BRONHO-VAKSOM DITI

INSTRUCCIONES para la aplicación médica del medicamento SUNITINIB-MILI-12,5 SUNITINIB-MILI-25 SUNITINIB-MILI-37,5 SUNITINIB-MILI-50

Composición

Principio activo: sunitinib; 1 cápsula contiene sunitinib malato equivalente a 12,5 mg o 25 mg o 37,5 mg o 50 mg de sunitinib; excipientes: contenido de la cápsula: manitol (E 421), croscarmelosa sódica, povidona K-25, estearato de magnesio, agua purificada; composición de la cápsula: gelatina; para las cápsulas de 12,5 mg — dióxido de titanio (E 171), óxido de hierro rojo (E 172), agua purificada; para las cápsulas de 25 mg y 50 mg — dióxido de titanio (E 171), óxido de hierro negro (E 172), óxido de hierro rojo (E 172), óxido de hierro amarillo (E 172), agua purificada; para las cápsulas de 37,5 mg — dióxido de titanio (E 171), óxido de hierro amarillo (E 172), agua purificada.

Forma farmacéutica

Cápsulas de gelatina duras.

Propiedades físico-químicas

Cápsulas de 12,5 mg: cápsulas de gelatina duras con tapa y cuerpo naranja opacos, con la inscripción "SML" en blanco en la tapa y "20" en el cuerpo, que contienen polvo granulado de color naranja; cápsulas de 25 mg: cápsulas de gelatina duras con tapa y cuerpo marrón opacos, con la inscripción "SML" en blanco en la tapa y "21" en el cuerpo, que contienen polvo granulado de color naranja; cápsulas de 37,5 mg: cápsulas de gelatina duras con tapa y cuerpo amarillos opacos, con la inscripción "SML" en blanco en la tapa y "22" en el cuerpo, que contienen polvo granulado de color naranja; cápsulas de 50 mg: cápsulas de gelatina duras con tapa y cuerpo marrón opacos, con la inscripción "SML" en blanco en la tapa y "23" en el cuerpo, que contienen polvo granulado de color naranja.

Grupo farmacoterapéutico

Agentes antineoplásicos. Otros inhibidores de proteína quinasa.

Código ATC

L01EX01.

Propiedades farmacológicas

Farmacodinamia

Mecanismo de acción

El sunitinib es una molécula pequeña que inhibe múltiples receptores de tirosina quinasa (RTK), algunos de los cuales están asociados con el crecimiento de tumores, la angiogénesis patológica y la progresión metastásica del cáncer. El sunitinib se evaluó por su actividad inhibitoria contra varias quinasas (> 80 quinasas) y se identificó como un inhibidor del receptor de factor de crecimiento plaquetario (PDGFRα y PDGFRβ), receptores de factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGFR1, VEGFR2 y VEGFR3), receptor de factor de crecimiento de células madre (KIT), tirosina quinasa 3 similar a Fms (FLT3), receptor de factor de estimulación de colonias tipo 1 (CSF-1R) y receptor de factor neurotrófico de la línea de células gliales (RET). La inhibición de la actividad de estas RTK por el sunitinib se demostró en análisis bioquímicos y celulares, y la inhibición de la función se demostró en el análisis de proliferación de células. El metabolito principal muestra una eficacia similar en comparación con el sunitinib en análisis bioquímicos y celulares.

El sunitinib inhibió la fosforilación de muchas RTK (PDGFRb, VEGFR2, KIT) en xenotransplantes tumorales que expresan estos RTK completos in vivo, y demostró una inhibición del crecimiento del tumor o regresión del tumor y / o inhibición de metástasis en algunos modelos experimentales de cáncer. El sunitinib demostró la capacidad de inhibir el crecimiento de células tumorales que expresan RTK objetivo no reguladas (PDGFR, RET o KIT) in vitro, y la angiogénesis dependiente de PDGFRb y VEGFR2 in vivo.

Farmacocinética

La farmacocinética del sunitinib y el malato de sunitinib se evaluó en personas sanas y en pacientes con tumores sólidos.

La concentración máxima de sunitinib en plasma (Cmax) se observa generalmente dentro de 6-12 horas (tiempo hasta la concentración máxima en plasma [Tmax]) después de la administración oral. La alimentación no afecta la biodisponibilidad del sunitinib.

El medicamento se puede tomar con o sin alimentos.

La unión del sunitinib y su metabolito activo principal a la proteína del plasma humano in vitro fue del 95% y del 90%, respectivamente, sin dependencia de la concentración dentro del rango de 100-4000 ng/mL. El volumen aparente de distribución (Vd/F) del sunitinib fue de 2230 L. En el rango de dosificación de 25-100 mg, el AUC y la Cmax aumentan proporcionalmente a la dosis (de 0,5 a 2 veces mayores que los valores correspondientes en la dosis diaria recomendada de 50 mg).

El sunitinib se metaboliza principalmente por CYP3A4 a su metabolito activo principal, que luego se metaboliza por CYP3A4. El metabolito activo principal constituye del 23% al 37% de la exposición total.

La eliminación se realiza principalmente por las heces. En un estudio de balance de masa en humanos, el 61% de la dosis de [14C] sunitinib se eliminó en las heces, y la eliminación renal fue del 16% de la dosis administrada. El sunitinib y su metabolito activo principal fueron las principales sustancias detectadas en el plasma, la orina y las heces, que constituyeron el 91,5%, el 86,4% y el 73,8% de la radioactividad en las muestras combinadas, respectivamente. Los metabolitos secundarios se detectaron en la orina y las heces, pero generalmente no en el plasma. La depuración oral total (C/F) varió de 34 a 62 L/h, y la variabilidad interindividual fue del 40%.

Después de la administración de una dosis oral en voluntarios sanos, el período terminal de semivida del sunitinib y su metabolito activo principal es de aproximadamente 40-60 horas y 80-110 horas, respectivamente.

Con la administración repetida diaria de sunitinib, se observó un acumulo de 3-4 veces, mientras que el metabolito principal se acumuló 7-10 veces. Las concentraciones en estado estacionario del sunitinib y su metabolito activo principal se alcanzan dentro de 10-14 días. El día 14, las concentraciones combinadas en plasma de sunitinib y su metabolito activo variaron de 62,9 a 101 ng/mL. No se observaron cambios significativos en la farmacocinética del sunitinib o su metabolito activo principal con la administración repetida diaria o con ciclos repetidos de dosificación.

La farmacocinética fue similar en voluntarios sanos y en la población de pacientes con tumores sólidos que participaron en el estudio, incluyendo pacientes con GIST y RCC.

Farmacocinética en poblaciones especiales de pacientes

El análisis farmacocinético de datos demográficos indica que no hay un efecto clínicamente significativo de la edad, el peso corporal, la depuración de creatinina, la raza, el sexo o la puntuación de la Escala de Estado de la Salud de la Asociación Estadounidense de Oncología (ECOG) en la farmacocinética del medicamento Sunitinib-Mili o su metabolito activo principal.

Pacientes con insuficiencia renal.

No se previeron ni se observaron diferencias clínicamente significativas en la farmacocinética del sunitinib o su metabolito activo principal en pacientes con insuficiencia renal leve (CLcr 50-80 mL/min), moderada (CLcr 30-50 mL/min) o grave (CLcr <30 mL/min) que no estaban en diálisis, en comparación con pacientes con función renal normal (CLcr >80 mL/min). Aunque el sunitinib y su metabolito principal no se eliminaron mediante hemodiálisis, la exposición sistémica total del sunitinib fue un 47% menor en pacientes con enfermedad renal terminal en diálisis en comparación con pacientes con función renal normal.

Insuficiencia hepática.

El sunitinib y su metabolito principal se metabolizan principalmente en el hígado. Las exposiciones sistémicas después de una dosis única de sunitinib fueron similares en pacientes con insuficiencia hepática leve (Clase A de la clasificación de Child-Pugh) o moderada (Clase B de la clasificación de Child-Pugh) en comparación con pacientes con función hepática normal. No se ha estudiado el uso de sunitinib en pacientes con insuficiencia hepática grave (Clase C de la clasificación de Child-Pugh).

Electrofisiología cardíaca

El Sunitinib-Mili puede causar un prolongamiento dependiente de la dosis del intervalo QT, lo que puede aumentar el riesgo de arritmias ventriculares, incluyendo la taquicardia ventricular paroxística tipo "torsades de pointes" (ver sección "Precauciones especiales de uso").

Características clínicas

Indicaciones

Tumor estromal gastrointestinal (GIST).

El Sunitinib-Mili está indicado para el tratamiento del GIST después de la progresión de la enfermedad o en caso de intolerancia al mesilato de imatinib.

Cáncer de células renales avanzado (RCC).

El Sunitinib-Mili está indicado para el tratamiento del RCC avanzado.

Terapia adyuvante para el cáncer de células renales (RCC).

El Sunitinib-Mili está indicado para la terapia adyuvante en pacientes adultos con alto riesgo de recurrencia del RCC después de nefrectomía.

Tumores neuroendocrinos avanzados del páncreas (pNET).

El Sunitinib-Mili está indicado para el tratamiento de tumores neuroendocrinos avanzados del páncreas en pacientes con enfermedad no resecable, localmente avanzada o metastásica.

Contraindicaciones

Hipersensibilidad aumentada al sunitinib malato o a cualquier componente del medicamento.

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Inhibidores potentes de CYP3A4.

Los inhibidores potentes de CYP3A4, como el ketconazol, pueden aumentar la concentración de sunitinib en plasma. Se recomienda elegir un medicamento concomitante alternativo con un potencial mínimo de inhibición de enzimas. La administración concomitante del medicamento Sunitinib-Mili con el inhibidor potente de CYP3A4 ketconazol resultó en un aumento del 49% y del 51% en los valores combinados (sunitinib + metabolito activo principal) de Cmax y AUC0-∞, respectivamente, después de una dosis única del medicamento Sunitinib-Mili en voluntarios sanos. La administración concomitante del medicamento Sunitinib-Mili con inhibidores potentes de CYP3A4 (por ejemplo, ketconazol, itraconazol, eritromicina, claritromicina, ritonavir) puede aumentar la concentración de sunitinib. El jugo de toronja también puede aumentar la concentración de sunitinib en plasma. Se debe considerar la reducción de la dosis del medicamento Sunitinib-Mili cuando se administre concomitantemente con inhibidores potentes de CYP3A4 (ver sección "Posología y administración").

Inductores potentes de CYP3A4.

Los inductores de CYP3A4, como la rifampicina, pueden disminuir la concentración de sunitinib en plasma. Se recomienda elegir un medicamento concomitante alternativo con un potencial mínimo de inducción de enzimas. La administración concomitante de una dosis única de sunitinib con el inductor potente de CYP3A4 rifampicina en voluntarios sanos resultó en una disminución del 23% y del 46% en los valores combinados (sunitinib + metabolito activo principal) de Cmax y AUC0-∞, respectivamente, después de una dosis única de sunitinib en voluntarios sanos. La administración concomitante de sunitinib con inductores de CYP3A4 (por ejemplo, dexametasona, fenitoína, carbamazepina, rifampicina, fenobarbital, preparados de hipérico) puede disminuir la concentración de sunitinib. Se debe considerar el aumento de la dosis del medicamento Sunitinib-Mili cuando se administre concomitantemente con inductores de CYP3A4 (ver sección "Posología y administración").

Estudios in vitro de inhibición y estimulación de CYP.

Los estudios in vitro mostraron que el sunitinib no induce ni inhibe los enzimas principales de CYP. Los estudios in vitro en microsomas hepáticos y hepatocitos de la actividad de las isoformas de CYP CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4/5 y CYP4A9/11 mostraron que el sunitinib y su metabolito activo principal no tienen interacciones medicamentosas clínicamente significativas con medicamentos que pueden ser metabolizados por estas enzimas.

Medicamentos que prolongan el intervalo QT.

El sunitinib puede prolongar el intervalo QT. En pacientes que requieren tratamiento con medicamentos que prolongan el intervalo QT, se debe controlar más frecuentemente el intervalo QT mediante ECG.

Precauciones especiales de uso

Hepatotoxicidad.

El Sunitinib-Mili puede causar hepatotoxicidad grave, que puede llevar a la insuficiencia hepática o la muerte. De la cohorte general de estudio de seguridad, en <1% de los pacientes se observó insuficiencia hepática en los estudios clínicos. La insuficiencia hepática incluye ictericia, aumento de los niveles de transaminasas y/o hiperbilirrubinemia en combinación con encefalopatía, coagulopatía y/o insuficiencia renal. Se debe controlar los parámetros de la función hepática (alanina aminotransferasa [ALT], aspartato aminotransferasa [AST] y bilirrubina) al inicio del tratamiento, durante cada ciclo de tratamiento y según las indicaciones clínicas. Se debe interrumpir la administración del medicamento Sunitinib-Mili en caso de hepatotoxicidad de grado 3 o 4 hasta que se normalice el estado. Se debe suspender la administración del medicamento Sunitinib-Mili en pacientes que no experimentan una normalización del estado en caso de hepatotoxicidad de grado 3 o 4, pacientes que experimentan cambios graves en los análisis de la función hepática y pacientes que presentan otros signos y síntomas de insuficiencia hepática.

No se ha establecido la seguridad del medicamento en pacientes con niveles de ALT o AST > 2,5 veces el límite superior de la normalidad (LSN) o > 5 veces el LSN en presencia de metástasis hepáticos.

Pancreatitis.

En pacientes con diversos tumores sólidos que recibieron sunitinib, se observó un aumento de la actividad de la lipasa y la amilasa en suero. El aumento de la actividad de la lipasa fue temporal y generalmente no se acompañó de síntomas de pancreatitis en personas con diversos tumores sólidos (ver sección "Reacciones adversas").

Se han notificado casos de pancreatitis graves, algunos de los cuales fueron mortales. En caso de síntomas de pancreatitis, se debe suspender el sunitinib y comenzar la terapia de apoyo adecuada.

Enfermedades cardiovasculares.

Se han notificado casos de enfermedades cardiovasculares, incluyendo insuficiencia cardíaca, cardiomiopatía, isquemia del miocardio e infarto del miocardio, algunos de los cuales fueron mortales.

De la cohorte general de estudio de seguridad, en el 3% de los pacientes se observó insuficiencia cardíaca; en el 71% de los pacientes con insuficiencia cardíaca se informó de recuperación. La insuficiencia cardíaca mortal se observó en <1% de los pacientes.

En un estudio de terapia adyuvante para el RCC, en 11 pacientes se observó una disminución de la fracción de eyección de grado 2 (fracción de eyección del ventrículo izquierdo [FEVI] del 40-50%, disminución del 10-19% en comparación con el nivel inicial). En ninguno de los pacientes se observó una disminución de la fracción de eyección de grado 3-4. Las fracciones de eyección en tres de estos 11 pacientes no regresaron a ≥ 50% o al nivel inicial en el momento de la última medición. En ninguno de los pacientes que recibieron sunitinib se diagnosticó insuficiencia cardíaca congestiva (ICC).

Pacientes con enfermedades cardíacas en los 12 meses anteriores a la administración de sunitinib, como infarto del miocardio (incluyendo angina de pecho inestable), bypass coronario/periférico, ICC sintomática, accidente cerebrovascular agudo o ataque isquémico transitorio o tromboembolia pulmonar, fueron excluidos de los estudios clínicos de sunitinib. Los pacientes que recibieron antraciclina o radioterapia cardíaca en su historial también fueron excluidos de algunos estudios. No se sabe si los pacientes con estas enfermedades concomitantes pueden tener un mayor riesgo de desarrollar disfunción del ventrículo izquierdo.

Se debe considerar la posibilidad de monitorear la FEVI al inicio del tratamiento y periódicamente según las indicaciones clínicas. Se debe vigilar estrechamente a los pacientes para detectar signos y síntomas de ICC. Se debe suspender la administración del medicamento Sunitinib-Mili en pacientes que presentan signos clínicos de ICC. Se debe interrumpir la administración del medicamento y/o reducir la dosis en pacientes sin signos clínicos de ICC que tienen una fracción de eyección > 20% pero < 50% inferior al nivel inicial o inferior al límite inferior de la normalidad, si el valor inicial de la fracción de eyección no se ha obtenido.

Prolongación del intervalo QT y taquicardia ventricular paroxística tipo "torsades de pointes".

El Sunitinib-Mili puede causar un prolongamiento dependiente de la dosis del intervalo QT, lo que puede aumentar el riesgo de arritmias ventriculares, incluyendo la taquicardia ventricular paroxística tipo "torsades de pointes". La taquicardia ventricular paroxística tipo "torsades de pointes" se observó en <0,1% de los pacientes.

Se debe controlar a los pacientes que tienen un mayor riesgo de prolongación del intervalo QT, incluyendo pacientes con antecedentes de prolongación del intervalo QT, pacientes que reciben medicamentos antiarrítmicos o pacientes con insuficiencia cardíaca previa, bradicardia o trastornos del equilibrio electrolítico. Se debe considerar la posibilidad de controlar periódicamente los electrocardiogramas y los electrolitos (por ejemplo, magnesio, potasio) durante el tratamiento con sunitinib. Se debe controlar más frecuentemente el intervalo QT en caso de administración concomitante de sunitinib con inhibidores potentes de CYP3A4 o medicamentos que tienen un efecto conocido de prolongación del intervalo QT. Se debe considerar la posibilidad de reducir la dosis del medicamento Sunitinib-Mili (ver secciones "Posología y administración" y "Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción").

Hipertensión arterial.

De la cohorte general de estudio de seguridad, en el 29% de los pacientes se observó hipertensión arterial. En el 7% de los pacientes se observó hipertensión de grado 3, y en el 0,2% se observó hipertensión de grado 4.

Se debe controlar la presión arterial al inicio del tratamiento y según las indicaciones clínicas. Se debe iniciar y/o ajustar la terapia antihipertensiva según sea necesario. En caso de hipertensión, se recomienda suspender la administración del medicamento Sunitinib-Mili hasta que la hipertensión se controle.

Reacciones de hipersensibilidad / edema angioneurótico.

Si se produce una reacción de hipersensibilidad con edema angioneurótico, se debe interrumpir el tratamiento con sunitinib y proporcionar atención médica estándar (ver sección "Reacciones adversas").

Convulsiones.

En los estudios clínicos y en el período de poscomercialización, se han notificado casos de convulsiones. Los pacientes que tienen convulsiones y síntomas de síndrome de leucoencefalopatía reversible posterior, como hipertensión arterial, cefalea, disminución de la actividad, trastornos del pensamiento, pérdida de la visión, incluyendo ceguera cortical, requieren control y tratamiento médico, incluyendo el control de la hipertensión. Se recomienda suspender temporalmente la administración de sunitinib; después de controlar las convulsiones, según la decisión del médico, se puede reanudar el tratamiento con sunitinib (ver sección "Reacciones adversas").

Hemorragias y perforación de órganos internos.

Las hemorragias, algunas de las cuales fueron mortales, incluyeron sangrado gastrointestinal, respiratorio, de tumor, urinario y cerebral. De la cohorte general de estudio de seguridad, en el 30% de los pacientes se observaron hemorragias, incluyendo hemorragias de grado 3 o 4 en el 4,2% de los pacientes. La hemorragia nasal fue la reacción adversa hemorrágica más común, y las hemorragias gastrointestinales fueron la manifestación más común de grado ≥ 3.

En pacientes que recibieron sunitinib, se observaron hemorragias relacionadas con el tumor. Estos eventos pueden ocurrir repentinamente, y en caso de tumores pulmonares, pueden manifestarse como hemoptisis o hemorragia pulmonar grave y potencialmente mortal. En los estudios clínicos, se observaron hemorragias pulmonares, algunas de las cuales fueron mortales; se observaron en pacientes que recibieron sunitinib para el tratamiento del RCC metastásico, el GIST y el cáncer de pulmón metastásico. El Sunitinib-Mili no está aprobado para el tratamiento del cáncer de pulmón.

En pacientes con tumores abdominales malignos que recibieron sunitinib, se registraron complicaciones gastrointestinales graves, incluyendo perforación gastrointestinal.

Se debe incluir una serie de análisis de sangre y exámenes físicos en la evaluación clínica de los casos de hemorragia.

Síndrome de lisis tumoral (SLT).

Se han notificado casos de SLT, algunos mortales, en los estudios clínicos y en el período de poscomercialización, principalmente en pacientes con RCC o GIST. En general, el riesgo de SLT existe para pacientes que tienen una alta carga tumoral antes del inicio del tratamiento. Se debe controlar a estos pacientes para detectar signos de SLT y proporcionar el tratamiento adecuado.

Aneurismas y disección arterial.

La administración de inhibidores de la vía del factor de crecimiento del endotelio vascular a pacientes con hipertensión o sin ella puede contribuir a la formación de aneurismas y/o disección arterial. Antes de iniciar el tratamiento con sunitinib, se debe considerar cuidadosamente este riesgo en pacientes con factores de riesgo, como hipertensión o aneurisma en su historial.

Microangiopatía trombótica.

La microangiopatía trombótica (MT), incluyendo la púrpura trombocitopénica trombótica y el síndrome urémico hemolítico, que en algunos casos llevó a la insuficiencia renal o la muerte, se observó en los estudios clínicos y en el período de poscomercialización del sunitinib como monoterapia y en combinación con bevacizumab. El Sunitinib-Mili no está aprobado para su uso en combinación con bevacizumab. Se debe suspender la administración del medicamento Sunitinib-Mili en pacientes que desarrollen MT. Se ha observado la desaparición de los efectos de la MT después de suspender el sunitinib.

Proteinuria.

Se han notificado casos de proteinuria y síndrome nefrótico. Algunos de estos casos llevaron a la insuficiencia renal y la muerte. Se debe vigilar a los pacientes para detectar el desarrollo o empeoramiento de la proteinuria. Se debe realizar un análisis de orina inicial y periódico durante el tratamiento, con medición posterior del nivel de proteína en la orina de 24 horas según las indicaciones clínicas. Se debe interrumpir la administración del medicamento Sunitinib-Mili y reducir la dosis en caso de alcanzar un nivel de proteína en la orina de 24 horas de 3 g o más. Se debe suspender la administración del medicamento Sunitinib-Mili en pacientes con síndrome nefrótico o con episodios recurrentes de un nivel de proteína en la orina de 24 horas de 3 g o más, a pesar de la reducción de la dosis. No se ha evaluado la seguridad de la continuación de la terapia con sunitinib en pacientes con proteinuria moderada y grave.

Toxicidad cutánea.

Se han notificado casos de reacciones adversas cutáneas graves, incluyendo eritema multiforme, síndrome de Stevens-Johnson y necrolisis epidérmica tóxica, algunos de los cuales fueron mortales. En caso de síntomas de eritema multiforme, síndrome de Stevens-Johnson o necrolisis epidérmica tóxica, se debe suspender la administración de sunitinib. La fascitis necrotizante, incluyendo la fascitis necrotizante perineal, se ha notificado en pacientes que recibieron sunitinib, incluyendo la formación de fistulas. Se debe suspender la administración del medicamento Sunitinib-Mili en pacientes que desarrollen fascitis necrotizante.

Síndrome de leucoencefalopatía reversible posterior.

Se han notificado casos de síndrome de leucoencefalopatía reversible posterior en <1% de los pacientes, algunos de los cuales fueron mortales. Los pacientes pueden presentar hipertensión arterial, cefalea, disminución de la actividad, trastornos del pensamiento y pérdida de la visión, incluyendo ceguera cortical. Para confirmar el diagnóstico, es necesario realizar una resonancia magnética. Se debe suspender la administración del medicamento Sunitinib-Mili hasta que se controle el estado. No se conoce la seguridad de la reanudación del tratamiento con sunitinib en pacientes con síndrome de leucoencefalopatía reversible posterior.

Disfunción tiroidea.

Se han notificado casos de hipertiroidismo, algunas veces seguidos de hipotiroidismo, en los estudios clínicos y en el período de poscomercialización del sunitinib.

Se debe controlar la función tiroidea al inicio del tratamiento, periódicamente durante el tratamiento y según las indicaciones clínicas. Se debe vigilar estrechamente a todos los pacientes para detectar signos y síntomas de disfunción tiroidea, incluyendo hipotiroidismo, hipertiroidismo y tiroiditis, durante el tratamiento con el medicamento Sunitinib-Mili. Se debe iniciar y/o ajustar la terapia para la disfunción tiroidea según sea necesario.

Hipoglucemia.

El Sunitinib-Mili puede causar hipoglucemia sintomática, que puede llevar a la pérdida de conciencia o requerir hospitalización. La hipoglucemia se observó en los estudios clínicos en el 2% de los pacientes que recibieron sunitinib para el tratamiento del RCC avanzado y el GIST, y en aproximadamente el 10% de los pacientes que recibieron sunitinib para el tratamiento de los tumores neuroendocrinos del páncreas. En caso de recibir sunitinib para el tratamiento de los tumores neuroendocrinos del páncreas, en todos los pacientes con hipoglucemia no se observaron anormalidades en la homeostasis de la glucosa. La disminución del nivel de glucosa en sangre puede ser mayor en pacientes con diabetes. Se debe controlar el nivel de glucosa en sangre al inicio del tratamiento, regularmente durante el tratamiento, según las indicaciones clínicas y después de suspender la administración del medicamento Sunitinib-Mili. A los pacientes con diabetes se les debe evaluar la necesidad de ajustar la terapia anti-diabética para minimizar el riesgo de hipoglucemia.

Osteonecrosis de la mandíbula

Se ha observado osteonecrosis de la mandíbula (ONM) en pacientes que recibieron sunitinib. La influencia concomitante de otros factores de riesgo, como la administración de bisfosfonatos o enfermedades/ procedimientos dentales invasivos, puede aumentar el riesgo de ONM. Se debe realizar un examen de la cavidad oral antes de iniciar el tratamiento con el medicamento Sunitinib-Mili y periódicamente durante la terapia. A los pacientes se les debe proporcionar recomendaciones sobre la higiene oral adecuada. Se debe suspender, si es posible, el tratamiento con el medicamento Sunitinib-Mili al menos 3 semanas antes de una operación dental programada o procedimientos dentales invasivos. Se debe suspender el tratamiento con el medicamento Sunitinib-Mili en caso de desarrollar ONM hasta que se produzca una curación completa.

Deterioro de la cicatrización de heridas.

En pacientes que recibieron tratamiento con sunitinib, se observó un deterioro de la cicatrización de heridas (ver sección "Reacciones adversas"). Antes de una intervención quirúrgica programada, se debe suspender la terapia con el medicamento Sunitinib-Mili al menos 3 semanas antes. No se debe administrar el medicamento al menos durante 2 semanas después de una intervención quirúrgica importante y hasta que se produzca una curación adecuada de la herida. No se ha establecido la seguridad de la reanudación del tratamiento con sunitinib después de resolver las complicaciones de la cicatrización de la herida.

Toxicidad embriofetal.

Considerando los resultados de los estudios en animales y el mecanismo de acción, el Sunitinib-Mili puede causar daño al feto en mujeres embarazadas. La administración de sunitinib a ratas y conejas embarazadas durante el período de organogénesis resultó en teratogenicidad, aproximadamente 5,5 y 0,3 veces mayor en comparación con la exposición sistémica combinada [área bajo la curva (AUC) de sunitinib y su metabolito activo] en pacientes que recibieron la dosis diaria recomendada (DDR) de 50 mg.

Se debe advertir a las mujeres embarazadas sobre el riesgo potencial para el feto. Se debe recomendar a las mujeres en edad reproductiva que utilicen métodos anticonceptivos efectivos durante el tratamiento con el medicamento Sunitinib-Mili y durante 4 semanas después de la última dosis (ver sección "Uso durante el embarazo y la lactancia").

Uso en niños

No se ha establecido la seguridad y eficacia del medicamento Sunitinib-Mili en niños.

Sobredosis

El tratamiento de la sobredosis del medicamento Sunitinib-Mili debe consistir en medidas de apoyo generales. No hay un antídoto específico para la sobredosis del medicamento Sunitinib-Mili. Si existen indicaciones, se debe lograr la eliminación del medicamento no absorbido mediante vómito o lavado gástrico. Se han notificado casos de sobredosis accidental; estos casos estuvieron asociados con reacciones adversas según el perfil de seguridad conocido del sunitinib o sin reacciones adversas. En los estudios preclínicos, la mortalidad se observó después de la administración de 5 dosis diarias de 500 mg/kg (3000 mg/m2) en ratas. En esta dosis, los signos de toxicidad incluyeron trastornos de la coordinación muscular, temblor de la cabeza, hipoactividad, secreción ocular, piloerección y trastornos gastrointestinales. La mortalidad y signos similares de toxicidad se observaron en dosis más bajas después de la administración durante un período más prolongado.

Reacciones adversas

Las reacciones adversas graves más significativas (incluyendo las mortales) asociadas con el uso de sunitinib son la insuficiencia renal, la insuficiencia cardíaca, la embolia de la arteria pulmonar, la perforación del tracto gastrointestinal y las hemorragias (por ejemplo, hemorragia gastrointestinal, hemorragia en las vías respiratorias, hemorragia en la tumor, en las vías urinarias o en el cerebro). Las reacciones adversas más comunes de cualquier grado (que se observaron en los estudios con pacientes con carcinoma de células renales, tumores estromales gastrointestinales y tumores neuroendocrinos pancreáticos en progresión) incluyen la disminución del apetito, los cambios en la percepción del sabor, la hipertensión arterial, la fatiga, los trastornos gastrointestinales (es decir, diarrea, náuseas, estomatitis, dispepsia y vómitos), la decoloración de la piel y el síndrome de eritrodisestesia palmo-plantar. Durante el tratamiento, la intensidad de estos síntomas puede disminuir. Durante el tratamiento, puede desarrollarse hipotiroidismo. Las reacciones adversas comunes al medicamento incluyen trastornos del sistema hematológico (por ejemplo, neutropenia, trombocitopenia y anemia).

Se conocen fenómenos con resultado mortal que se consideran posiblemente relacionados con sunitinib, como la insuficiencia multiorgánica, la coagulación intravascular diseminada, la hemorragia peritoneal, la insuficiencia suprarrenal, el neumotórax, el choque y la muerte súbita.

Reacciones adversas más frecuentes

A continuación, se presenta una lista de reacciones adversas que se desarrollaron en pacientes con tumores estromales gastrointestinales, carcinoma de células renales metastásico y tumores neuroendocrinos pancreáticos en progresión. La información sobre estas reacciones adversas se obtuvo de los datos combinados de 7115 pacientes. Las reacciones adversas se presentan por sistemas de órganos, frecuencia y gravedad (según los criterios NCI-CTCAE). La lista también incluye reacciones adversas que se observaron en el período posterior al registro en los estudios clínicos. Dentro de cada grupo de frecuencia, las reacciones adversas se presentan en orden de disminución de gravedad. La frecuencia se define como: muy frecuente (≥ 1/10), frecuente (≥ 1/100 a < 1/10), poco frecuente (≥ 1/1000 a < 1/100), raro (≥ 1/10 000 a < 1/1000), muy raro (< 1/10 000), desconocido (no puede establecerse con la información disponible).

Reacciones adversas registradas en los estudios clínicos

Infecciones y invasiones

• Frecuentes: infecciones virales, infecciones respiratorias, absceso, infecciones fúngicas, infecciones del tracto urinario, infecciones de la piel, sepsis
• Poco frecuentes: fasciitis necrotizante, infecciones bacterianas

Trastornos del sistema hematológico y linfático

• Muy frecuentes: neutropenia, trombocitopenia, anemia, leucopenia
• Frecuentes: linfopenia
• Poco frecuentes: pancitopenia
• Raros: trombosis microangiopática trombótica, purpura trombocitopénica trombótica, síndrome urémico hemolítico

Trastornos del sistema inmunológico

• Poco frecuentes: hipersensibilidad
• Raros: angioedema

Trastornos del sistema endocrino

• Muy frecuentes: hipotiroidismo
• Poco frecuentes: hipertiroidismo
• Raros: tiroiditis

Trastornos del metabolismo y la nutrición

• Muy frecuentes: disminución del apetito
• Frecuentes: deshidratación, hipoglucemia
• Raros: síndrome de lisis tumoral

Trastornos psiquiátricos

• Muy frecuentes: insomnio
• Frecuentes: depresión

Trastornos del sistema nervioso

• Muy frecuentes: mareo, dolor de cabeza, alteraciones del gusto
• Frecuentes: neuropatía periférica, parestesia, hiperestesia, hiposensibilidad
• Poco frecuentes: hemorragia intracraneal, accidente cerebrovascular, ataque isquémico transitorio
• Raros: síndrome de encefalopatía reversible posterior
• Desconocidos: encefalopatía hiperoxámica

Trastornos oculares

• Frecuentes: edema periorbitario, edema de los párpados, lagrimeo aumentado

Trastornos cardíacos

• Frecuentes: isquemia miocárdica, disminución de la fracción de eyección
• Poco frecuentes: insuficiencia cardíaca congestiva, infarto de miocardio, insuficiencia cardíaca, cardiomiopatía, derrame pericárdico, prolongación del intervalo QT en la electrocardiograma
• Raros: insuficiencia ventricular izquierda, taquicardia ventricular tipo "pirouette"

Trastornos vasculares

• Muy frecuentes: hipertensión arterial
• Frecuentes: trombosis venosa profunda, rubor, hiperemia
• Poco frecuentes: hemorragia tumoral
• Desconocidos: aneurismas y disección arterial

Trastornos del tórax y el mediastino

• Muy frecuentes: disnea, epistaxis, tos
• Frecuentes: embolia de la arteria pulmonar, derrame pleural, hemoptisis, disnea de esfuerzo, dolor en la boca y la garganta, congestión nasal, sequedad de la mucosa nasal
• Poco frecuentes: hemorragia pulmonar, insuficiencia respiratoria

Trastornos gastrointestinales

• Muy frecuentes: estomatitis, dolor abdominal, vómitos, diarrea, dispepsia, náuseas, estreñimiento
• Frecuentes: enfermedad de reflujo gastroesofágico, disfagia, hemorragia gastrointestinal, esofagitis, distensión abdominal, malestar abdominal, hemorragia rectal, sangrado de las encías, úlceras en la boca, proctalgia, queilosis, hemorroides, glosodinia, dolor en la boca, sequedad en la boca, flatulencia, malestar en la boca, eructación
• Poco frecuentes: perforación gastrointestinal, pancreatitis, fisura anal, colitis

Trastornos hepáticos y del tracto biliar

• Poco frecuentes: insuficiencia hepática, colecistitis, alteraciones de la función hepática
• Raros: hepatitis

Trastornos de la piel y el tejido subcutáneo

• Muy frecuentes: cambio de color de la piel, síndrome de eritrodisestesia palmo-plantar, erupciones, cambio de color del cabello, sequedad de la piel
• Frecuentes: descamación de la piel, reacciones cutáneas, eczema, ampollas, eritema, alopecia, acné, prurito, hiperpigmentación de la piel, lesiones de la piel, hiperqueratosis, dermatitis, lesiones de las uñas
• Raros: eritema multiforme, síndrome de Stevens-Johnson, piodermia gangrenosa, necrolisis epidérmica tóxica

Trastornos del sistema musculoesquelético y del tejido conjuntivo

• Muy frecuentes: dolor en las extremidades, artralgia, dolor de espalda
• Frecuentes: dolor musculoesquelético, espasmos musculares, mialgia, debilidad muscular
• Poco frecuentes: necrosis ósea de la mandíbula, fisura
• Raros: rabdomiolisis, miopatía

Trastornos renales y del tracto urinario

• Frecuentes: insuficiencia renal, insuficiencia renal aguda, hematuria, proteinuria
• Poco frecuentes: hemorragia del tracto urinario
• Raros: síndrome nefrótico

Trastornos generales y en el lugar de administración

• Muy frecuentes: inflamación de la mucosa, fatiga aumentada, edema
• Frecuentes: dolor en el tórax, dolor, gripe, escalofríos
• Poco frecuentes: alteraciones de la cicatrización

Pruebas de laboratorio

• Frecuentes: disminución de la masa corporal, disminución del recuento de leucocitos, aumento de la lipasa, disminución del recuento de plaquetas, disminución de la hemoglobina, aumento de la amilasa, aumento de la aspartatoaminotransferasa, aumento de la alaninoaminotransferasa, aumento de la creatinina en sangre, aumento de la presión arterial, aumento del ácido úrico en sangre
• Poco frecuentes: aumento de la creatinquinasa en sangre, aumento del hormona tiroidea en sangre

Descripción de reacciones adversas individuales

Infecciones e invasiones. Se han recibido informes de casos de infecciones graves (con y sin neutropenia), incluyendo algunos mortales. Se han informado casos de fasciitis necrotizante, incluyendo celulitis, algunos mortales.

Trastornos del sistema hematológico y linfático. En un estudio de fase 3, la disminución del número absoluto de neutrófilos de grados 3 y 4 se observó en el 10% y el 1,7% de los pacientes con GIST, en el 16% y el 1,6% de los pacientes con RCC y en el 13% y el 2,4% de los pacientes con PNET. La disminución del número de plaquetas de grados 3 y 4 se observó en el 3,7% y el 0,4% de los pacientes con GIST, en el 8,2% y el 1,1% de los pacientes con RCC metastásico y en el 3,7% y el 1,2% de los pacientes con PNET.

Las hemorragias ocurrieron en el 18% de los pacientes con GIST que recibieron sunitinib en un estudio de fase 3, en comparación con el 17% de los pacientes que recibieron placebo. En el 39% de los pacientes que recibieron sunitinib para tratar la RCC no tratada previamente, se observaron hemorragias, en comparación con el 11% de los pacientes que recibieron interferón-α (IFN-α). En 17 (4,5%) pacientes que recibieron sunitinib, en comparación con 5 (1,7%) pacientes que recibieron IFN-α, se observaron hemorragias de grado 3 o superior. En el 26% de los pacientes que recibieron sunitinib para tratar la RCC refractaria a la citocina, se observaron hemorragias. Las hemorragias, excluyendo la epistaxis, ocurrieron en el 21,7% de los pacientes con PNET que recibieron sunitinib en un estudio de fase 3, en comparación con el 9,85% de los pacientes que recibieron placebo.

En los estudios clínicos, aproximadamente el 2% de los pacientes con GIST experimentaron hemorragias tumorales.

Trastornos del sistema inmunológico. Se han informado reacciones de hipersensibilidad, incluyendo angioedema.

Trastornos del sistema endocrino. Se han informado reacciones adversas de hipotiroidismo en 7 pacientes (4%) que recibieron sunitinib en 2 estudios de RCC refractaria a la citocina; en 61 pacientes (16%) que recibieron sunitinib y en 3 pacientes (<1%) en el grupo de IFN-α en un estudio de RCC no tratada previamente.

Además, se registró un aumento del nivel de hormona tiroidea (TSH) en 4 pacientes con RCC refractaria a la citocina (2%). En general, el 7% de los pacientes con RCC tenían signos clínicos o de laboratorio de hipotiroidismo que se desarrollaron durante el tratamiento. El hipotiroidismo adquirido se observó en el 6,2% de los pacientes con GIST que recibieron sunitinib, en comparación con el 1% en el grupo de placebo. En un estudio de fase 3 de PNET, el hipotiroidismo se registró en 6 pacientes (7,2%) que recibieron sunitinib y en 1 paciente (1,2%) que recibió placebo.

En dos estudios, se realizó un monitoreo prospectivo de la función tiroidea en pacientes con cáncer de mama; sunitinib no está aprobado para el tratamiento del cáncer de mama. En un estudio, el hipotiroidismo se registró en 15 pacientes (13,6%) que recibieron sunitinib y en 3 (2,9%) pacientes que recibieron tratamiento estándar.

El aumento de los niveles de TSH en sangre se registró en 1 (0,9%) paciente que recibió sunitinib y no se observó en pacientes que recibieron tratamiento estándar. No se observó hipertiroidismo en pacientes que recibieron sunitinib y en 1 (1,0%) paciente que recibió tratamiento estándar. En otro estudio, el hipotiroidismo se observó en 31 (13%) pacientes que recibieron sunitinib y en 2 (0,8%) pacientes que recibieron capecitabina. El aumento de TSH en sangre se registró en 12 (5%) pacientes que recibieron sunitinib y no se observó en pacientes que recibieron capecitabina.

La hipertiroidismo se observó en 4 (1,7%) pacientes que recibieron sunitinib y no se observó en pacientes que recibieron capecitabina. La disminución del nivel de TSH en sangre se observó en 3 (1,3%) pacientes que recibieron sunitinib y no se observó en pacientes del grupo de capecitabina. El aumento del nivel de T4 se registró en 2 (0,8%) pacientes que recibieron sunitinib y en 1 (0,4%) paciente del grupo de capecitabina. El aumento del nivel de T3 se registró en 1 (0,8%) paciente que recibió sunitinib y no se observó en pacientes del grupo de capecitabina. Todas las reacciones del sistema tiroideo fueron de grado 1-2.

Trastornos del metabolismo y la nutrición. En pacientes con PNET, se observó una mayor frecuencia de hipoglucemia en comparación con pacientes con RCC metastásico y GIST. Sin embargo, la mayoría de estas reacciones adversas observadas en los estudios clínicos se consideraron no relacionadas con el tratamiento.

Trastornos del sistema nervioso. En los estudios clínicos y en el período posterior al registro, se han informado casos aislados (<1%) de convulsiones y síndrome de encefalopatía reversible posterior, algunas veces mortales. Las convulsiones se observaron en pacientes con y sin metástasis en el cerebro.

Trastornos cardíacos. En los estudios clínicos, se han informado casos de disminución de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) ≥ 20% y por debajo del límite inferior de la normalidad en aproximadamente el 2% de los pacientes con GIST que recibieron sunitinib, en el 4% de los pacientes con RCC refractaria a la citocina y en el 2% de los pacientes con GIST que recibieron placebo. Estas alteraciones de la FEVI no son progresivas y a menudo mejoran con la continuación del tratamiento. En un estudio de RCC no tratada previamente, se observó una disminución de la FEVI por debajo del límite inferior de la normalidad en el 27% de los pacientes que recibieron sunitinib y en el 15% de los pacientes que recibieron IFN-α. En dos pacientes (<1%) que recibieron sunitinib, se diagnosticó insuficiencia cardíaca congestiva.

En pacientes con GIST, se observó insuficiencia cardíaca, insuficiencia cardíaca congestiva o insuficiencia ventricular izquierda: en el 1,2% del grupo de sunitinib y en el 1% del grupo de placebo. En el estudio principal de fase 3 de GIST (N = 312), las alteraciones de la función cardíaca con resultado mortal relacionadas con el medicamento se observaron en el 1% de los pacientes en cada grupo de estudio (es decir, en los grupos de sunitinib y placebo). En un estudio de fase 2 en pacientes con RCC refractaria a la citocina, se observó un infarto de miocardio mortal relacionado con el medicamento en el 0,9% de los pacientes, y en un estudio de fase 3 en pacientes con RCC no tratada previamente, el 0,6% del grupo de IFN-α y el 0% del grupo de sunitinib tuvieron alteraciones de la función cardíaca con resultado mortal. En un estudio de fase 3 de PNET, 1 (1%) paciente que recibió sunitinib tuvo insuficiencia cardíaca mortal relacionada con el medicamento.

Trastornos vasculares

Hipertensión

En los estudios clínicos, se ha informado hipertensión con frecuencia. La dosis de sunitinib se redujo o se suspendió temporalmente en aproximadamente el 2,7% de los pacientes que experimentaron hipertensión. En ninguno de estos pacientes se suspendió definitivamente el tratamiento con sunitinib. La hipertensión grave (>200 mmHg de presión sistólica o >110 mmHg de presión diastólica) se observó en el 4,7% de los pacientes con tumores sólidos. La hipertensión se observó en aproximadamente el 33,9% de los pacientes que recibieron sunitinib para tratar la RCC no tratada previamente, en comparación con el 3,6% de los pacientes que recibieron IFN-α. La hipertensión grave se observó en el 12% de los pacientes que no habían recibido tratamiento previamente y en <1% de los pacientes que recibieron IFN-α. La hipertensión se registró en el 26,5% de los pacientes que recibieron sunitinib en un estudio de fase 3 de PNET, en comparación con el 4,9% de los pacientes que recibieron placebo. La hipertensión grave se observó en el 10% de los pacientes con PNET que recibieron sunitinib y en el 3% de los pacientes del grupo de placebo.

Tromboembolia venosa

En los estudios clínicos de GIST y RCC, se han informado reacciones de tromboembolia venosa relacionadas con el medicamento en aproximadamente el 1,0% de los pacientes con tumores sólidos que recibieron sunitinib.

En un estudio de fase 3 de GIST, los casos de tromboembolia venosa se observaron en 7 pacientes (3%) que recibieron sunitinib y en ningún paciente del grupo de placebo: 5 de 7 tenían trombosis venosa profunda (TVP) de grado 3 y 2 tenían grado 1 o 2. Cuatro de estos 7 pacientes con GIST suspendieron el tratamiento después del primer episodio de TVP.

En 13 pacientes (3%) que recibieron sunitinib en un estudio de fase 3 de RCC no tratada previamente y en 4 pacientes (2%) de 2 estudios de RCC refractaria a la citocina, se produjo una tromboembolia venosa. Nueve de estos pacientes tuvieron una embolia de la arteria pulmonar: 1 de grado 2 y 8 de grado 4. Ocho de estos pacientes tuvieron TVP: 1 de grado 1, 2 de grado 2, 4 de grado 3 y 1 de grado 4. Un paciente con embolia de la arteria pulmonar en un estudio de RCC refractaria a la citocina suspendió temporalmente la terapia.

En pacientes con RCC no tratada previamente que recibieron IFN-α, se registraron 6 (2%) casos de tromboembolia venosa; en 1 paciente (<1%) se observó TVP de grado 3 y en 5 pacientes (1%) se observó una embolia de la arteria pulmonar de grado 4.

Se informó de tromboembolia venosa en 1 (1,2%) paciente del grupo de sunitinib y en 5 (6,1%) pacientes del grupo de placebo en un estudio de fase 3 de PNET. Dos pacientes del grupo de placebo tenían TVP: 1 de grado 2 y 1 de grado 3.

En los estudios de registro de GIST, RCC y PNET, no se informaron casos mortales. Los casos con resultado mortal se observaron en el período posterior al registro.

La tromboembolia de la arteria pulmonar se registró en aproximadamente el 3,1% de los pacientes con GIST y en aproximadamente el 1,2% de los pacientes con RCC que recibieron sunitinib en los estudios de fase 3. En los pacientes con PNET que recibieron sunitinib en un estudio de fase 3, no se observó una embolia de la arteria pulmonar. Se han informado casos raros con resultado mortal en el período posterior al registro.

Los pacientes con embolia de la arteria pulmonar en los 12 meses anteriores fueron excluidos de los estudios clínicos de sunitinib.

Entre las personas que recibieron sunitinib en los estudios de fase 3 de registro, las alteraciones pulmonares (es decir, disnea, derrame pleural, embolia de la arteria pulmonar o edema pulmonar) se registraron en aproximadamente el 17,8% de los pacientes con GIST, en aproximadamente el 26,7% de los pacientes con RCC y en el 12% de los pacientes con PNET.

Aproximadamente el 22,2% de los pacientes con tumores sólidos, incluyendo GIST y RCC, que recibieron sunitinib en los estudios clínicos, experimentaron alteraciones pulmonares.

Trastornos gastrointestinales. La pancreatitis se produjo con poca frecuencia (<1%) en pacientes que recibieron sunitinib para tratar GIST o RCC. En un estudio de fase 3 de PNET, no se informó de pancreatitis relacionada con el medicamento.

Las hemorragias gastrointestinales mortales se registraron en el 0,98% de los pacientes que recibieron placebo en un estudio de fase 3 de GIST.

Trastornos hepáticos y del tracto biliar. Se han informado casos de alteraciones de la función hepática, que pueden incluir alteraciones de las pruebas de función hepática, hepatitis o insuficiencia hepática.

Trastornos de la piel y el tejido subcutáneo. Se han informado casos de piodermia gangrenosa, que generalmente era reversible después de suspender el tratamiento con sunitinib.

Trastornos del sistema musculoesquelético y del tejido conjuntivo. Se han informado casos de miopatía y/o rabdomiolisis, algunos de los cuales se asociaron con insuficiencia renal aguda. A los pacientes con síntomas de toxicidad muscular se les debe brindar asistencia de acuerdo con las prácticas médicas estándar.

Se han informado casos de formación de fistulas (fístulas), a veces asociadas con necrosis y regresión tumoral, que en algunos casos condujeron a la muerte.

En pacientes que recibieron tratamiento con sunitinib, se han descrito casos de osteonecrosis de la mandíbula, principalmente en pacientes con factores de riesgo de osteonecrosis de la mandíbula (por ejemplo, bisfosfonatos intravenosos y/o antecedentes de enfermedades dentales que requirieron intervención estomatológica invasiva).

Pruebas de laboratorio. Los datos obtenidos de los estudios preclínicos (in vitro e in vivo) del medicamento en dosis que superan la dosis recomendada para humanos mostraron que sunitinib puede inhibir el proceso de repolarización del potencial cardíaco (por ejemplo, prolongación del intervalo QT).

Se observó un aumento del intervalo QTc a más de 500 ms en el 0,5%, y cambios con respecto a los valores iniciales de más de 60 ms en el 1,1% de 450 pacientes con tumores sólidos; ambos parámetros se consideran cambios potencialmente significativos. Sunitinib en concentraciones aproximadamente dos veces superiores a las terapéuticas prolongó el intervalo QTcF (intervalo QT corregido por la fórmula de Fridericia).

La prolongación del intervalo QT se estudió en un estudio con 24 pacientes de entre 20 y 87 años con neoplasias malignas en etapas avanzadas. Los resultados de este estudio demostraron que sunitinib afectó el intervalo QTc (definido como el cambio medio corregido por placebo > 10 ms con un intervalo de confianza del 90% [IC] límite superior > 15 ms) a concentraciones terapéuticas (día 3) utilizando el método de corrección por el nivel cero durante 24 horas y a concentraciones superiores a las terapéuticas (día 9), utilizando ambos métodos de corrección por el nivel cero. Ningún paciente tuvo un intervalo QTc > 500 ms. Aunque se observó un efecto sobre el intervalo QTcF en el día 3, 24 horas después de la administración de la dosis (es decir, a concentraciones terapéuticas en plasma esperadas después de la dosis inicial recomendada de 50 mg) utilizando el método de corrección por el nivel cero durante 24 horas, el significado clínico de este hallazgo es desconocido.

Según los resultados de la evaluación completa de los ECG en serie en los períodos que corresponden a concentraciones terapéuticas o superiores a las terapéuticas del medicamento, en ningún paciente de la población objeto de evaluación o de los pacientes randomizados (ITT) se observó una prolongación del intervalo QTc que se considerara "grave" (es decir, ≥ grado 3 según los criterios generales de terminología para los eventos adversos [CTCAE], versión 3.0).

A concentraciones terapéuticas en plasma, la diferencia media máxima con respecto al valor inicial del intervalo QTcF (corregido por la fórmula de Fridericia) fue de 9 ms (IC del 90%: 15,1 ms). A concentraciones aproximadamente dos veces superiores a las terapéuticas, la diferencia media máxima con respecto al valor inicial del intervalo QTcF fue de 15,4 ms (IC del 90%: 22,4 ms). La moxifloxacina (400 mg), que se utilizó como control positivo, mostró una diferencia media máxima con respecto al valor inicial del intervalo QTcF de 5,6 ms. Ningún sujeto experimentó un efecto sobre el intervalo QTc de más de 2 grados (CTCAE, versión 3.0).

Seguridad a largo plazo durante el tratamiento de la RCC

La seguridad a largo plazo de sunitinib en pacientes con RCC se analizó en 9 estudios clínicos completados, realizados en regímenes de terapia de primera línea, refractaria a la bevacizumab y refractaria a la citocina, en 5739 pacientes, de los cuales 807 (14%) recibieron tratamiento durante 2 a 6 años. En 807 pacientes que recibieron tratamiento prolongado con sunitinib, la mayoría de las reacciones adversas relacionadas con el medicamento (RAR) se desarrollaron inicialmente en los primeros 6-12 meses y luego se mantuvieron estables o disminuyeron con el tiempo, con la excepción del hipotiroidismo, que progresó gradualmente con el tiempo y nuevos casos se desarrollaron durante el período de 6 años. El tratamiento prolongado con sunitinib no se asoció con nuevos tipos de RAR.

Niños

Se realizó un estudio de fase I de administración oral de sunitinib con aumento de la dosis en 35 pacientes, 30 de los cuales eran pacientes pediátricos (de 3 a 17 años) y 5 eran pacientes adultos jóvenes (de 18 a 21 años), con tumores sólidos refractarios, la mayoría de los cuales tenían un diagnóstico primario de tumor cerebral. Todos los participantes del estudio experimentaron reacciones adversas, la mayoría de las cuales fueron graves (grado de toxicidad ≥ 3) e incluyeron cardiotoxicidad. Las reacciones adversas más frecuentes fueron toxicidad gastrointestinal, neutropenia, fatiga aumentada y aumento del nivel de ALT. El riesgo de reacciones adversas cardiacas fue mayor en los niños que habían recibido previamente radioterapia en la región cardíaca y antraciclinas, en comparación con aquellos que no habían recibido este tratamiento. Para el grupo de pacientes que no habían recibido antraciclinas ni radioterapia en la región cardíaca, se estableció una dosis máxima tolerada.

Terapia adyuvante para la RCC

La seguridad de sunitinib se evaluó en S-TRAC, un estudio aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo, en el que los pacientes que habían sido sometidos a nefrectomía por RCC recibieron sunitinib a 50 mg al día según un calendario de 4/2 (n = 306) o placebo (n = 304). La duración media del tratamiento fue de 12,4 meses (rango: 0,13-14,9) para sunitinib y 12,4 meses (rango: 0,03-13,7) para placebo. La interrupción del medicamento debido a una reacción adversa ocurrió en el 28% de los pacientes que recibieron sunitinib. Las reacciones adversas que llevaron a la interrupción del medicamento en más del 2% de los pacientes incluyeron el síndrome de eritrodisestesia palmo-plantar y la fatiga/astenia. La interrupción del tratamiento se observó en el 54% y la reducción de la dosis en el 46% de los pacientes que recibieron sunitinib.

Las reacciones adversas de grado 4 en pacientes que recibieron sunitinib incluyeron síndrome de eritrodisestesia palmo-plantar (1%), fatiga (<1%), dolor abdominal (<1%), estomatitis (<1%) y fiebre (<1%). Los cambios en los resultados de laboratorio de grado 3-4 que se produjeron en ≥ 2% de los pacientes que recibieron sunitinib incluyeron neutropenia (13%), trombocitopenia (5%), leucopenia (3%), linfopenia (3%), aumento de la alaninoaminotransferasa (2%), aumento de la aspartatoaminotransferasa (2%), hiperglucemia (2%) e hiperpotasemia (2%).

Notificación de reacciones adversas sospechosas

La notificación de reacciones adversas después del registro del medicamento es importante. Esto permite realizar un seguimiento de la relación beneficio/riesgo del uso de este medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben notificar todos los casos de reacciones adversas sospechosas y falta de eficacia del medicamento a través del Sistema de Farmacovigilancia en el siguiente enlace: https://aisf.dec.gov.ua/

Fecha de caducidad

2 años.

Condiciones de almacenamiento

Conservar en el embalaje original a una temperatura no superior a 25 °C en un lugar inaccesible para los niños.

Envase

7 cápsulas en blister; 4 blisters en una caja de cartón.

Categoría de dispensación

Con receta médica.

Fabricante

Shilpa Medicare Limited.

Dirección del fabricante y lugar de actividad

Unidad 4, Formulaciones farmacéuticas SEZ, Plot No's S-20 a S-26, SEZ de productos farmacéuticos, TSIIC, Parque industrial verde, Polepally, Jadcherla, Mahabubnagar, Telangana, 509301, India / Unit-4, Pharmaceutical Formulations SEZ, Plot No's S-20 to S-26, Pharma SEZ, TSIIC, Green Industrial Park, Polepally, Jadcherla, Mahabооbnagar, Telangana, 509301, India.