BETOFTAN

INSTRUCCIONES para la aplicación médica del medicamento COVIFOR (COVIFOR)

Composición

principio activo: remdesivir; 1 frasco contiene remdesivir 100 mg; 1 ml de solución preparada (reconstituida) contiene remdesivir 5 mg; excipientes: sal sódica de sulfobutil éter beta-ciclodextrina, ácido clorhídrico, hidróxido de sodio.

Forma farmacéutica

Liofilizado para concentrado para solución para infusión.

Propiedades físico-químicas principales

Masa o polvo liofilizado de color blanco a casi blanco o amarillo.

Grupo farmacoterapéutico

Antivirales para uso sistémico, antivirales de acción directa, otros antivirales.

Código ATC J05A.

Propiedades farmacológicas

Farmacodinamia

Remdesivir es una forma prodroga de un nucleótido de adenosina que se distribuye en las células, donde se metaboliza para formar un metabolito activo de trifosfato de nucleósido. La conversión de remdesivir en remdesivir trifosfato se ha demostrado en varios tipos de células. El remdesivir trifosfato actúa como un análogo del trifosfato de adenosina (ATP) y compite con el substrato natural de ATP para la incorporación en las cadenas de ARN en crecimiento mediante la ARN polimerasa dependiente de SARS-CoV-2, lo que conduce a una terminación retardada de la cadena durante la replicación del ARN viral. El remdesivir trifosfato es un inhibidor débil de la polimerasa de ADN y ARN de mamíferos con una baja probabilidad de toxicidad mitocondrial.

Farmacocinética

La farmacocinética de remdesivir se evaluó en adultos en varios estudios de fase 1. Después de una infusión intravenosa única durante 2 horas de una solución del medicamento remdesivir en dosis de 3 a 225 mg, remdesivir mostró un perfil farmacocinético lineal. Después de una infusión intravenosa única durante 2 horas de remdesivir en dosis de 75 y 150 mg, tanto la forma liofilizada como la solución del medicamento proporcionaron parámetros farmacocinéticos similares (AUCinf, AUClast y Cmax), lo que indica una eficacia similar de la formulación. Remdesivir 75 mg - medicamento liofilizado administrado por vía intravenosa durante 30 minutos - proporcionó un efecto similar del metabolito activo trifosfato GS-443902 en células mononucleares de sangre periférica (PBMC) en comparación con remdesivir 150 mg - medicamento liofilizado administrado por vía intravenosa durante 2 horas. Después de una infusión intravenosa única de 150 mg de [14C] remdesivir, el porcentaje medio total de recuperación de la dosis fue superior al 92%, lo que representó aproximadamente el 74% y el 18% en orina y heces, respectivamente. La mayoría de la dosis de remdesivir eliminada en la orina fue el metabolito GS-441524 (49%), mientras que el 10% se eliminó en forma de remdesivir.

Características clínicas

Indicaciones

Tratamiento de la enfermedad por coronavirus (COVID-19) en adultos con neumonía que requieren oxigenoterapia adicional (oxígeno con flujo bajo o alto o ventilación no invasiva al inicio del tratamiento).

Contraindicaciones

Hipersensibilidad aumentada al principio activo o a alguno de los excipientes del medicamento.

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

No se han realizado estudios de interacción de remdesivir con otros medicamentos concomitantes. El potencial general de interacción es desconocido hasta la fecha. Durante el día después de la administración de remdesivir, los pacientes deben permanecer bajo observación cuidadosa. Debido al antagonismo observado in vitro, no se recomienda la administración concomitante de remdesivir con fosfato de clorquina o sulfato de hidroxicloroquina.

Efecto de otros medicamentos concomitantes en remdesivir

In vitro, remdesivir es un sustrato para las enzimas que metabolizan los medicamentos CYP2C8, CYP2D6 y CYP3A4, así como un sustrato para los polipéptidos que transportan aniones orgánicos 1B1 (OATP1B1) y los transportadores de P-glicoproteína (P-gp). El potencial de interacción de remdesivir con inhibidores/inductores de la esterasa o CYP2C8, 2D6 o 3A4 no se ha estudiado. El riesgo de interacción clínicamente significativa es desconocido. Los inhibidores potentes pueden causar una disminución de la exposición a remdesivir. No se recomienda el uso de inductores potentes, como la rifampicina, ya que es posible una disminución de la concentración de remdesivir en plasma.

Se ha demostrado que el dexametasona es un inductor moderado de CYP3A y P-gp. La inducción depende de la dosis y ocurre después de la administración múltiple. Es desconocido si el dexametasona tendrá un efecto clínicamente significativo en remdesivir, ya que remdesivir tiene un coeficiente de extracción hepática moderadamente alto y se administra durante un período corto para el tratamiento de COVID-19. In vitro, remdesivir es un inhibidor de CYP3A4, OATP1B1, OATP1B3, BSEP, MRP4 y NTCP. La importancia clínica de estos estudios in vitro no se ha establecido.

Efecto de remdesivir en otros medicamentos

In vitro, remdesivir es un inhibidor de CYP3A4, OATP1B1 y OATP1B3. La importancia clínica de las interacciones de estos medicamentos in vitro no se ha establecido. Remdesivir puede aumentar temporalmente las concentraciones plasmáticas de medicamentos que son sustratos de CYP3A o OATP 1B1/1B3. Se puede suponer que los medicamentos que son sustratos de CYP3A4 o sustratos de OATP 1B1/1B3 deben administrarse al menos 2 horas después de remdesivir. Remdesivir indujo CYP1A2 y potenció CYP3A in vitro. La administración concomitante de remdesivir con sustratos de CYP1A2 o CYP3A4 con un índice terapéutico estrecho puede conducir a una pérdida de su eficacia.

El dexametasona es un sustrato de CYP3A4, y aunque remdesivir inhibe CYP3A4, debido a la rápida eliminación de remdesivir después de la administración intravenosa, es poco probable que remdesivir tenga un efecto significativo en la acción del dexametasona.

Características especiales de uso

Existen datos clínicos limitados sobre el uso de remdesivir. Durante el uso de remdesivir, pueden ocurrir eventos adversos graves e inesperados que no se han informado anteriormente.

Reacciones relacionadas con la administración del medicamento por infusión

Durante la administración de remdesivir por infusión, se han observado y/o se han relacionado temporalmente con él las siguientes reacciones: hipotensión, hipertensión, taquicardia, bradicardia, hipoxia, fiebre, disnea, sibilancias, angioedema, erupciones, náuseas, vómitos, sudoración excesiva y temblores. Se considera que una velocidad de infusión más baja (hasta 120 minutos) permite evitar estos signos y síntomas. Si aparecen signos y síntomas de una reacción clínicamente significativa relacionada con la administración del medicamento por infusión, se debe interrumpir inmediatamente la administración de remdesivir y comenzar el tratamiento adecuado. La administración de remdesivir está contraindicada en pacientes con hipersensibilidad conocida al remdesivir.

Aumento del riesgo de aumento del nivel de transaminasas

En los estudios clínicos de remdesivir (en voluntarios sanos y pacientes con COVID-19), se observó un aumento del nivel de transaminasas. En la mayoría de los voluntarios sanos que recibieron el medicamento en una dosis de hasta 150 mg al día durante 14 días, se observó un aumento del nivel de alanina aminotransferasa (ALT), incluido un aumento 10 veces mayor que los valores iniciales en un sujeto sin signos de hepatitis clínica; no se observaron eventos adversos ≥3 grados de gravedad. También se ha informado de un aumento del nivel de transaminasas en pacientes con COVID-19 que recibieron remdesivir, incluido un paciente con un aumento de ALT hasta 20 veces mayor que el límite superior normal (LSN). Dado que el aumento del nivel de transaminasas en algunos pacientes se ha informado como un síntoma de COVID-19, el efecto de remdesivir en el aumento del nivel de transaminasas en esta población de pacientes es incierto.

Antes de comenzar la administración de remdesivir y diariamente durante la administración de remdesivir, se deben realizar estudios de laboratorio de la función hepática en todos los pacientes. Remdesivir no debe administrarse a pacientes con un nivel de ALT ≥5 veces mayor que el LSN al inicio del estudio.

La administración de remdesivir debe interrumpirse en pacientes con:

• Nivel de ALT ≥5 veces mayor que el LSN durante el tratamiento con remdesivir. La administración de remdesivir se puede reanudar si el nivel de ALT es <5 veces mayor que el LSN.
• Aumento del nivel de ALT acompañado de signos o síntomas de inflamación hepática o aumento del nivel de bilirrubina conjugada, fosfatasa alcalina o relación normalizada internacional (RNI).

Disfunción renal

En los estudios en animales, se observó toxicidad renal del medicamento. El mecanismo de desarrollo de la toxicidad renal no se ha estudiado completamente. No se puede excluir la importancia de estos estudios para humanos. A todos los pacientes se les debe determinar el coeficiente de velocidad de filtración glomerular (VFG) antes de la administración de remdesivir. La administración del medicamento a pacientes con VFG <30 ml/min está contraindicada.

Excipientes

Remdesivir contiene sal sódica de sulfobutil éter beta-ciclodextrina, que se elimina por los riñones y se acumula en pacientes con función renal disminuida, lo que puede afectar negativamente su función. Por lo tanto, remdesivir no debe administrarse a pacientes con VFG <30 ml/min.

Riesgo de disminución de la actividad antiviral del medicamento cuando se administra concomitantemente con clorquina o hidroxicloroquina

No se recomienda la administración concomitante de remdesivir y fosfato de clorquina o sulfato de hidroxicloroquina basada en estudios in vitro que demuestran un efecto antagónico de la clorquina en la activación metabólica intracelular y la acción antiviral de remdesivir.

Uso durante el embarazo o la lactancia

Embarazo

No se han realizado estudios adecuados y bien controlados sobre el uso de remdesivir en mujeres embarazadas. Los estudios en animales no son suficientes para analizar la toxicidad reproductiva. Remdesivir no debe administrarse durante el embarazo, excepto en casos en que el estado clínico de la mujer requiere tratamiento con remdesivir. Durante el uso del medicamento, las mujeres deben utilizar métodos anticonceptivos efectivos.

Período de lactancia

No se sabe si remdesivir se excreta en la leche materna, ni se conoce su efecto en la lactancia y la secreción de leche. En los estudios en animales, el análogo del metabolito del nucleósido GS-441524 se detectó en la sangre de ratas lactantes a las que se administró remdesivir. Por lo tanto, es posible la excreción de remdesivir y sus metabolitos en la leche materna. Debido a la aparición de reacciones adversas por el uso de remdesivir y la posibilidad de transmisión del virus a los lactantes con infección por SARS-CoV-2, es necesario interrumpir la lactancia materna o abstenerse del tratamiento con remdesivir, considerando el beneficio del tratamiento y la lactancia.

Fertilidad

No hay datos sobre el efecto del medicamento remdesivir en la fertilidad en humanos.

Capacidad para influir en la velocidad de reacción al conducir vehículos o utilizar máquinas

Se prevé que remdesivir no tendrá o tendrá un efecto insignificante en la velocidad de reacción al conducir vehículos o utilizar máquinas.

Vía de administración y dosis

Remdesivir debe administrarse en establecimientos médicos donde los pacientes estén bajo observación cuidadosa (ver sección "Características especiales de uso").

Pacientes adultos

Día 1: dosis de carga única de remdesivir de 200 mg, administrada por infusión intravenosa.

Día 2 y siguientes: 100 mg una vez al día, administrados por infusión intravenosa.

La duración total del tratamiento debe ser de al menos 5 días, pero no más de 10 días.

Personas mayores

No se requiere ajuste de dosis para el uso de remdesivir en pacientes de 65 años o más.

Pacientes con alteraciones de la función renal

La farmacocinética de remdesivir no se ha evaluado en pacientes con insuficiencia renal. Los pacientes con VFG ≥30 ml/min no requieren ajuste de dosis de remdesivir para el tratamiento de COVID-19. Remdesivir no debe administrarse a pacientes con VFG <30 ml/min.

Pacientes con alteraciones de la función hepática

La farmacocinética de remdesivir no se ha evaluado en pacientes con insuficiencia hepática. No se sabe si se requiere ajuste de dosis para pacientes con insuficiencia hepática, por lo que a los pacientes con alteraciones de la función hepática se les debe administrar remdesivir solo cuando el beneficio esperado supere el riesgo potencial. Antes de comenzar el tratamiento con remdesivir y diariamente durante la administración de remdesivir, se deben realizar estudios de laboratorio de la función hepática en todos los pacientes.

Vía de administración

Remdesivir se prescribe para infusión intravenosa después de la reconstitución y el posterior dilución. El medicamento no debe administrarse por inyección intramuscular.

La preparación de la solución de infusión debe realizarse en condiciones asépticas justo antes del procedimiento de administración. Antes de la administración, se debe verificar visualmente la solución para detectar la presencia de partículas sólidas o cambios de color; en caso de que se detecten, la solución debe desecharse y prepararse una nueva.

Remdesivir debe reconstituirse en 19 ml de agua estéril para inyección y diluirse en una solución de cloruro de sodio para inyección al 9 mg/ml (0,9%) durante 30-120 minutos antes de la administración por infusión intravenosa.

Instrucciones de reconstitución

Se toman los frascos de uso único necesarios del lugar de almacenamiento. Para cada frasco:

• Se reconstituye el polvo liofilizado de remdesivir agregando 19 ml de agua estéril para inyección en condiciones asépticas, y se utiliza una jeringa y una aguja del tamaño adecuado para cada frasco.
• Se elimina el frasco si el vacío impide la introducción de agua estéril para inyección en el frasco.
• Se agita enérgicamente el frasco durante 30 segundos.
• Se deja el contenido del frasco durante 2-3 minutos. Como resultado, debe formarse una solución clara.
• Si el contenido del frasco no se ha disuelto completamente, se agita nuevamente el frasco durante 30 segundos y se deja reposar durante 2-3 minutos. Si es necesario, se repite este procedimiento hasta que el contenido del frasco se disuelva completamente.
• Después de la reconstitución, un frasco contiene 100 mg/20 ml (5 mg/ml) de solución de remdesivir.
• Los medicamentos parenterales deben verificarse visualmente antes de la administración para detectar la presencia de inclusiones mecánicas y cambios de color, si es posible, según lo permitan la solución y el contenedor.
• Se debe diluir la solución inmediatamente después de la reconstitución.

Instrucciones de dilución

Al mezclar, se debe tener cuidado para evitar la contaminación accidental con microorganismos. Dado que este medicamento no contiene conservantes o agentes bacteriostáticos para la preparación de la solución lista para uso parenteral, es necesario seguir un método aséptico para la preparación de los medicamentos.

Si es posible, se recomienda siempre administrar los medicamentos para uso intravenoso inmediatamente después de su preparación.

Utilizando la tabla 1, se determina el volumen de solución de cloruro de sodio al 0,9% que se debe extraer del bolsa de infusión.

NOTA: Se debe reservar 100 ml para pacientes con restricciones severas de líquidos, como síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA) o insuficiencia renal.

Se extrae el volumen necesario de solución de cloruro de sodio de la bolsa de infusión utilizando una jeringa y una aguja del tamaño adecuado. Se elimina la solución de cloruro de sodio extraída de la bolsa.

Se extrae del frasco de remdesivir el volumen necesario de remdesivir reconstituido para inyección, utilizando una jeringa del tamaño adecuado (ver tabla 1). Cualquier volumen no utilizado que quede en el frasco de remdesivir se elimina.

Se introduce el volumen necesario de remdesivir reconstituido para inyección en la bolsa de infusión seleccionada.

Se agita suavemente la bolsa 20 veces para mezclar la solución en la bolsa. No se agita.

La solución diluida preparada es estable durante 4 horas a temperatura ambiente (20-25°C) o 24 horas en refrigeración (2-8°C).

Tabla 2

Niños. No se administra en la población pediátrica.

Sobredosis

No hay experiencia con la sobredosis aguda de remdesivir en humanos. El tratamiento de la sobredosis de remdesivir debe consistir en medidas de apoyo generales, incluyendo el control de los signos vitales y la observación del estado clínico del paciente. No hay un antídoto específico para el tratamiento de la sobredosis de remdesivir.

Reacciones adversas

Clasificación de las reacciones adversas por frecuencia: muy frecuentes (≥ 1/10); frecuentes (≥1/100, <1/10); poco frecuentes (≥1/1000, <1/100); raras (≥1/10000, <1/1000); muy raras (<1/10 000); frecuencia desconocida (no puede determinarse a partir de los datos disponibles).

Del sistema inmunológico:

• raras – reacciones de hipersensibilidad;
• frecuencia desconocida – reacción anafiláctica.

Del sistema nervioso:

• frecuentes – dolor de cabeza.

Del sistema cardiovascular:

• frecuencia desconocida – bradicardia sinusal*.

Del sistema gastrointestinal:

• frecuentes – náuseas.

Del sistema hepático y de las vías biliares:

• muy frecuentes – aumento de las transaminasas.

De la piel y del tejido subcutáneo:

• frecuentes – erupciones.

Parámetros de laboratorio:

• muy frecuentes – prolongación del tiempo de protrombina.

Complicaciones de procedimientos:

• raras – reacción de infusión.

* Se ha informado de una reacción en el período postcomercialización, generalmente se normaliza dentro de los 4 días después de la última administración de remdesivir sin intervención adicional.

La notificación de reacciones adversas sospechosas después de la autorización del medicamento es de gran importancia. Esto permite la vigilancia continua de la relación entre beneficio y riesgo asociados con el uso del medicamento. Los profesionales de la salud deben notificar cualquier reacción adversa sospechosa a través del sistema nacional de notificación.

Fecha de caducidad

2 años.

Conservar la solución diluida para infusión durante 4 horas a una temperatura inferior a 25°C o 24 horas en refrigeración (2-8°C).

Condiciones de almacenamiento

Conservar en el embalaje original a una temperatura no superior a 30°C.

Conservar en un lugar inaccesible para los niños.

Envase

1 frasco por caja de cartón, 6 cajas de cartón en una caja de cartón.

Categoría de dispensación

Con receta.

Fabricante

Aspiro Pharma Limited.

Dirección del fabricante y lugar de actividad

Sy.No.321, Biotech park, Phase-III, Karkapatla Village, Markook Mandal, Siddipet Dist-502281, Telangana State, India.

Solicitante

Hetero Labs Limited.