Dipiereline Sr 22,5 mg

CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO FARMACÉUTICO

1. NOMBRE DEL PRODUCTO FARMACÉUTICO

Diphereline SR 22,5 mg, 22,5 mg, polvo y disolvente para la preparación de una suspensión para inyección, de liberación prolongada

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Una ampolla contiene 22,5 mg de triptorelina (Triptorelinum) en forma de triptorelina embonato. Después de la reconstitución en 2 ml de disolvente, 1 ml de la suspensión preparada contiene 11,25 mg de triptorelina. Lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

Polvere y disolvente para la preparación de una suspensión para inyección de liberación prolongada.

4. DATOS CLÍNICOS DETALLADOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

El producto farmacéutico Diphereline SR 22,5 mg está indicado para el tratamiento del cáncer de próstata localmente avanzado o con metástasis. El producto farmacéutico Diphereline SR 22,5 mg en combinación con radioterapia está indicado para el tratamiento del cáncer de próstata localmente avanzado o con alto riesgo de recurrencia (ver sección 5.1). El producto farmacéutico Diphereline SR 22,5 mg está indicado para el tratamiento de la pubertad precoz central (CPP) en niños de 2 años o más, en los que la pubertad precoz comenzó en niñas antes de los 8 años y en niños antes de los 10 años.

4.2 Posología y forma de administración

Posología La dosis recomendada del producto farmacéutico Diphereline SR 22,5 mg es de 22,5 mg de triptorelina (1 ampolla) administrada cada seis meses (cada 24 semanas) en una sola inyección intramuscular. En el caso de la administración en el tratamiento del cáncer de próstata localmente avanzado o con alto riesgo de recurrencia en combinación con radioterapia o después de la radioterapia, los datos clínicos han demostrado que la radioterapia con la privación androgénica prolongada es más beneficiosa que la radioterapia con la privación androgénica corta. Ver sección 5.1. La duración recomendada de la privación androgénica en pacientes con cáncer de próstata localmente avanzado o con alto riesgo de recurrencia que reciben radioterapia es de 2-3 años. En pacientes con cáncer de próstata metastásico resistente a la castración que no han sido sometidos a castración quirúrgica y que están recibiendo un medicamento de la clase de los agonistas de la hormona liberadora de gonadotropina (GnRH) como la triptorelina y que son candidatos para el tratamiento con acetato de abiraterona, un inhibidor de la biosíntesis de andrógenos, o enzalutamida, un inhibidor del receptor de andrógenos, se debe continuar el tratamiento con el agonista de la GnRH. Pacientes con insuficiencia renal o hepáticaEn pacientes con insuficiencia renal o hepática no es necesario modificar la dosis. Niños y adolescentes

Pubertad precoz (niñas menores de 8 años, niños menores de 10 años)

El tratamiento de niños con el producto farmacéutico Diphereline SR 22,5 mg debe realizarse bajo la supervisión general de un pediatra endocrinólogo o un pediatra o endocrinólogo con experiencia en el tratamiento de la pubertad precoz central. El tratamiento debe interrumpirse en el momento del inicio de la pubertad fisiológica en niños y niñas. En niñas no se debe continuar el tratamiento si la edad ósea supera los 12-13 años. En niños, existen datos limitados sobre la edad ósea óptima para la interrupción del tratamiento, pero se recomienda interrumpir el tratamiento en niños con una edad ósea de 13-14 años. Forma de administración Intramuscular Como con otros productos farmacéuticos para inyección, el lugar de inyección debe cambiar periódicamente. Después de la reconstitución del producto farmacéutico, la suspensión de Diphereline SR 22,5 mg debe inyectarse intramuscularmente de manera rápida y continua para evitar la posible obstrucción de la aguja. Precauciones que deben tomarse antes de usar o administrar el productoEl producto farmacéutico Diphereline SR 22,5 mg está destinado exclusivamente para la administración intramuscular. Dado que el producto farmacéutico Diphereline SR 22,5 mg es una suspensión de microgránulos, se debe evitar la administración accidental del producto en un vaso sanguíneo. El producto farmacéutico Diphereline SR 22,5 mg debe administrarse bajo la supervisión de un médico. Instrucciones para la reconstitución del producto farmacéutico antes de la administración, ver sección 6.6.

4.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad a la GnRH, sus análogos o a cualquier excipiente enumerado en la sección 6.1 (ver sección 4.8). El uso de triptorelina está contraindicado durante el embarazo y la lactancia (ver sección 4.6).

4.4 Precauciones y advertencias especiales de uso

El uso de agonistas de la GnRH puede disminuir la densidad mineral ósea. En hombres, los datos iniciales sugieren que el uso de bisfosfonatos en combinación con un agonista de la GnRH puede disminuir la pérdida de densidad mineral ósea. Se requiere precaución especial en pacientes con factores de riesgo adicionales de osteoporosis (por ejemplo, abuso crónico de alcohol, tabaquismo, terapia a largo plazo con medicamentos que disminuyen la densidad mineral ósea, como medicamentos antiepilépticos o corticosteroides, antecedentes familiares de osteoporosis, desnutrición). En casos raros, el tratamiento con agonistas de la GnRH puede revelar la presencia de un adenoma pituitario preexistente. En estos pacientes, puede ocurrir una apoplejía pituitaria, que se manifiesta como dolor de cabeza súbito, vómitos, trastornos visuales y oftalmoplejía. Existe un mayor riesgo de episodios depresivos (con posibles casos de depresión grave) en pacientes que están recibiendo tratamiento con agonistas de la hormona liberadora de gonadotropina, como la triptorelina. Los pacientes deben ser informados y tratados adecuadamente según los síntomas que presenten. Los pacientes con depresión deben ser controlados estrechamente durante la terapia. En pacientes que están tomando medicamentos anticoagulantes, se debe tener precaución durante la inyección intramuscular debido al riesgo de hematomas. La seguridad y eficacia del producto farmacéutico Diphereline SR 22,5 mg se han determinado solo para la administración intramuscular. No se recomienda la administración del producto farmacéutico por vía subcutánea. Se han notificado convulsiones asociadas con el uso de análogos de la GnRH, especialmente en niños. En algunos de estos pacientes, había factores de riesgo de convulsiones (como antecedentes de epilepsia, tumores intracraneales o uso concomitante de medicamentos conocidos por aumentar el riesgo de convulsiones). Las convulsiones también se han notificado en pacientes sin estos factores de riesgo. Este producto farmacéutico contiene menos de 1 mmol (23 mg) de sodio por dosis, es decir, el producto farmacéutico se considera "exento de sodio".

Cáncer de próstata

En la primera fase del tratamiento con triptorelina, al igual que con otros análogos de la GnRH, puede ocurrir un aumento transitorio del nivel de testosterona en suero. Como resultado, durante las primeras semanas de tratamiento, algunos pacientes pueden experimentar un empeoramiento de los síntomas y signos asociados con el cáncer de próstata. Durante la fase inicial del tratamiento, se debe considerar la administración adicional de un medicamento antiandrogénico adecuado para contrarrestar el aumento inicial del nivel de testosterona en suero y el empeoramiento de los síntomas clínicos. En un pequeño número de pacientes, puede ocurrir un empeoramiento transitorio de los síntomas objetivos y subjetivos del cáncer de próstata (agudización de la enfermedad) y un empeoramiento transitorio del dolor asociado con la enfermedad (dolor causado por metástasis), que pueden ser tratados sintomáticamente. Al igual que con otros análogos de la GnRH, se han observado casos aislados de compresión de la médula espinal o obstrucción de la uretra. En caso de compresión de la médula espinal o insuficiencia renal, se debe iniciar el tratamiento estándar para estas complicaciones, y en casos graves, se debe considerar la realización de una orquiectomía (castración quirúrgica) de emergencia. Se recomienda una monitorización cuidadosa del paciente durante las primeras semanas de tratamiento, especialmente en pacientes con metástasis en la columna vertebral, en riesgo de compresión de la médula espinal, y en pacientes con trastornos de la uretra. Después de la castración quirúrgica, la triptorelina no causa una disminución adicional del nivel de testosterona en suero. Después de alcanzar el nivel de castración al final del primer mes de tratamiento, el nivel de testosterona en suero se mantiene mientras los pacientes reciban inyecciones cada 6 meses (24 semanas). La eficacia del tratamiento se puede monitorizar mediante mediciones de los niveles de testosterona y antígeno específico de la próstata en suero. La privación androgénica a largo plazo mediante orquiectomía bilateral o administración de análogos de la GnRH se asocia con un mayor riesgo de pérdida de densidad mineral ósea y puede conducir a osteoporosis y un mayor riesgo de fracturas óseas. La privación androgénica puede prolongar el intervalo QT. En pacientes con antecedentes de prolongación del intervalo QT o con factores de riesgo de prolongación del intervalo QT, así como en pacientes que están recibiendo tratamiento concomitante que puede prolongar el intervalo QT (ver sección 4.5), el médico debe evaluar la relación beneficio-riesgo, incluyendo la posibilidad de trastornos del ritmo cardíaco del tipo torsades de pointes, antes de iniciar el tratamiento con el producto farmacéutico Diphereline SR 22,5 mg. Además, según los datos epidemiológicos, los pacientes pueden experimentar cambios metabólicos (por ejemplo, intolerancia a la glucosa, esteatosis hepática) o un mayor riesgo de enfermedades cardiovasculares durante la terapia de privación androgénica. Sin embargo, los datos prospectivos no confirman una relación entre el tratamiento con análogos de la GnRH y un aumento de la mortalidad cardiovascular. Los pacientes con un mayor riesgo de trastornos metabólicos o enfermedades cardiovasculares deben ser evaluados cuidadosamente antes de iniciar el tratamiento y monitoreados adecuadamente durante la terapia de privación androgénica. La administración de triptorelina en dosis terapéuticas causa una supresión del eje hipotálamo-hipofisario-gonadal. La función normal suele regresar después de la interrupción del tratamiento. Las pruebas diagnósticas de la función gonadal de la hipófisis realizadas durante o después del tratamiento con análogos de la GnRH pueden dar resultados falsos.

Pubertad precoz

El tratamiento de niños con tumores cerebrales en curso debe ser precedido por una evaluación cuidadosa del riesgo y los beneficios. Se debe excluir la pseudo-pubertad precoz (tumor o hiperplasia de las gónadas o las suprarrenales) y la pubertad precoz independiente de la gonadotropina (toxicosis de la glándula tiroides, hiperplasia familiar de las células de Leydig). En niñas, la estimulación inicial del ovario después del inicio del tratamiento, que conduce a una disminución del nivel de estrógeno, puede causar sangrado vaginal leve o moderado durante el primer mes de tratamiento. El tratamiento es a largo plazo y se adapta individualmente al paciente. El producto farmacéutico Diphereline SR 22,5 mg debe administrarse lo más precisamente posible en intervalos regulares de 6 meses. En casos excepcionales, un retraso en la fecha de inyección del producto farmacéutico de unos pocos días (169 ± 3 días) no afecta los resultados del tratamiento. Después de la interrupción del tratamiento, aparecen los signos característicos de la pubertad. La información sobre la fertilidad futura es aún limitada, pero parece que el tratamiento con análogos de la GnRH no afecta la función reproductiva y la fertilidad futuras. En la mayoría de las niñas, los períodos menstruales regulares ocurren en promedio un año después de la interrupción del tratamiento. Durante la terapia con análogos de la GnRH para la pubertad precoz central, puede ocurrir una disminución de la densidad mineral ósea debido al efecto esperado de supresión del estrógeno. Sin embargo, después de la interrupción del tratamiento, la acumulación de masa ósea se mantiene, y el tratamiento no parece afectar la masa ósea máxima en la pubertad tardía. Después de la interrupción del tratamiento con análogos de la GnRH, se puede observar una necrosis aséptica de la cabeza del fémur. Según la teoría sugerida, los bajos niveles de estrógeno durante el tratamiento con análogos de la GnRH debilitan el cartílago de crecimiento. El aumento de la velocidad de crecimiento después de la interrupción del tratamiento conduce a una disminución de la fuerza necesaria para desplazar el cartílago de crecimiento. La hipertensión intracraneal idiopática En niños y adolescentes que reciben triptorelina, se ha notificado la ocurrencia de hipertensión intracraneal idiopática (pseudotumor cerebral). Los pacientes deben ser advertidos sobre la posibilidad de signos y síntomas de hipertensión intracraneal idiopática, incluyendo dolor de cabeza severo, trastornos visuales y tinnitus. Si un paciente desarrolla hipertensión intracraneal idiopática, se debe considerar la interrupción del tratamiento con triptorelina.

4.5 Interacciones con otros medicamentos y otros tipos de interacciones

Se debe tener precaución al administrar triptorelina concomitante con medicamentos que afectan la secreción de gonadotropina en la hipófisis. Se recomienda monitorear el estado hormonal del paciente. La privación androgénica puede prolongar el intervalo QT, por lo que se debe evaluar cuidadosamente la administración concomitante del producto farmacéutico Diphereline SR 22,5 mg con otros medicamentos que prolongan el intervalo QT o causan trastornos del ritmo cardíaco del tipo torsades de pointes, como los medicamentos antiarrítmicos de la clase IA (por ejemplo, quinidina, dizopiramida) o de la clase III (por ejemplo, amiodarona, sotalol, dofetilida, ibutilida), metadona, moxifloxacina, medicamentos antipsicóticos, etc. (ver sección 4.4). Niños y adolescentes Los estudios de interacción se han realizado solo en adultos.

4.6 Efectos sobre la fertilidad, el embarazo y la lactancia

Embarazo El producto farmacéutico Diphereline SR 22,5 mg está indicado para su uso en adultos y niños. Existe muy poca información sobre el uso de triptorelina en mujeres embarazadas. El producto farmacéutico Diphereline SR 22,5 mg no está indicado para su uso en mujeres. Se debe asegurar de que la paciente no esté embarazada antes de prescribir el producto farmacéutico Diphereline SR 22,5 mg. No se debe usar triptorelina durante el embarazo, ya que el uso concomitante de agonistas de la GnRH se asocia con un riesgo teórico de aborto o anomalías fetales. En mujeres en edad reproductiva, antes de iniciar el tratamiento, se deben realizar pruebas para excluir el embarazo. Durante el tratamiento, se deben usar métodos anticonceptivos no hormonales hasta que se restablezca el ciclo menstrual. Los estudios en animales han demostrado un efecto sobre la reproducción (ver sección 5.3). Lactancia El producto farmacéutico Diphereline SR 22,5 mg no está indicado para su uso en mujeres que están amamantando.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y usar máquinas

No se ha estudiado el efecto sobre la capacidad para conducir y usar máquinas. Sin embargo, la capacidad para conducir y usar máquinas puede verse afectada si el paciente experimenta mareos, somnolencia y trastornos visuales, que son efectos adversos del tratamiento o de la enfermedad subyacente.

4.8 Efectos adversos

Tolerancia general en hombres Dado que los pacientes con cáncer de próstata localmente avanzado o metastásico suelen ser personas de edad avanzada y tienen otras enfermedades típicas de la edad avanzada, los efectos adversos del medicamento se han notificado en más del 90% de los pacientes que participaron en los estudios clínicos, y la evaluación de la relación causal entre el medicamento y el efecto adverso es difícil. Al igual que con otros agonistas de la GnRH o después de la castración quirúrgica, los efectos adversos más comunes asociados con el tratamiento con triptorelina se debieron al efecto farmacológico esperado. Estos efectos incluyeron sofocos y disminución de la libido. Todos los eventos adversos, excepto las reacciones inmunoalérgicas (poco frecuentes) y las reacciones en el lugar de inyección (<5%), se asocian con el cambio en el nivel de testosterona. Se consideró que los siguientes efectos adversos notificados estaban probablemente relacionados con el uso de triptorelina. La mayoría de ellos se sabe que están relacionados con la castración bioquímica o quirúrgica. La frecuencia de los efectos adversos se ha clasificado de la siguiente manera: muy frecuentes (≥1/10); frecuentes (≥1/100 a <1>Adicionalefectosadversosidentificadosdespués de lacomercializaciónFrecuenciadesconocidaTrastornos de la sangre y del sistema linfático MuyfrecuentesFrecuentesPoco frecuentesRarosTrombocitosis Trastornos cardíacos Taquicardia Prolongación del intervalo QT* (ver sección 4.4 y 4.5) Trastornos del oído y del laberinto Acúfenos Mareos Trastornos endocrinos Apoplejía pituitaria** Trastornos oculares Trastornos visuales Anomalías visuales Trastornos de la visión Trastornos gastrointestinales Sequedad bucal Náuseas Dolor abdominal Estreñimiento Diarrea Vómitos Flatulencia Trastornos del gusto Flatulencia con eructación Trastornos generales y condiciones en el lugar de administración Debilidad Reacción en el lugar de inyección (incluyendo enrojecimiento, inflamación y dolor) Edema Letargo Edema periférico Dolor Escalofríos Somnolencia Dolor en el pecho Dificultad para mantener la posición erecta Síntomas gripales Fiebre Malestar general Trastornos del sistema inmunológico Anafilaxia Infecciones y infestaciones alérgicas Reacción anafiláctica Faringitis y rinitis Análisis de laboratorio Aumento de peso Aumento de la actividad de la alanina aminotransferasa Aumento de la actividad de la aspartato aminotransferasa Aumento de la actividad de la fosfatasa alcalina en sangre Clasificación de sistemas y órganos Adicionalefectosadversosidentificadosdespués de lacomercializaciónFrecuenciadesconocidaTrastornos del metabolismo y de la nutrición MuyfrecuentesFrecuentesPoco frecuentesRarosAnorexia Diabetes Gotas Hiperlipidemia Aumento del apetito Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo Dolor de espalda Dolor musculoesquelético Dolor en las extremidades Dolor articular Dolor óseo Calambres musculares Debilidad muscular Dolor muscular Rigidez articular Edema articular Rigidez musculoesquelética Artritis Trastornos del sistema nervioso Parestesias en las extremidades inferiores Mareos Dolor de cabeza Parestesias Trastornos de la memoria Trastornos psíquicos Disminución de la libido Pérdida de la libido Depresión* Trastornos del estado de ánimo* Insomnio Irritabilidad Confusión Disminución de la actividad Euforia Ansiedad Trastornos renales y urinarios Incontinencia urinaria Retención urinaria Incontinencia urinaria Clasificación de sistemas y órganos Adicionalefectosadversosidentificadosdespués de lacomercializaciónFrecuenciadesconocidaTrastornos del sistema reproductivo y de la mama MuyfrecuentesFrecuentesPoco frecuentesRarosSangrado vaginal (incluyendo sangrado de retirada, sangrado uterino, spotting, sangrado vaginal, incluyendo spotting) Trastornos del sistema respiratorio, torácico y mediastínico MuyfrecuentesFrecuentesPoco frecuentesRarosEpistaxis Disnea ortopnea Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo MuyfrecuentesFrecuentesPoco frecuentesRarosHiperhidrosis Acné Alopecia Erupción Prurito Rash Urticaria Angioedema Trastornos vasculares MuyfrecuentesFrecuentesPoco frecuentesRarosSofocos Hipertensión arterial Hipotensión* * La frecuencia se basa en la frecuencia común para toda la clase de agonistas de la GnRH** Evento adverso notificado después de la primera administración en pacientes con adenoma pituitarioLa triptorelina causa un aumento transitorio del nivel de testosterona en suero durante la primera semana después de la primera inyección de la forma de liberación prolongada. Con este aumento inicial del nivel de testosterona en suero, en un pequeño porcentaje de pacientes (≤ 5%) puede ocurrir un empeoramiento transitorio de los síntomas subjetivos y objetivos del cáncer de próstata (agudización de la enfermedad), que generalmente se manifiesta como un empeoramiento de los síntomas urinarios (<2%) y dolor asociado con la enfermedad (5%), que pueden ser tratados sintomáticamente. En casos aislados, se ha notificado un empeoramiento de los síntomas de la enfermedad, que se manifiesta como obstrucción de la uretra o compresión de la médula espinal, asociada con metástasis. Por lo tanto, los pacientes con metástasis en la columna vertebral y (o) obstrucción de la uretra deben ser monitoreados estrechamente durante las primeras semanas de tratamiento (ver sección 4.4). El uso de agonistas de la GnRH en el tratamiento del cáncer de próstata puede asociarse con una mayor pérdida de densidad mineral ósea y puede conducir a osteoporosis y un mayor riesgo de fracturas óseas. Esto también puede conducir a una mala diagnóstico de metástasis óseas. En pacientes sometidos a tratamiento a largo plazo con agonistas de la GnRH en combinación con radioterapia, puede ocurrir un aumento del número de efectos adversos, principalmente relacionados con el tracto gastrointestinal y la radioterapia. Tolerancia general en niños (ver sección 4.4) La frecuencia de los efectos adversos se ha definido de la siguiente manera: muy frecuentes (≥1/10); frecuentes (≥1/100 a <1>Clasificación de sistemas y órganosMuy frecuentesFrecuentesPoco frecuentesAdicional efectos adversos identificados después de la comercialización Frecuencia desconocidaTrastornos ocularesTrastornos visualesVisión borrosaTrastornos gastrointestinalesDolor abdominalVómitos Estreñimiento NáuseasTrastornos generales y condiciones en el lugar de administraciónReacción en el lugar de inyección (incluyendo dolor, enrojecimiento y inflamación en el lugar de inyección)Malestar generalTrastornos del sistema inmunológicoReacción de hipersensibilidadAnafilaxiaAnálisis de laboratorioAumento de pesoAumento de la presión arterial Aumento de la actividad de la prolactina en sangreTrastornos del metabolismo y de la nutriciónObesidadTrastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivoDolor de cuelloDolor muscularTrastornos del sistema nerviosoDolor de cabezaHipertensión intracraneal idiopática (pseudotumor cerebral) (ver sección 4.4) Convulsiones*Trastornos psíquicosCambios de humorIrritabilidad Depresión* Trastornos del estado de ánimo* Insomnio

* Se han notificado convulsiones en pacientes que reciben análogos de la GnRH, incluyendo triptorelina, después de la comercialización.
Informaciones generalesEn pacientes tratados con análogos de la GnRH, se ha notificado un aumento del número de linfocitos. Esta limfocitosis secundaria parece estar relacionada con la castración inducida por la GnRH y sugiere que las hormonas sexuales están involucradas en el proceso de involución del timo.

4.9 Sobredosis

Las propiedades farmacológicas del producto y su vía de administración hacen que una sobredosis accidental o intencional sea poco probable. No hay datos sobre la sobredosis en humanos. Los estudios en animales indican que, en caso de administración de dosis más altas del producto, no se observan otros efectos más allá del efecto terapéutico deseado sobre los niveles de hormonas sexuales y el sistema reproductivo. En caso de sobredosis, se recomienda el tratamiento sintomático.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: hormonas y sus derivados, análogos de la hormona liberadora de gonadotropina. Código ATC: L02AE04. Mecanismo de acción y efectos farmacodinámicos. La triptorelina, un análogo de la GnRH administrado de forma continua y en dosis terapéuticas, actúa como un inhibidor potente de la secreción de gonadotropina. Los estudios en animales y humanos han demostrado que, después de la administración de triptorelina, se produce un aumento inicial y transitorio de los niveles de hormona luteinizante (LH), hormona folitropina (FSH), testosterona en hombres y estradiol en mujeres. Sin embargo, la administración prolongada y continua de triptorelina provoca una disminución de la secreción de LH y FSH, así como la supresión de la síntesis de esteroides en los testículos y ovarios. En hombres con cáncer de próstata: la reducción de los niveles de testosterona en suero a niveles normales después de la castración quirúrgica se produce aproximadamente entre 2 y 4 semanas después del inicio del tratamiento. El producto ha sido diseñado para proporcionar 22,5 mg de triptorelina durante 6 meses. Después de alcanzar un nivel de testosterona similar al de la castración al final del primer mes de tratamiento, el nivel de testosterona se mantiene mientras el paciente recibe inyecciones cada 24 semanas. Esto conduce a la atrofia de las glándulas sexuales accesorias. Estos efectos suelen ser reversibles después de suspender la administración del producto. La eficacia del tratamiento se puede monitorizar determinando los niveles de testosterona en suero y los niveles de antígeno específico de la próstata (PSA). Durante los programas de investigación clínica, se demostró una reducción media del 97% de los niveles de PSA en el mes 6 para el producto. En modelos experimentales de animales, la administración de triptorelina inhibe el crecimiento de algunos tumores de próstata sensibles a las hormonas. Eficacia y seguridad clínica en el tratamiento del cáncer de próstata. La administración del producto a pacientes con cáncer de próstata avanzado en forma de inyecciones intramusculares de 2 dosis (12 meses) resultó en una reducción de los niveles de testosterona a niveles similares a los de la castración en el 97,5% de los pacientes después de 4 semanas, y el mantenimiento de los niveles de testosterona similares a los de la castración en el 93,0% de los pacientes entre los meses 2 y 12 de tratamiento. En pacientes con cáncer de próstata localmente avanzado, los resultados de varios estudios clínicos aleatorizados y a largo plazo demostraron una mayor eficacia de la terapia antiandrogénica (ADT) en combinación con radioterapia (RT) en comparación con la radioterapia sola (RT) (RTOG 85-31, RTOG 86-10, EORTC 22863, D’Amico et al., JAMA, 2008). En un estudio clínico aleatorizado de fase III (EORTC 22961) con 970 pacientes con cáncer de próstata localmente avanzado (principalmente con T2c - T4 y algunos pacientes con T1C a T2B con enfermedad local de los ganglios linfáticos), de los cuales 483 fueron asignados al grupo de supresión androgénica a corto plazo (6 meses) en combinación con radioterapia y 487 al grupo de terapia a largo plazo, se comparó la terapia hormonal a corto plazo versus a largo plazo utilizando un análisis de equivalencia. La mortalidad total a los 5 años en el grupo de "terapia hormonal a corto plazo" y "terapia hormonal a largo plazo" fue del 19,0% y del 15,2%, respectivamente, y el riesgo relativo fue de 1,42 (intervalo de confianza superior unilateral del 95,71%: 1,79; intervalo de confianza bilateral del 95,71%: 1,09-1,85). Los niveles de significación (p-valor) para las pruebas de diferencia entre los grupos que recibieron diferentes terapias fueron: 0,65 para la prueba de equivalencia y 0,0082 para la prueba post-hoc. La mortalidad a los 5 años claramente relacionada con el cáncer de próstata en el grupo de "terapia hormonal a corto plazo" y "terapia hormonal a largo plazo" fue del 4,78% y del 3,2%, respectivamente, y el riesgo relativo fue de 1,71 (intervalo de confianza del 95%: 1,14-2,57; p = 0,002). La calidad de vida general evaluada de acuerdo con el cuestionario QLQ-C30 no difirió significativamente entre los dos grupos (p = 0,37). La indicación para el uso en cáncer de próstata localizado de alto riesgo se basa en los resultados de los estudios que combinan la radioterapia con análogos de la GnRH. Se analizaron los resultados de cinco estudios clínicos publicados (EORTC 22863, RTOG 85-31, RTOG 92-02, RTOG 86-10 y D’Amico et al., JAMA, 2008), que demostraron beneficios del uso de la combinación de análogos de la GnRH con radioterapia. Entre los participantes en estos estudios, no fue posible distinguir entre los pacientes con cáncer de próstata localmente avanzado y aquellos con cáncer de próstata localizado de alto riesgo. En pacientes con cáncer de próstata con metástasis resistentes a la castración, los estudios clínicos han demostrado beneficios del uso de análogos de la GnRH como la triptorelina, el octanato de abiraterona, un inhibidor de la biosíntesis de andrógenos, o el enzalutamida, un inhibidor del receptor de andrógenos. Eficacia clínica y seguridad en niños con pubertad precoz. En un estudio clínico no comparativo, 44 niños con pubertad precoz (39 niñas y 5 niños) fueron tratados con dos inyecciones intramusculares del producto durante un período de más de 12 meses (48 semanas). La supresión de los niveles de LH estimulados hasta niveles prepuberales se logró en el 95,5% de los pacientes después de 3 meses, y en el 93,2% y el 97,7% de los pacientes después de 6 y 12 meses, respectivamente. Como resultado del tratamiento, se observó una regresión o estabilización de las características sexuales secundarias, así como un retraso en la edad ósea y el crecimiento. En las niñas, la estimulación inicial de los ovarios después del inicio del tratamiento, que resulta en una disminución de los niveles de estrógeno, puede conducir a sangrado vaginal de leve a moderado durante el primer mes de tratamiento.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Absorción
Después de una inyección intramuscular única del producto, el valor de tmax fue de 3 (2-12) horas, y el valor de Cmax (0-169 días) fue de 40,0 (22,2-76,8) ng/ml. En niños con pubertad precoz, el valor de tmax fue de 4 (2-8) horas, y el valor de Cmax (0-169 días) fue de 39,9 (19,1-107,0) ng/ml. La triptorelina no se acumuló durante el período de 12 meses de tratamiento.
Distribución
Los resultados de los estudios farmacocinéticos realizados en hombres sanos indican que, después de la administración intravenosa en bolo, la triptorelina se distribuye y elimina según un modelo de 3 compartimentos, con tiempos de semivida de aproximadamente 6 minutos, 45 minutos y 3 horas. El volumen de distribución en estado estacionario de la triptorelina después de la administración intravenosa de 0,5 mg de octanato de triptorelina fue de aproximadamente 30 l en voluntarios sanos. Dado que no hay evidencia de que la triptorelina se una a las proteínas plasmáticas en concentraciones clínicamente significativas, las interacciones del producto relacionadas con el mecanismo de desplazamiento del lugar de unión son poco probables.
Metabolismo
No se detectaron metabolitos de la triptorelina en humanos. Sin embargo, los datos de los estudios farmacocinéticos en humanos indican que los fragmentos C-terminales producidos por la degradación tisular se descomponen completamente en los tejidos o se descomponen rápidamente en el plasma o se eliminan por los riñones.
Eliminación
La triptorelina se elimina por los riñones y el hígado. Después de la administración intravenosa de 0,5 mg de triptorelina a voluntarios sanos, el 42% de la dosis se excretó en la orina en forma de triptorelina no modificada, y este valor aumentó al 62% en personas con insuficiencia hepática. Dado que la tasa de filtración glomerular (Cl) en voluntarios sanos fue de 150 ml/min y solo 90 ml/min en personas con insuficiencia hepática, esto indica que el hígado es el principal lugar de eliminación de la triptorelina. En estos voluntarios sanos, el tiempo de semivida real de la triptorelina fue de 2,8 horas, y la tasa de eliminación total de la triptorelina fue de 212 ml/min, que dependía de la eliminación hepática y renal combinada.
Poblaciones especiales
Después de la administración intravenosa de 0,5 mg de triptorelina a personas con insuficiencia renal moderada (Cl 40 ml/min), el tiempo de semivida de la triptorelina fue de 6,7 horas, 7,81 horas en personas con insuficiencia renal grave (Cl 8,9 ml/min) y 7,65 horas en pacientes con trastornos hepáticos (Cl 89,9 ml/min). El efecto de la edad y la raza en la farmacocinética de la triptorelina no ha sido objeto de estudios sistemáticos. Sin embargo, los datos farmacocinéticos obtenidos en voluntarios sanos de 20 a 22 años con una tasa de filtración glomerular aumentada (aproximadamente 150 ml/min) indican que la triptorelina se elimina dos veces más rápido en la población más joven. Esto se debe a que la tasa de eliminación de la triptorelina se correlaciona con la tasa de filtración glomerular total, que disminuye con la edad. Debido al amplio margen de seguridad de la triptorelina y dado que el producto es una forma de liberación prolongada, no se recomienda ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal o hepática.
Interacción entre farmacocinética y farmacodinamia
La interacción entre la farmacocinética y la farmacodinamia de la triptorelina no es simple de evaluar debido a que es no lineal y dependiente del tiempo. Por lo tanto, después de la administración única a pacientes no tratados previamente, la triptorelina induce un aumento dependiente de la dosis de la respuesta de LH y FSH. Después de la administración de la forma de liberación prolongada, la triptorelina estimula la secreción de LH y FSH durante los primeros días después de la administración de la dosis, y como resultado, también la secreción de testosterona. De acuerdo con los resultados de varios estudios de bioequivalencia, el aumento máximo de los niveles de testosterona se logra aproximadamente 4 días después de la administración de la dosis, con un valor de C que es independiente de la velocidad de liberación de la triptorelina. Esta respuesta inicial disminuye a pesar de la exposición continua a la triptorelina, y su lugar lo ocupa una disminución progresiva y estable de los niveles de testosterona. También en este caso, el tamaño de la exposición a la triptorelina puede cambiar significativamente sin afectar los cambios en los niveles de testosterona.

5.3 Datos de seguridad preclínica

La toxicidad de la triptorelina en órganos fuera del sistema reproductivo es baja. Las acciones observadas fueron principalmente relacionadas con la exacerbación de los efectos farmacológicos de la triptorelina. En los estudios de toxicidad crónica en dosis clínicamente relevantes, la triptorelina indujo cambios macroscópicos y microscópicos en los órganos reproductivos de machos de ratas, perros y monos. Se cree que estos cambios fueron una respuesta a la supresión de la función gonadal inducida por la actividad farmacológica del principio activo. Estos cambios se revertieron parcialmente después de su suspensión. Después de la administración subcutánea de triptorelina a ratas en una dosis de 10 microgramos/kg de peso corporal en los días 6 a 15 del embarazo, la triptorelina no tuvo un efecto embriotóxico, teratogénico o cualquier otro efecto en el desarrollo de la descendencia (generación F1) o su capacidad reproductiva. En una dosis de 100 microgramos/kg de peso corporal, se observó una reducción del crecimiento del peso corporal de la madre y un aumento del número de resorciones. La triptorelina no es mutagénica in vitro o in vivo. En ratones, no se demostró un efecto oncogénico de la triptorelina en dosis de hasta 6000 microgramos/kg de peso corporal durante un período de hasta 18 meses de tratamiento. En un estudio de 23 meses sobre el efecto carcinogénico en ratas, se demostró una frecuencia de aparición del 100% de tumores pituitarios benignos para cada tamaño de dosis, lo que condujo a la muerte prematura de los animales. El aumento de la frecuencia de tumores pituitarios en ratas está comúnmente asociado con el tratamiento con agonistas de la GnRH. El significado clínico de esta observación es desconocido.

6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientes

Polvo: copolímero de ácido láctico y glicólico (PLG 75/25 COOH), copolímero de ácido láctico y glicólico (PLG 85/15 Lauryl éster), manitol, carmelosa sódica, polisorbato 80. Disolvente: agua para inyección.

6.2 Incompatibilidades farmacéuticas

No mezclar el producto con otros productos, ya que no se han realizado estudios de compatibilidad.

6.3 Periodo de validez

4 años. Utilizar inmediatamente después de la reconstitución. Desde el punto de vista microbiológico, la suspensión lista para usar debe administrarse inmediatamente después de la reconstitución. Si la suspensión no se administra inmediatamente después de la reconstitución, el usuario es responsable de garantizar las condiciones de almacenamiento adecuadas hasta el momento de la administración, que normalmente no debe exceder las 24 horas a una temperatura de 2 a 8°C.

6.4 Precauciones especiales de almacenamiento

No almacenar a una temperatura superior a 25°C. Para obtener información sobre las condiciones de almacenamiento del producto después de la reconstitución, véase el punto 6.3.

6.5 Tipo de envase y contenido

Ampolla de polvo: ampolla de vidrio transparente y marrón claro de tipo I con una capacidad de 6 ml, con un tapón de goma de bromobutilo, un cierre de aluminio y una tapa de apertura flip-offde color verde oscuro. Ampolla de disolvente: ampolla de vidrio transparente y sin color de tipo I que contiene 2 ml de disolvente estéril para la preparación de la suspensión, y un conjunto con una jeringa y 2 agujas para inyección en una caja de cartón.

6.6 Precauciones especiales para la eliminación y preparación del medicamento para su uso

La suspensión para inyección debe reconstituirse en condiciones asépticas, utilizando solo el disolvente proporcionado con el envase. Debe seguirse cuidadosamente las instrucciones de reconstitución proporcionadas a continuación y en la hoja de instrucciones. Utilizando una aguja para reconstitución (20 G, sin dispositivo de seguridad), se debe extraer el disolvente de la ampolla y transferirlo a la jeringa proporcionada. La suspensión se reconstituye agitando suavemente la ampolla de lado a lado durante el tiempo suficiente para obtener una suspensión homogénea de consistencia lechosa. No se debe invertir la ampolla. Debe verificarse que no queden restos de polvo no reconstituido en la ampolla. La suspensión resultante se debe extraer en la jeringa sin invertir la ampolla. Luego, se debe cambiar la aguja y, utilizando una aguja para inyección (20 G, con dispositivo de seguridad), se debe administrar el producto al paciente. Dado que el producto es una suspensión, se debe administrar lo antes posible para evitar la precipitación del sedimento. Solo para uso único. Las agujas usadas, la suspensión no utilizada o cualquier otro residuo deben eliminarse de acuerdo con las regulaciones locales. Todos los residuos del medicamento no utilizados o desechos deben eliminarse de acuerdo con las regulaciones nacionales.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Ipsen Pharma, 65 Quai Georges Gorse, 92 100 Boulogne Billancourt, Francia.

8. NÚMERO DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

17882

9. FECHA DE OTORGAMIENTO DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Y FECHA DE RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Fecha de otorgamiento de la primera autorización de comercialización: 02.03.2011. Fecha de la última renovación de la autorización: 14.02.2020.

10. FECHA DE APORBACIÓN O REVISIÓN DE LA FICHA TÉCNICA DEL MEDICAMENTO

• 18.10.2024