Síndrome de Noonan

El síndrome de Noonan es una condición congénita en la que la alteración de un solo gen modifica a la vez muchas cosas: los rasgos de la cara, el ritmo de crecimiento, la forma de una válvula del corazón, la coagulación de la sangre. No se adquiere: se nace con ella. Se detecta de maneras muy distintas. En algunos bebés el conjunto de rasgos ya llama la atención en la maternidad; en otros todo se mantiene dentro de lo habitual hasta la edad escolar, cuando el niño empieza a quedarse claramente por debajo de sus compañeros en estatura. No es tan infrecuente: alrededor de un caso por cada mil a dos mil quinientos recién nacidos, con la misma frecuencia en niños y niñas y en todos los países. Las manifestaciones varían tanto que en una misma familia una persona conoce su diagnóstico desde la primera infancia y otra se entera a los cuarenta años, cuando se estudia a su hijo.

De dónde viene y a quién se transmite

La causa es un cambio en uno de los genes que gobiernan una misma cadena de señales dentro de la célula. Esa cadena decide cuándo debe dividirse una célula y en qué debe convertirse, y funciona en todo el organismo a la vez: por eso las consecuencias se reparten tan ampliamente, desde la forma de los párpados hasta el grosor del músculo cardíaco. El gen que se altera con más frecuencia es PTPN11, en aproximadamente la mitad de los casos; detrás del resto están SOS1, RAF1, RIT1, KRAS, LZTR1 y algunos más. Las condiciones causadas por fallos en esa misma cadena se agrupan en una sola familia, porque sus manifestaciones se solapan en parte.

Saber qué gen está implicado permite anticipar algo. Con un cambio en PTPN11 se halla más a menudo el estrechamiento de la válvula pulmonar; con RAF1, el engrosamiento del músculo cardíaco. No es una condena ni una garantía, pero ayuda al médico a decidir qué vigilar con más atención.

La transmisión es dominante: basta una copia alterada del gen, recibida de cualquiera de los progenitores, y la probabilidad de pasarla a cada hijo es de la mitad. El progenitor portador suele tener también el síndrome, sencillamente en una forma tan leve que él mismo lo desconoce. Pero en una parte importante de los niños la alteración aparece de nuevo, durante la maduración de las células reproductoras, y los padres no la tienen; en ese caso el riesgo de repetición en esa familia es muy bajo.

Quien ayuda a distinguir un caso de otro es el genetista: a ambos progenitores se les ofrece un análisis de sangre. Si ninguno tiene el gen alterado, el riesgo para el siguiente hijo se estima por debajo del uno por ciento; si el gen aparece, en la mitad. A partir de ahí el consejero repasa con la familia las opciones, del estudio durante el embarazo a la selección de embriones en fecundación in vitro, y da cifras exactas en lugar de suposiciones.

Qué se aprecia en el aspecto físico

Cada rasgo por separado se ve también en personas completamente sanas: lo que importa es la combinación. Se suelen enumerar estos:

• frente alta y ancha y párpados superiores caídos;
• mayor separación entre los ojos, con el ángulo externo del ojo más bajo que el interno;
• nariz corta de base ancha y puente hundido;
• orejas de implantación baja, giradas hacia atrás y de hélix grueso;
• mandíbula pequeña y surco marcado sobre el labio superior;
• cuello corto, a veces con pliegues de piel a los lados, y línea del pelo baja en la nuca;
• tórax de forma peculiar, saliente por arriba y hundido por abajo, con los pezones muy separados;
• pelo rizado y áspero, cejas escasas.

En los recién nacidos pueden verse manos y pies hinchados, que se normalizan en los primeros meses. Con la edad los rasgos suelen suavizarse: en el adulto son mucho menos llamativos que en las fotografías de la infancia, y a menudo ya no basta el aspecto para sospechar el diagnóstico.

El corazón, lo principal que se vigila

La mayoría de las personas con este síndrome tiene alguna malformación cardíaca, y es ella la que determina la gravedad del cuadro. Casi siempre es una de estas tres.

• Estrechamiento de la válvula pulmonar. La válvula por la que la sangre sale del corazón hacia los pulmones no se abre del todo, y el ventrículo derecho trabaja sobrecargado. En este síndrome las valvas suelen estar engrosadas y poco móviles, no simplemente fusionadas, de modo que la dilatación con balón a través de un catéter funciona peor que en un estrechamiento corriente y una parte de las personas necesita cirugía.
• Engrosamiento del músculo cardíaco. La pared del ventrículo se vuelve excesivamente gruesa y estorba tanto el llenado como la expulsión de la sangre. Puede aparecer en la lactancia o manifestarse más tarde, por lo que el seguimiento no se interrumpe en la edad adulta.
• Comunicación entre las aurículas. Si es pequeña a veces se cierra sola; si es grande sobrecarga las cavidades derechas y los vasos pulmonares y hay que cerrarla.

Nada más establecer el diagnóstico se hacen un ecocardiograma y un electrocardiograma: en este síndrome el trazado presenta alteraciones bastante características que por sí solas ya orientan hacia él. Después las pruebas se repiten con la periodicidad que el médico fije según la malformación concreta, y no se abandonan cuando el niño crece. Otra consecuencia práctica: con una malformación cardíaca conviene mantener la boca en buen estado y avisar al dentista del diagnóstico, porque a través de dientes y encías enfermos la infección puede alcanzar las válvulas.

Crecimiento y pubertad

Los bebés nacen con una longitud normal. La diferencia con los demás niños empieza a notarse hacia los dos años: el niño crece, pero más despacio, y va cayendo por debajo de su curva. En parte influyen las dificultades de alimentación del primer año y en parte las peculiaridades de esa misma cadena celular, que hacen que el organismo responda peor a su propia hormona de crecimiento.

La pubertad suele retrasarse un par de años, y el estirón que la acompaña resulta más débil de lo habitual o no llega a producirse. Sin tratamiento, la estatura media de los hombres adultos con este síndrome ronda los 162 cm y la de las mujeres los 153 cm, aunque la dispersión es grande y muchas personas alcanzan una talla dentro de lo normal.

Si el crecimiento es realmente pobre, se plantea el tratamiento con hormona de crecimiento inyectada. Suele empezarse en edad preescolar y se mantiene hasta que el crecimiento termina; el resultado final se nota, pero no añade centímetros ilimitados. Una condición imprescindible es el control del corazón durante el tratamiento, sobre todo si hay engrosamiento del músculo cardíaco. La decisión la toma el endocrinólogo junto con el cardiólogo, y las normas de prescripción difieren de un país a otro.

La sangre: coagulación y médula ósea

Coagulación. Entre un tercio y la mitad de las personas con el síndrome coagulan peor de lo normal: falta alguno de los factores de la coagulación o las plaquetas no funcionan bien. En el día a día esto se traduce en moratones fáciles, hemorragias nasales largas y reglas abundantes, pero lo verdaderamente importante es otra cosa: avisar de ello antes de cualquier operación, de una extracción dental, del parto y antes de que le receten un medicamento. Los analgésicos antiinflamatorios no esteroideos, el ibuprofeno entre ellos, y con mayor motivo la aspirina, entorpecen aún más el trabajo de las plaquetas; por eso, con tendencia al sangrado, no se cogen del botiquín «por si acaso», sino que se consultan con el médico. A niños y adolescentes no se les da aspirina.

Sangre y médula ósea. Algunos lactantes presentan durante el primer año un exceso transitorio de glóbulos blancos inmaduros que se resuelve solo, pero exige seguimiento por el hematólogo. El riesgo de leucemia en este síndrome es algo mayor que la media, de modo que el hemograma forma parte de las revisiones programadas.

Qué más puede estar afectado

Sistema linfático. Puede haber hinchazón de pies y piernas y acumulación de linfa alrededor de los pulmones, que se manifiesta con falta de aire. En el feto esto a veces ya se ve en la ecografía.

Alimentación en la lactancia. Succión débil, regurgitaciones y ganancia lenta de peso son a menudo el primer problema. Suele resolverse hacia el año o los dos; en los casos graves se coloca una sonda durante unos meses.

Tono muscular y motricidad. El tono suele estar disminuido, así que el niño tarda más en sentarse y en andar; el trabajo con el fisioterapeuta lo compensa.

Ojos y oídos. Estrabismo, hipermetropía y astigmatismo, ojo vago; por parte del oído, otitis repetidas y a veces una pérdida auditiva persistente. Ambas cosas se revisan pronto, porque de ellas dependen el lenguaje y el aprendizaje.

Testículos y fertilidad. En muchos niños uno o los dos testículos no descienden al escroto. En el hombre adulto la fertilidad puede estar reducida; en la mujer normalmente no se ve afectada.

Riñones. De vez en cuando aparecen particularidades anatómicas, como un solo riñón o una dilatación de la pelvis renal, que se descubren en la ecografía.

Aprendizaje. La inteligencia está dentro de lo normal en la mayoría, aunque de media algo por debajo de la de sus compañeros. Una minoría tiene dificultades de aprendizaje, en general leves; suelen estorbar más los problemas de atención, de lenguaje y de reconocimiento de las emociones.

Se distingue aparte una variante con múltiples manchas pardo oscuras en la piel, pérdida de audición y engrosamiento del músculo cardíaco: antes se llamaba síndrome LEOPARD y hoy se considera el mismo síndrome de Noonan con lentigines múltiples.

Cómo se llega al diagnóstico

Primero el médico compone el cuadro: rasgos faciales, estatura sobre la curva, soplo cardíaco, testículos no descendidos, hinchazón, antecedentes familiares. Con los rasgos externos solos no se diagnostica: caras parecidas se ven en otras condiciones y también por simple herencia de los padres.

Lo que confirma el diagnóstico es un análisis genético de sangre, un panel que examina de una vez todos los genes conocidos de este grupo. Conviene entender su límite: aproximadamente en uno de cada cinco casos no se encuentra el cambio en ninguno de los genes conocidos, y eso no anula el diagnóstico. Si el cuadro clínico es convincente, el médico atiende a la persona como con síndrome de Noonan aunque el análisis sea negativo.

Confirmado el diagnóstico, se pide un estudio para conocer el alcance: ecocardiograma y electrocardiograma, análisis de coagulación, ecografía renal, revisión oftalmológica, prueba de audición y valoración del desarrollo y del rendimiento escolar. Parte de estas pruebas se repite luego con regularidad.

Durante el embarazo se ofrece el estudio si el gen alterado ya se conoce en la familia o si la ecografía muestra hallazgos que inquietan: aumento de la translucencia nucal, líquido alrededor de los pulmones o bajo la piel, exceso de líquido amniótico. La muestra se obtiene por biopsia de vellosidades coriales o por amniocentesis; el riesgo de pérdida del embarazo con estas técnicas es bajo, las estimaciones actuales hablan de fracciones de un uno por ciento, y la cifra exacta para su caso se la dará el médico. El resultado se comenta con el genetista, que explica qué se ha encontrado y qué se deduce de ello.

Cuándo hace falta ayuda inmediata

Llame a una ambulancia (en España, Italia, Portugal, Polonia y Ucrania, al 112) si una persona con el síndrome, niña o adulta, presenta:

• coloración azulada o grisácea de la piel, los labios o la lengua; en pieles oscuras se aprecia mejor en las palmas y las plantas;
• respiración difícil y rápida, hundimiento de los espacios entre las costillas, quejido en el lactante;
• desmayo o pérdida de conciencia, sobre todo durante el esfuerzo;
• dolor en el pecho o palpitaciones intensas al hacer esfuerzo físico;
• una hemorragia que no se detiene en veinte minutos, o un sangrado abundante tras un traumatismo, una extracción dental o una operación.

El mismo día, pero sin ambulancia, hay que acudir al médico si el lactante suda y se ahoga mientras come, se cansa y suelta el pecho, ha dejado de ganar peso o está apagado; si el niño ha empezado a tener falta de aire con esfuerzos que antes toleraba; si aparecen moratones sin golpes o las hemorragias duran más de lo habitual.

Cómo se acompaña y qué ayuda

No existe un tratamiento único del síndrome: no se trata el gen, sino los problemas concretos, y de ellos se ocupan médicos distintos, así que conviene que alguien mantenga la visión de conjunto, normalmente el pediatra o el médico de cabecera. A él confluyen el cardiólogo, el endocrinólogo, el hematólogo, el oftalmólogo, el otorrinolaringólogo, el logopeda y, si hace falta, el cirujano.

Lo que se haga depende del hallazgo. Los testículos no descendidos se operan por lo general a edad temprana, porque así son mayores las probabilidades de conservar la fertilidad. De la alimentación y el habla se ocupa el logopeda; de la motricidad, el fisioterapeuta. Con dificultades de aprendizaje la mayoría de los niños siguen la escolarización ordinaria, pero necesitan un plan de apoyo por escrito: más tiempo en las pruebas, ayuda con el lenguaje, atención al oído y a la vista dentro del aula.

Con los años suele hacer falta menos ayuda: los rasgos se suavizan, la alimentación se normaliza, parte de los problemas se resuelve una vez y para siempre. Casi todos los niños llegan a la edad adulta y viven de forma independiente. Lo único que se mantiene es el control del corazón, y no conviene abandonarlo cuando la persona deja de ser paciente del pediatra.

Consulta en línea

La consulta a distancia es cómoda cuando el diagnóstico ya está hecho pero siguen quedando preguntas alrededor. El médico repasará con usted los informes y el resultado genético en lenguaje llano, le ayudará a montar un calendario de seguimiento —qué revisar y cada cuánto—, le explicará de qué debe avisar al dentista y al cirujano y le indicará a qué especialista acudir con la queja actual, para no dar vueltas. También resulta útil para los padres que apenas empiezan a sospechar algo en su hijo: el médico les dirá si conviene pedir cita con el genetista y qué pruebas llevar a la primera visita.

Lo que la consulta a distancia no sustituye: la exploración física, el ecocardiograma, los análisis de sangre y el propio estudio genético. Y ante los signos de la sección sobre ayuda inmediata no hay que escribir al médico, sino llamar a una ambulancia.

Este material es informativo y no sustituye la consulta médica.