120 mg, el 14 % de los pacientes del grupo de aplicación de alopurinol 300 mg y el 20 % de los pacientes del grupo de placebo.

En el estudio FACT, durante el período de profilaxis de 8 semanas, los pacientes del grupo de tratamiento con febuxostat 120 mg (36 %), que requirieron tratamiento para los ataques de gota, se compararon con los pacientes de ambos grupos de tratamiento, que aplicaron febuxostat 80 mg (22 %) y alopurinol 300 mg (21 %). Después del período de profilaxis de 8 semanas, la frecuencia de los ataques aumentó y disminuyó gradualmente con el tiempo (64 % y 70 % de los pacientes que recibieron tratamiento para los ataques de gota desde la semana 8-52). Los ataques de gota durante las últimas 4 semanas del ensayo (49-52 semanas) se observaron en el 6-8 % de los pacientes del grupo de aplicación de febuxostat 80 mg y 120 mg y en el 11 % de los pacientes del grupo de aplicación de alopurinol 300 mg.

La proporción de pacientes que requirieron tratamiento para los ataques de gota (estudios APEX y FACT) fue menor en los grupos en los que la concentración media de ácido úrico en suero después del tratamiento disminuyó a < 6,0 mg/dl, < 5,0 mg/dl o < 4,0 mg/dl, en comparación con los grupos en los que la concentración media de ácido úrico en suero fue ≥ 6,0 mg/dl en las últimas 32 semanas de tratamiento (desde la semana 20-24 hasta la semana 49-52).

Durante el estudio CONFIRMS, la proporción de pacientes que requirieron tratamiento para los ataques de gota (1 día cada 6 meses) fue del 31 % y del 25 % en los grupos que recibieron febuxostat 80 mg y alopurinol, respectivamente. No se observaron diferencias en la proporción de pacientes que requirieron tratamiento para los ataques de gota entre los grupos que aplicaron febuxostat 80 mg y 40 mg.

Estudios de extensión a largo plazo

El estudio EXCEL (C02-021) fue un estudio de seguridad de fase 3, abierto, multicéntrico, aleatorizado, de extensión, controlado con alopurinol, que se llevó a cabo para evaluar la seguridad en pacientes que habían completado los estudios principales de fase 3 (APEX o FACT). En total, se incluyeron 1086 pacientes: febuxostat 80 mg una vez al día (n = 649), febuxostat 120 mg una vez al día (n = 292) y alopurinol 300/100 mg una vez al día (n = 145). Aproximadamente el 69 % de los pacientes no requirieron ajuste de la dosis del tratamiento para alcanzar el tratamiento estable final. Los pacientes cuyas concentraciones de ácido úrico en suero en tres mediciones consecutivas fueron > 6,0 mg/dl fueron excluidos del estudio.

Los niveles de ácido úrico en suero no cambiaron con el tiempo (por ejemplo, en el 91 % y el 93 % de los pacientes que inicialmente aplicaron febuxostat en dosis de 80 mg y 120 mg, respectivamente, los niveles de ácido úrico en suero fueron < 6,0 mg/dl en el mes 36).

Según los datos de seguimiento de tres años, en menos del 4 % de los pacientes que requirieron tratamiento, se observó una disminución de la frecuencia de los ataques de gota en los meses 16-24 y 30-36 (es decir, en más del 96 % de los pacientes no hubo necesidad de tratamiento para los ataques de gota).

En el 46 % y el 38 % de los pacientes que recibieron el tratamiento estable final con febuxostat en dosis de 80 mg o 120 mg una vez al día, respectivamente, se observó la desaparición completa del tofo primario palpable desde el inicio hasta la última visita.

Estudio FOCUS (TMX-01-005)

El estudio FOCUS (TMX-01-005) fue un estudio de seguridad de fase 2, abierto, multicéntrico, de extensión, que se llevó a cabo en pacientes que habían completado el tratamiento de 4 semanas con febuxostat con dosificación doble ciego en el ensayo TMX-00-004. El estudio incluyó 116 pacientes que inicialmente recibieron febuxostat 80 mg una vez al día. Para el 62 % de los pacientes, no se requirió ajuste de la dosis para mantener el nivel de ácido úrico en suero por debajo de 6,0 mg/dl, y el 38 % de los pacientes requirió ajuste de la dosis para alcanzar la concentración estable final.

La proporción de pacientes con nivel de ácido úrico en suero < 6,0 mg/dl (357 μmol/l) en el momento de la última visita fue superior al 80 % (81-100 %) en cada uno de los grupos de aplicación de febuxostat.

Estudios de seguimiento posterior a la inscripción

Estudio CARES

El estudio CARES fue un estudio multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, de no inferioridad, en el que se compararon los resultados de los eventos cardiovasculares con la aplicación de febuxostat y alopurinol en pacientes con gota y antecedentes de enfermedades cardiovasculares principales, incluyendo infarto de miocardio, hospitalización por angina inestable, procedimiento de revascularización coronaria o cerebral, accidente cerebrovascular, hospitalización por accidente cerebrovascular transitorio, enfermedad de las arterias periféricas o diabetes con signos de microangiopatía o macroangiopatía.

Para alcanzar un nivel de ácido úrico en plasma < 6 mg/dl, la dosis de febuxostat se tituló desde 40 mg hasta 80 mg (independientemente de la función renal), y la dosis de alopurinol se tituló desde 100 mg hasta 300 mg para pacientes con función renal normal y desde 200 mg hasta 400 mg para pacientes con insuficiencia renal moderada.

El punto final primario del estudio CARES fue el tiempo hasta la primera aparición de MACE (eventos cardiovasculares adversos importantes), que incluyó infarto de miocardio no mortal, accidente cerebrovascular no mortal, muerte por enfermedad cardiovascular y angina inestable con revascularización coronaria de emergencia.

Los puntos finales (primarios y secundarios) se analizaron según el análisis de intención de tratar (ITT), que incluyó a todos los sujetos que fueron aleatorizados y recibieron al menos una dosis del medicamento en el ensayo doble ciego.

En total, se aleatorizaron 6190 pacientes, y la duración media del seguimiento fue de 32 meses, con una duración media de exposición de 728 días para los pacientes del grupo de febuxostat (n = 3098) y 719 días para los pacientes del grupo de alopurinol (n = 3092).

El punto final primario de MACE se observó con tasas similares en los grupos de tratamiento con febuxostat y alopurinol (10,8 % frente a 10,4 % de los pacientes, respectivamente; razón de riesgos [RR] 1,03; intervalo de confianza del 95 % [IC] 0,89-1,21).

Al analizar los componentes individuales de MACE, la frecuencia de muerte por enfermedad cardiovascular fue mayor en el grupo de febuxostat que en el de alopurinol (4,3 % frente a 3,2 % de los pacientes; frecuencia de eventos 1,34; IC del 95 % 1,03-1,73). La frecuencia de otros eventos de MACE fue similar en los grupos de febuxostat y alopurinol, específicamente infarto de miocardio no mortal (3,6 % frente a 3,8 % de los pacientes; frecuencia de eventos 0,93; IC del 95 % 0,72-1,21), accidente cerebrovascular no mortal (2,3 % frente a 2,3 % de los pacientes; frecuencia de eventos 1,01; IC del 95 % 0,73-1,41) y revascularización de emergencia por angina inestable (1,6 % frente a 1,8 % de los pacientes; frecuencia de eventos 0,86; IC del 95 % 0,59-1,26).

La frecuencia de muerte por todas las causas también fue mayor en el grupo de febuxostat que en el de alopurinol (7,8 % frente a 6,4 % de los pacientes; frecuencia de eventos 1,22; IC del 95 % 1,01-1,47), lo que se debió principalmente a una mayor tasa de muerte por enfermedad cardiovascular en este grupo (ver sección "Características especiales").

Las tasas de hospitalización por insuficiencia cardíaca, hospitalización por arritmia no relacionada con la isquemia, eventos tromboembólicos venosos y hospitalización por accidente cerebrovascular transitorio fueron comparables para febuxostat y alopurinol.

Estudio FAST

El estudio FAST fue un estudio prospectivo, aleatorizado, abierto, de seguimiento de la seguridad para la salud cardiovascular, en el que se compararon los perfiles de seguridad de febuxostat y alopurinol en pacientes con hiperuricemia crónica (en condiciones en las que ya se había producido la deposición de uratos) y factores de riesgo de enfermedad cardiovascular (ECV) (es decir, pacientes de 60 años o más y al menos con otro factor de riesgo de ECV).

Los pacientes que cumplieron con los criterios de inclusión en el estudio recibieron tratamiento con alopurinol antes de la aleatorización, y si era necesario, se ajustó la dosis según la evaluación clínica, las recomendaciones de la Liga Europea Contra el Reumatismo (EULAR) y el esquema de dosificación aprobado. Al final de la fase de preparación con alopurinol, los pacientes con nivel de ácido úrico en suero (sUA) < 0,36 mmol/l (< 6 mg/dl) o pacientes que recibían la dosis máxima tolerada o la dosis máxima permitida de alopurinol fueron aleatorizados en una proporción de 1:1 para recibir tratamiento con febuxostat o alopurinol. El punto final primario del estudio FAST fue el tiempo hasta la primera aparición de cualquier evento que forme parte del punto final de la colaboración de ensayos antiplaquetarios (APTC), que incluyó:

• hospitalización por infarto de miocardio no mortal (IM)/síndrome coronario agudo (SCA) con respuesta positiva a biomarcadores;
• accidente cerebrovascular no mortal;
• muerte por enfermedad cardiovascular.

El análisis primario se basó en el enfoque que consideró los datos de los pacientes que recibieron tratamiento.

En total, se aleatorizaron 6128 pacientes, de los cuales 3063 recibieron febuxostat y 3065 recibieron alopurinol.

En el análisis primario de los datos de los pacientes que recibieron tratamiento, febuxostat no fue inferior a alopurinol en cuanto a la frecuencia del punto final primario, que se observó en 172 pacientes (1,72/100 pacientes-año) en el grupo de febuxostat en comparación con 241 pacientes (2,05/100 pacientes-año) en el grupo de alopurinol, con una razón de riesgos corregida [RR] de 0,85 (IC del 95 %: 0,70-1,03), p < 0,001. El análisis de los datos de los pacientes que recibieron tratamiento para el punto final primario en el subgrupo de pacientes con IM, accidente cerebrovascular o SCA en la historia clínica no mostró una diferencia significativa entre los grupos de tratamiento: 65 (9,5 %) pacientes con eventos en el grupo de febuxostat y 83 (11,8 %) pacientes con eventos en el grupo de alopurinol; razón de riesgos corregida [RR] 1,02 (IC del 95 %: 0,74-1,42); p = 0,202.

El tratamiento con febuxostat no se asoció con un aumento de la mortalidad por enfermedad cardiovascular o por otras causas, tanto en general como en el subgrupo de pacientes con IM, accidente cerebrovascular o SCA en la historia clínica. En general, hubo menos muertes (62 muertes por enfermedad cardiovascular y 108 muertes por otras causas) en el grupo de febuxostat que en el grupo de alopurinol (82 muertes por enfermedad cardiovascular y 174 muertes por otras causas).

Con el tratamiento con febuxostat, se observó una mayor reducción del nivel de ácido úrico en comparación con el tratamiento con alopurinol.

Síndrome de lisis tumoral (SLT)

La eficacia y la seguridad del febuxostat para la prevención y el tratamiento del SLT se evaluaron en el estudio FLORENCE (FLO-01). El febuxostat demostró una acción más rápida y mejor en la reducción del nivel de uratos en comparación con el alopurinol.

FLORENCE fue un estudio aleatorizado (1:1), doble ciego, de referencia, de fase 3, en el que se comparó la aplicación de febuxostat en dosis de 120 mg una vez al día y alopurinol en dosis de 200-600 mg al día (dosis media diaria de alopurinol [± desviación estándar]: 349,7 ± 112,90 mg) en condiciones de control de la concentración de ácido úrico en suero. Los pacientes seleccionados debían ser candidatos para el tratamiento con alopurinol o no tener acceso a rasburicasa. Los puntos finales primarios fueron el área bajo la curva de la concentración de ácido úrico en suero (AUC sUA1-8) y el cambio en el nivel de creatinina en suero (sC), desde el día 1 hasta el día 8.

Se incluyeron 346 pacientes con neoplasias hematológicas que recibían quimioterapia y tenían un riesgo moderado o alto de desarrollar SLT. El valor medio de AUC sUA1-8 (mg × h/dl) fue significativamente menor con febuxostat (514,0 ± 225,71 en comparación con 708,0 ± 234,42; media de los mínimos cuadrados para la diferencia: -196,794 [IC del 95 %: -238,600; -154,988]; p < 0,0001). Además, el nivel medio de ácido úrico en suero fue significativamente menor con febuxostat, comenzando desde las primeras 24 horas del tratamiento y en cualquier momento posterior. No se observaron diferencias estadísticamente significativas en el nivel medio de creatinina en suero (%) entre febuxostat y alopurinol (–0,83 ± 26,98 en comparación con –4,92 ± 16,70, respectivamente; media de los mínimos cuadrados para la diferencia: 4,0970 [IC del 95 %: -0,6467; 8,8406]; p = 0,0903). En cuanto a los puntos finales secundarios, no se observaron diferencias estadísticamente significativas en la frecuencia de desarrollo de SLT confirmado por laboratorio (8,1 % y 9,2 % en el grupo de febuxostat y alopurinol, respectivamente; riesgo relativo: 0,875 [IC del 95 %: 0,4408; 1,7369]; p = 0,8488) y síndrome de lisis tumoral clínico (1,7 % y 1,2 % para febuxostat y alopurinol, respectivamente; riesgo relativo: 0,994 [IC del 95 %: 0,9691; 1,0199]; p = 1,0000). La frecuencia de todos los signos y síntomas que se produjeron durante el tratamiento, así como las reacciones adversas, fue del 67,6 % en comparación con el 64,7 % y del 6,4 % en comparación con el 6,4 % en los grupos de febuxostat y alopurinol, respectivamente. En el estudio FLORENCE, febuxostat demostró una acción más rápida y mejor en la reducción del nivel de ácido úrico en suero en comparación con alopurinol. Los datos sobre la comparación de febuxostat y rasburicasa no están disponibles en este momento. La eficacia y la seguridad de febuxostat no se han establecido para pacientes con SLT agudo grave, por ejemplo, para pacientes en los que otros tipos de tratamiento para reducir los uratos no son efectivos.

Farmacocinética

En voluntarios sanos, la concentración máxima en plasma (Cmax) y el área bajo la curva (AUC) aumentaron proporcionalmente a la dosis después de la administración única y múltiple de febuxostat en dosis de 10 mg a 120 mg. En dosis de 120 mg a 300 mg, el aumento de AUC fue mayor que proporcional a la dosis. Con dosis de 10-240 mg cada 24 horas, no se observó acumulación de febuxostat. El período de semivida terminal (t1/2) previsto de febuxostat fue de aproximadamente 5-8 horas. Se realizó un análisis de población de la farmacocinética/farmacodinamia con datos de 211 pacientes con hiperuricemia y gota que aplicaron febuxostat en dosis de 40-240 mg una vez al día. En general, los valores de los parámetros farmacocinéticos obtenidos fueron similares a los de los voluntarios sanos, que, por lo tanto, son una buena modelo para evaluar la farmacocinética/farmacodinamia del medicamento en pacientes con gota.

Absorción

Febuxostat se absorbe rápidamente (tmax [tiempo para alcanzar la concentración máxima] 1,0-1,5 horas) y bien (al menos el 84 %). Con la administración oral única y múltiple de febuxostat en dosis de 80 mg o 120 mg una vez al día, la Cmax es de 2,8-3,2 μg/ml y 5,0-5,3 μg/ml, respectivamente. La biodisponibilidad absoluta de las tabletas de febuxostat no se analizó. Con la administración oral múltiple en dosis de 80 mg una vez al día o con la administración oral única en dosis de 120 mg en combinación con alimentos grasos, la Cmax se redujo en un 49 % y un 38 %, y el AUC se redujo en un 18 % y un 16 %, respectivamente. Sin embargo, esto no se asoció con cambios clínicamente significativos en el grado de reducción de la concentración de ácido úrico en suero (con la administración múltiple en dosis de 80 mg). Por lo tanto, febuxostat se puede administrar con o sin alimentos.

Distribución

El volumen de distribución en estado estacionario (Vss/F) de febuxostat varía desde 29 hasta 75 l después de la administración oral en dosis de 10-300 mg. El grado de unión de febuxostat a las proteínas plasmáticas (principalmente albúmina) es del 99,2 % y no cambia con el aumento de la dosis de 80 mg a 120 mg. Para los metabolitos activos de febuxostat, el grado de unión a las proteínas plasmáticas varía desde el 82 % hasta el 91 %.

Metabolismo

Febuxostat se metaboliza activamente mediante conjugación por la uridina difosfato glucuroniltransferasa (UDP-glucuroniltransferasa) y oxidación por las enzimas del sistema del citocromo P450 (CYP). Se han identificado cuatro metabolitos hidroxilados farmacológicamente activos de febuxostat; tres de ellos se han detectado en plasma humano. Los estudios in vitro con microsomas hepáticos humanos han demostrado que estos metabolitos oxidados se forman principalmente por la acción de CYP1A1, CYP1A2, CYP2C8 o CYP2C9, mientras que el glucurónido de febuxostat se forma principalmente por la acción de la UDP-glucuroniltransferasa 1A1, 1A8 y 1A9.

Eliminación

Febuxostat se elimina del organismo a través del hígado y los riñones. Después de la administración oral de 14C-febuxostat en dosis de 80 mg, aproximadamente el 49 % se eliminó en la orina en forma de febuxostat no modificado (3 %), acilglucurónido de la sustancia activa (30 %), metabolitos oxidados conocidos y sus conjugados (13 %) y otros metabolitos desconocidos (3 %). Además de la excreción renal, aproximadamente el 45 % de la dosis se eliminó en las heces en forma de febuxostat no modificado (12 %), acilglucurónido de la sustancia activa (1 %), metabolitos oxidados conocidos y sus conjugados (25 %) y otros metabolitos desconocidos (7 %).

Insuficiencia renal

Con la administración múltiple de febuxostat en dosis de 80 mg, no se observaron cambios en la Cmax de febuxostat en pacientes con insuficiencia renal leve, moderada o grave en comparación con pacientes con función renal normal. El AUC total de febuxostat aumentó aproximadamente 1,8 veces: desde 7,5 μg × hora/ml en pacientes con función renal normal hasta 13,2 μg × hora/ml en pacientes con insuficiencia renal grave. La Cmax y el AUC de los metabolitos activos aumentaron 2 y 4 veces, respectivamente. Sin embargo, a los pacientes con insuficiencia renal de leve o moderada grado no se les requiere ajuste de la dosis del medicamento.

Insuficiencia hepática

Con la administración múltiple de febuxostat en dosis de 80 mg, no se observaron cambios significativos en la Cmax y el AUC de febuxostat y sus metabolitos en pacientes con insuficiencia hepática leve (clase A según la escala de Child-Pugh) y moderada (clase B según la escala de Child-Pugh) en comparación con pacientes con función hepática normal. No se ha realizado un estudio del medicamento en pacientes con insuficiencia hepática grave (clase C según la escala de Child-Pugh).

Edad

Con la administración oral múltiple de febuxostat, no se observaron cambios significativos en el AUC de febuxostat y sus metabolitos en pacientes de edad avanzada en comparación con voluntarios sanos jóvenes.

Sexo

Con la administración oral múltiple de febuxostat, la Cmax y el AUC de febuxostat en mujeres fueron un 24 % y un 12 % más altos, respectivamente, que en hombres. Sin embargo, la Cmax y el AUC ajustados por peso corporal fueron similares en ambos sexos, por lo que no se requiere ajuste de la dosis de febuxostat según el sexo.

Características clínicas

Indicaciones

Febuxostat Xantis 80 mg y Febuxostat Xantis 120 mg

Indicados para el tratamiento de la hiperuricemia crónica en enfermedades asociadas con la deposición de cristales de urato, incluyendo tofos y/o artritis gotosa en el momento actual o en la historia clínica.

Febuxostat Xantis 120 mg

Indicado para el tratamiento y la prevención de la hiperuricemia en pacientes adultos sometidos a quimioterapia por neoplasias hematológicas con riesgo moderado o alto de síndrome de lisis tumoral (SLT).

Febuxostat Xantis está indicado para pacientes adultos.

Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a cualquier otro componente del medicamento, como se especifica en la sección "Composición".

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Mercaptopurina/azatioprina

De acuerdo con su mecanismo de acción, febuxostat inhibe la xantinoxidasa, por lo que no se recomienda su administración conjunta. La inhibición de la xantinoxidasa puede provocar un aumento de la concentración de ambos medicamentos en plasma, lo que puede causar una reacción mielotóxica. En caso de administración conjunta de febuxostat, se debe reducir la dosis de mercaptopurina/azatioprina al 20 % o menos de la dosis previamente prescrita (ver sección "Características especiales").

La idoneidad de la corrección de la dosis propuesta, que se basó en la modelización y el análisis de simulación de los datos de los estudios preclínicos en ratas, se confirmó con los resultados de un estudio clínico de interacción de medicamentos en voluntarios sanos que recibieron azatioprina en dosis de 100 mg por separado y una dosis reducida de azatioprina (25 mg) en combinación con febuxostat (40 o 120 mg).

No se han realizado estudios de interacción de febuxostat con otras quimioterapias citotóxicas. En el estudio de referencia de SLT, a los pacientes con varios regímenes de quimioterapia se les administró febuxostat en dosis de 120 mg, incluyendo anticuerpos monoclonales. Sin embargo, durante este estudio, no se investigaron las interacciones "medicamento-medicamento" y "medicamento-enfermedad". Por lo tanto, no se puede descartar la posibilidad de interacción con cualquier medicamento citotóxico que se administre de manera concomitante.

Rosiglitazona/sustratos de CYP2C8

Febuxostat es un inhibidor débil de CYP2C8 in vitro. En un estudio en voluntarios sanos, la administración concomitante de 120 mg de febuxostat una vez al día y una dosis oral única de 4 mg de rosiglitazona no afectó la farmacocinética de rosiglitazona y su metabolito N-desmetilrosiglitazona, lo que demuestra que febuxostat no inhibe la enzima CYP2C8 in vivo. Por lo tanto, la administración concomitante de febuxostat y rosiglitazona o otros sustratos de CYP2C8 no requiere ajuste de la dosis de estos medicamentos.

Teofilina

Se realizó un estudio de interacción de febuxostat en voluntarios sanos para evaluar el efecto de la inhibición de la xantinoxidasa en el aumento del nivel de teofilina en sangre circulante, que se observó con otros inhibidores de la xantinoxidasa. Los resultados del estudio mostraron que la administración concomitante de febuxostat en dosis de 80 mg y teofilina en dosis de 400 mg no mostró ninguna interacción farmacocinética o efecto en la seguridad de la teofilina. Por lo tanto, febuxostat en dosis de 80 mg se puede administrar concomitantemente con teofilina sin precauciones especiales. No hay datos disponibles sobre la dosis de febuxostat de 120 mg.

Naproxeno y otros inhibidores de la glucuronidación

El metabolismo de febuxostat depende de la actividad de la enzima UDP-glucuroniltransferasa. Los medicamentos que inhiben el proceso de glucuronidación, como los medicamentos antiinflamatorios no esteroideos (AINE) y el probenecid, pueden teóricamente afectar la eliminación de febuxostat. En voluntarios sanos, la administración concomitante de febuxostat y naproxeno a 250 mg dos veces al día se asoció con un aumento de la acción de febuxostat (Cmax [concentración máxima] 28 %, AUC [área bajo la curva] 41 %, t1/2 [tiempo de semivida] 26 %). En los estudios clínicos, la administración de naproxeno y otros AINE/ inhibidores de COX-2 no se asoció con un aumento clínicamente significativo de las reacciones adversas.

Febuxostat se puede administrar concomitantemente con naproxeno sin cambiar su dosis.

Inductores de la glucuronidación

Los inductores potentes de la enzima UDP-glucuroniltransferasa pueden aumentar el metabolismo y disminuir la eficacia de febuxostat. En pacientes que reciben inductores potentes de la glucuronidación, se recomienda controlar el nivel de ácido úrico en plasma después de 1-2 semanas de terapia concomitante. Al suspender el inductor de la glucuronidación, es posible un aumento del nivel de febuxostat en plasma.

Colchicina/indometacina/hidroclorotiazida/warfarina

Febuxostat se puede administrar concomitantemente con colchicina o indometacina sin cambiar la dosis del medicamento.

Tampoco es necesario cambiar la dosis de febuxostat cuando se administra concomitantemente con hidroclorotiazida.

La administración concomitante de febuxostat con warfarina no requiere ajuste de la dosis de este último. La administración de febuxostat (80 mg o 120 mg una vez al día) con warfarina en voluntarios sanos no afectó la farmacocinética de este último. La administración concomitante con febuxostat también no afectó la relación de normalización internacional (RNI) y la actividad del factor VII.

Desipramina/sustratos de CYP2D6

Según los datos in vitro, febuxostat es un inhibidor débil de CYP2D6. En un estudio en voluntarios sanos que recibieron 120 mg de febuxostat una vez al día, se observó un aumento del AUC de desipramina (sustrato de CYP2D6) en un 22 %, lo que indica una acción inhibitoria débil de febuxostat sobre la enzima CYP2D6 in vivo.

Por lo tanto, cuando se administra febuxostat concomitantemente con sustratos de CYP2D6, no es necesario cambiar su dosis.

Medicamentos antiácidos

La administración concomitante con antiácidos que contienen hidróxido de magnesio y hidróxido de aluminio se asoció con un retraso en la absorción de febuxostat (aproximadamente 1 hora) y una reducción de la Cmax en un 32 %, aunque el AUC de febuxostat no cambió significativamente, por lo que febuxostat se puede administrar con medicamentos antiácidos.

Características especiales

Enfermedades cardiovasculares

Durante el desarrollo del medicamento y en un estudio de seguimiento posterior a la inscripción (CARES), en pacientes con enfermedades cardiovasculares principales preexistentes (por ejemplo, infarto de miocardio, accidente cerebrovascular o angina inestable), se observó un mayor número de complicaciones cardiovasculares con resultado mortal en comparación con alopurinol.

Sin embargo, en un estudio de seguimiento posterior a la inscripción adicional (FAST), febuxostat no fue inferior a alopurinol en cuanto a la frecuencia de eventos cardiovasculares letales y no letales.

El tratamiento de este grupo de pacientes debe realizarse con precaución y bajo supervisión regular.

Para obtener más información sobre la seguridad de febuxostat para el sistema cardiovascular, consulte la sección "Reacciones adversas" y "Farmacodinamia".

Prevención y tratamiento de la hiperuricemia en pacientes con riesgo de síndrome de lisis tumoral (SLT)

Los pacientes que se someten a quimioterapia por neoplasias hematológicas con riesgo moderado o alto de SLT y que aplican febuxostat, en caso de necesidad clínica, requieren supervisión cardiológica.

Alergia/hipersensibilidad a medicamentos

En el seguimiento posterior a la inscripción, se han recibido informes raros de reacciones alérgicas graves/hipersensibilidad, incluyendo síndrome de Stevens-Johnson, necrolisis epidérmica tóxica y reacciones anafilácticas agudas/shock. En la mayoría de los casos, estas reacciones se produjeron dentro del primer mes de tratamiento con febuxostat. En varios pacientes, se observaron alteraciones de la función renal y/o hipersensibilidad a alopurinol en la historia clínica. Las reacciones graves de hipersensibilidad, incluyendo el síndrome de enfermedad medicamentosa con eosinofilia y síntomas sistémicos (síndrome DRESS), en algunos casos se asociaron con fiebre, alteraciones hematológicas, renales o hepáticas.

Los pacientes deben ser informados sobre los signos y síntomas de hipersensibilidad/alergia y deben ser vigilados para detectar el desarrollo de estas reacciones. En caso de reacciones alérgicas graves/hipersensibilidad, incluyendo síndrome de Stevens-Johnson, se debe suspender inmediatamente la administración de febuxostat, ya que la suspensión temprana del tratamiento mejora el pronóstico. Si un paciente ha desarrollado una reacción alérgica/hipersensibilidad, incluyendo síndrome de Stevens-Johnson, o reacciones anafilácticas agudas/shock, no se debe volver a administrar febuxostat.

Exacerbación (ataque) de gota

El tratamiento con febuxostat debe iniciarse solo en el período después de la exacerbación de la enfermedad. Febuxostat puede provocar un ataque de gota al comienzo del tratamiento debido al cambio en el nivel de ácido úrico en suero a través de la salida de uratos de los depósitos. Al comienzo del tratamiento con febuxostat, se recomienda administrar medicamentos antiinflamatorios no esteroideos (AINE) o colchicina durante un período de no menos de 6 meses para prevenir los ataques de gota.

En caso de desarrollo de un ataque de gota durante la administración de febuxostat, se continúa el tratamiento. Al mismo tiempo, se realiza la terapia adecuada para el ataque de gota. Con el tratamiento prolongado con febuxostat, la frecuencia y la gravedad de los ataques de gota disminuyen.

Depósito de xantinas

En pacientes con formación acelerada de uratos (por ejemplo, en neoplasias y su tratamiento o en el síndrome de Lesch-Nyhan), es posible un aumento significativo de la concentración absoluta de xantinas en la orina, lo que en casos raros se asocia con su deposición en las vías urinarias. Esto no se observó en el estudio de referencia de febuxostat en SLT. Debido a la limitación de la experiencia con la administración de febuxostat, este medicamento no está indicado para pacientes con síndrome de Lesch-Nyhan.

Mercaptopurina/azatioprina

Febuxostat no se recomienda para pacientes que reciben mercaptopurina/azatioprina de manera concomitante, ya que la inhibición de la xantinoxidasa por febuxostat puede provocar un aumento de la concentración de mercaptopurina/azatioprina en plasma, lo que puede llevar a una toxicidad grave.

Si no se puede evitar la combinación, se recomienda reducir la dosis de mercaptopurina/azatioprina al 20 % o menos de la dosis previamente prescrita para prevenir posibles efectos hematológicos (ver sección "Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción").

Los pacientes deben ser vigilados cuidadosamente, y la dosis de mercaptopurina/azatioprina debe ajustarse posteriormente según la evaluación de la respuesta terapéutica y la aparición de posibles efectos tóxicos.

Pacientes que han recibido un trasplante de órganos

No hay experiencia con la administración de febuxostat en esta categoría de pacientes, por lo que no se recomienda la administración del medicamento.

Teofilina

La administración única concomitante de febuxostat en dosis de 80 mg y teofilina en dosis de 400 mg no mostró ninguna interacción farmacocinética. Febuxostat en dosis de 80 mg se puede administrar concomitantemente con teofilina sin riesgo de aumento de la concentración de teofilina en plasma. No hay datos disponibles sobre la dosis de febuxostat de 120 mg.

Enfermedades hepáticas

En el curso de los estudios clínicos combinados de fase 3, se observaron cambios leves en los indicadores hepáticos en el 5,0 % de los pacientes que recibieron febuxostat, por lo que se recomienda verificar los indicadores funcionales hepáticos antes de la prescripción de febuxostat y durante el tratamiento si hay indicaciones para ello.

Enfermedades de la glándula tiroides

En el 5,5 % de los pacientes que recibieron febuxostat durante un período prolongado, se observó un aumento del nivel de TSH (> 5,5 μU/ml) durante los estudios de extensión a largo plazo. Por lo tanto, el medicamento debe administrarse con precaución a pacientes con alteraciones de la función de la glándula tiroides.

Lactosa

El medicamento contiene lactosa. A pacientes con enfermedades hepáticas raras hereditarias asociadas con intolerancia a la galactosa, deficiencia de lactasa Lapp o alteración de la absorción de glucosa/galactosa, no se les debe administrar el medicamento.

Sodio

Este medicamento contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por tableta, es decir, es prácticamente libre de sodio.

Uso durante el embarazo o la lactancia

Embarazo

La experiencia limitada con la administración de febuxostat durante el embarazo sugiere la ausencia de un efecto adverso en el curso del embarazo y la salud del feto/recién nacido. En los estudios en animales, no se observó un efecto directo o indirecto adverso en el curso del embarazo, el desarrollo del embrión/feto y el parto. El riesgo potencial para humanos es desconocido. Febuxostat no debe administrarse durante el embarazo.

Lactancia

No se sabe si febuxostat se excreta en la leche materna humana. Los estudios en animales mostraron que febuxostat se excreta en la leche materna y tiene un efecto negativo en el desarrollo de los recién nacidos que son alimentados con esta leche. El riesgo de que el medicamento pase a la leche materna no puede ser excluido. Febuxostat no debe administrarse durante la lactancia.

Fertilidad

Los estudios de fertilidad en animales con la administración de febuxostat en dosis de 48 mg/kg/día no mostraron una dependencia de los efectos adversos de la dosis. La acción de febuxostat en la función reproductiva humana es desconocida.

Capacidad para influir en la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria

Se han recibido informes sobre el desarrollo de somnolencia, mareo, parestesia y alteraciones de la visión en pacientes que reciben febuxostat. Por lo tanto, a los pacientes que reciben febuxostat se les recomienda ser cuidadosos al conducir vehículos o manejar maquinaria hasta que estén seguros de que no experimentan estos efectos adversos.

Modo de administración y dosis

Dosificación

Gotas.

La dosis recomendada de febuxostat es de 80 mg una vez al día por vía oral, independientemente de la ingesta de alimentos. Si la concentración de ácido úrico en suero después de 2-4 semanas de tratamiento sigue siendo superior a 6 mg/dl (357 μmol/l), se debe considerar aumentar la dosis de febuxostat a 120 mg una vez al día. El efecto del medicamento se manifiesta con bastante rapidez, lo que permite determinar la concentración de ácido úrico nuevamente después de 2 semanas. El objetivo del tratamiento es reducir la concentración de ácido úrico en suero y mantenerla por debajo de 6 mg/dl (357 μmol/l).

La duración de la profilaxis para los ataques de gota se recomienda no menos de 6 meses.

Síndrome de lisis tumoral (SLT).

La dosis recomendada de febuxostat es de 120 mg una vez al día por vía oral, independientemente de la ingesta de alimentos.

Se debe iniciar la administración de febuxostat 2 días antes del comienzo de la terapia citotóxica y continuar durante al menos 7 días; sin embargo, la duración del tratamiento puede prolongarse hasta 9 días según la duración de la quimioterapia y la evaluación clínica.

Pacientes de edad avanzada

Para esta categoría de pacientes, no se requiere ajuste de la dosis.

Insuficiencia renal

En pacientes con alteración grave de la función renal (clearance de creatinina < 30 ml/min), la eficacia y la seguridad del medicamento no se han estudiado suficientemente. A los pacientes con insuficiencia renal de grado leve o moderado no se les requiere ajuste de la dosis.

Insuficiencia hepática

No se ha realizado un estudio de la eficacia y la seguridad de febuxostat en pacientes con insuficiencia hepática grave (clase C según la escala de Child-Pugh).

Gotas

Con la alteración de la función hepática de grado leve, la dosis recomendada es de 80 mg. La experiencia con la administración del medicamento en pacientes con alteración de la función hepática de grado moderado es limitada.

Síndrome de lisis tumoral (SLT)

Del estudio de referencia de fase 3 (FLORENCE), se excluyeron solo sujetos con insuficiencia hepática de grado grave. Para los pacientes que fueron incluidos en el estudio, no se requirió ajuste de la dosis en relación con el estado de la función hepática.

Modo de administración

Para administración oral.

Febuxostat Xantis se administra por vía oral, independientemente de la ingesta de alimentos.

Niños

La seguridad y la eficacia de la administración de febuxostat en niños (menores de 18 años) no se han establecido. No hay datos disponibles sobre la administración.

Sobredosis

En caso de sobredosis, se recomienda la terapia sintomática y de apoyo.

Reacciones adversas

La notificación de reacciones adversas después de la autorización del medicamento es de gran importancia. Esto permite realizar un seguimiento de la relación beneficio/riesgo del uso de este medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben informar sobre todos los casos de reacciones adversas sospechosas y la falta de eficacia del medicamento a través del Sistema de Información Automatizado de Farmacovigilancia en el siguiente enlace: https://aisf.dec.gov.ua

Fecha de caducidad

3 años.

Condiciones de almacenamiento

No se requieren condiciones de almacenamiento especiales para el medicamento. Almacenar en un lugar inaccesible para los niños.

Envase

7 tabletas recubiertas con película, en blisters; 4, 8 o 12 blisters en una caja de cartón.

Categoría de dispensación

Con receta.

Fabricantes

FARMATEN SA.

FARMATEN INTERNACIONAL SA.

Ubicación de los fabricantes y direcciones del lugar de ejercicio de sus actividades

Dervenakion 6, Pallini Attiki, 15351, Grecia.

Parque Industrial Seips Rodopi Prefecture, Bloque n.º 5, Rodopi, 69300, Grecia.