Тицагрелор Голстен

ХАРАКТЕРИСТИКА ЛЕКАРСТВЕННОГО ПРОДУКТА

1. НАЗВАНИЕ ЛЕКАРСТВЕННОГО ПРОДУКТА

Тикагрелор Хольстен, 60 мг, покрытые таблетки

2. КАЧЕСТВЕННЫЙ И КОЛИЧЕСТВЕННЫЙ СОСТАВ

Каждая покрытая таблетка содержит 60 мг тикагрелора.
Полный список вспомогательных веществ, см. пункт 6.1.

3. ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ ФОРМА

Покрытая таблетка.
Круглая (8,1 х 8,1 мм), двояковыпуклая, розовая таблетка, маркированная цифрой «60» с одной стороны и гладкая с другой стороны.

4. ДЕТАЛЬНЫЕ КЛИНИЧЕСКИЕ ДАННЫЕ

4.1 Показания к применению

Лекарственный продукт Тикагрелор Хольстен в комбинации с ацетилсалициловой кислотой (АСК) показан для профилактики сердечно-сосудистых событий у взрослых пациентов:

• с острым коронарным синдромом (ОКС) или
• с инфарктом миокарда в анамнезе и высоким риском сердечно-сосудистых событий (см. пункты 4.2 и 5.1).

4.2 Дозировка и способ применения

Дозировка
Пациенты, принимающие лекарственный продукт Тикагрелор Хольстен, должны ежедневно принимать также низкую поддерживающую дозу ацетилсалициловой кислоты (АСК) 75-150 мг, если нет индивидуальных противопоказаний.
Острые коронарные синдромы
Применение лекарственного продукта Тикагрелор Хольстен должно начинаться с единой загрузочной дозы 180 мг (2 таблетки по 90 мг) и продолжаться с дозой 90 мг дважды в день.
У пациентов с ОКС продолжительность лечения лекарственным продуктом Тикагрелор Хольстен 90 мг дважды в день должна составлять 12 месяцев, если нет клинических показаний для прекращения лечения (см. пункт 5.1).
Отмену АСК можно рассмотреть после 3 месяцев у пациентов с ОКС, которые прошли процедуру транслюминальной коронарной ангиопластики (ТКА), и у которых повышен риск кровотечения. В этом случае применение тикагрелора как единственного антиагрегантного препарата должно продолжаться в течение 9 месяцев (см. пункт 4.4).
Инфаркт миокарда в анамнезе
Рекомендуемая доза лекарственного продукта Тикагрелор Хольстен составляет 60 мг дважды в день, если необходимо длительное лечение пациентов с инфарктом миокарда в анамнезе (не менее 1 года назад) и высоким риском сердечно-сосудистых событий (см. пункт 5.1). Лечение можно начать без перерыва как продолжение первоначального годового лечения лекарственным продуктом Тикагрелор Хольстен 90 мг или другим ингибитором рецепторов аденозиндифосфата (АДФ) у пациентов с ОКС и высоким риском сердечно-сосудистых событий. Лечение также можно начать через 2 года после инфаркта миокарда или в течение 1 года после прекращения лечения предыдущим ингибитором рецептора АДФ. Данные о эффективности и безопасности применения тикагрелора более 3 лет ограничены.
Если необходимо изменить препарат, первую дозу лекарственного продукта Тикагрелор Хольстен следует назначить через 24 часа после последней дозы другого антиагрегантного препарата.
Пропуск дозы
Также следует избегать ошибок в дозировке. В случае пропуска дозы лекарственного продукта Тикагрелор Хольстен пациент должен принять только одну таблетку (следующую дозу) в соответствии с принятым режимом дозирования.
Особые группы пациентов
Пациенты пожилого возраста
У пациентов пожилого возраста коррекция дозы не требуется (см. пункт 5.2).
Нарушения функции почек
Коррекция дозы не требуется у пациентов с нарушениями функции почек (см. пункт 5.2).
Нарушения функции печени
Не проводились исследования применения тикагрелора у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени, и поэтому его применение у этих пациентов противопоказано (см. пункты 4.2, 4.4 и 5.2). Доступны только ограниченные сведения об применении препарата у пациентов с умеренными нарушениями функции печени. Коррекция дозы не требуется, однако тикагрелор следует применять с осторожностью (см. пункты 4.4 и 5.2). У пациентов с легкими нарушениями функции печени коррекция дозы не требуется (см. пункт 5.2).
Дети и подростки
Не установлена безопасность и эффективность применения тикагрелора у детей в возрасте до 18 лет.
Применение тикагрелора у детей не является подходящим для показания серповидно-клеточной анемии (см. пункты 5.1 и 5.2).
Способ применения
Перорально.
Тикагрелор Хольстен можно применять во время или вне приема пищи.
У пациентов, которые испытывают трудности с глотанием таблетки/таблеток целиком, таблетки можно измельчить в мелкий порошок, смешать с половиной стакана воды и сразу выпить. Стакан следует затем промыть водой (следующая половина стакана воды) и снова выпить содержимое.
Смесь измельченной таблетки (или таблеток) с водой также можно ввести через назогастральный зонд (CH8 или больше). Важно, чтобы после введения смеси промыть назогастральный зонд водой (половина стакана: минимум 50 мл до максимум 125 мл).

4.3 Противопоказания

• Гиперчувствительность к активному веществу или к любому вспомогательному веществу, перечисленному в пункте 6.1 (см. пункт 4.8).
• 6.1 (см. пункт 4.8).
• Активное патологическое кровотечение.
• Ишемический инсульт в анамнезе (см. пункт 4.8).
• Тяжелое нарушение функции печени (см. пункты 4.2, 4.4 и 5.2).
• Совместное применение тикагрелора и сильных ингибиторов фермента CYP3A4 (например, кетоконазол, кларитромицин, нефазодон, ритонавир и атазанавир), поскольку это может привести к значительному увеличению экспозиции тикагрелора (см. пункт 4.5).

4.4 Специальные предостережения и меры осторожности при применении

Риск кровотечений
У пациентов, у которых выявлен повышенный риск кровотечений, следует рассмотреть соотношение риска и пользы от профилактики сердечно-сосудистых событий (см. пункты 4.8 и 5.1). В случае наличия клинических показаний для применения тикагрелора следует применять его с осторожностью у следующих групп пациентов:

• Пациенты со склонностью к кровотечениям (например, из-за недавних травм, хирургических операций, нарушений свертываемости крови, активных или недавних кровотечений из желудочно-кишечного тракта) или у которых повышен риск травмы. Применение тикагрелора противопоказано у пациентов с активным патологическим кровотечением, у пациентов с ишемическим инсультом в анамнезе и у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени (см. пункт 4.3).
• Пациенты, принимающие одновременно препараты, которые могут увеличить риск кровотечений (например, нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), пероральные антикоагулянты и (или) фибринолитические препараты), применяемые в течение 24 часов до приема дозы тикагрелора.

В двух рандомизированных исследованиях с контролем (TICO и TWILIGHT) с участием пациентов с ОКС, которые прошли процедуру коронарного стентирования с использованием стента, выделяющего лекарство, было показано, что отмена АСК после 3 месяцев двойной антиагрегантной терапии тикагрелором и АСК, а затем продолжение лечения тикагрелором как единственным антиагрегантным препаратом в течение 9 и 12 месяцев снизило риск кровотечения и не привело к увеличению наблюдаемого риска серьезных неблагоприятных сердечно-сосудистых событий (МАСЕ) по сравнению с продолжением двойной антиагрегантной терапии. Решение об отмене АСК после 3 месяцев и продолжении применения тикагрелора как единственного антиагрегантного препарата в течение 9 месяцев у пациентов с повышенным риском кровотечения должно приниматься на основе клинической оценки, учитывая риск кровотечения по сравнению с риском тромботических событий (см. пункт 4.2).
Переливание тромбоцитов не приводило к обратному действию антиагрегантного эффекта тикагрелора у здоровых добровольцев и маловероятно, что будет клинически полезно у пациентов с кровотечениями.
Поскольку применение десмопрессина вместе с тикагрелором не сокращает стандартное время кровотечения, сомнительно, что десмопрессин будет эффективен в лечении клинических случаев кровотечения (см. пункт 4.5).
Антифибринолитическая терапия (аминокапроновая кислота или транексамовая кислота) и (или) лечение рекомбинантным фактором VIIа могут увеличить гемостаз. Тикагрелор можно повторно применять, если причина кровотечения была выявлена и устранена.
Хирургические операции
Пациентов следует инструктировать, чтобы они перед плановыми хирургическими операциями и применением любых новых препаратов информировали врачей и стоматологов о применении тикагрелора.
У пациентов, участвовавших в исследовании PLATO, которые прошли коронарное шунтирование, в группе, лечившейся тикагрелором, было больше кровотечений, чем в группе, лечившейся клопидогрелом, если применение препарата было прекращено за один день до операции, но если применение препарата было прекращено за два или более дней до операции, количество тяжелых кровотечений было подобным в обеих группах (см. пункт 4.8). Если пациенту предстоит плановая хирургическая операция и антиагрегантное действие не желательно, тикагрелор следует отменить за 5 дней до операции (см. пункт 5.1).
Пациенты после ишемического инсульта
Пациенты с ОКС после ишемического инсульта могут быть лечены тикагрелором в течение максимум 12 месяцев (исследование PLATO).
В исследование PEGASUS не включались пациенты с инфарктом миокарда в анамнезе и ишемическим инсультом в анамнезе. Поэтому, учитывая отсутствие данных, не рекомендуется лечить этих пациентов дольше 1 года.
Нарушения функции печени
Применение тикагрелора у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени противопоказано (см. пункты 4.2 и 4.3). Существует только ограниченный опыт применения тикагрелора у пациентов с умеренной печеночной недостаточностью, поэтому рекомендуется проявлять осторожность у этих пациентов (см. пункты 4.2 и 5.2).
Пациенты с риском развития событий брадикардии
Мониторинг ЭКГ в исследовании Holter показал увеличение частоты безсимптомных коморных пауз во время лечения тикагрелором по сравнению с клопидогрелом. Пациенты с повышенным риском событий брадикардии (например, пациенты без кардиостимулятора с синдромом больного синусного узла, с атрио-вентрикулярной блокадой II или III степени, или у которых наблюдаются обмороки, связанные с брадикардией) были исключены из основных исследований, оценивающих безопасность и эффективность тикагрелора. Поэтому, учитывая ограниченный клинический опыт, тикагрелор следует применять с осторожностью у этих пациентов (см. пункт 5.1).
Кроме того, следует проявлять осторожность при совместном применении тикагрелора с препаратами, вызывающими брадикардию. Однако не было обнаружено доказательств клинически значимых неблагоприятных действий, наблюдаемых в исследовании PLATO после совместного применения с одним или несколькими препаратами, вызывающими брадикардию (т.е. 96% бета-адреноблокаторов, 33% антагонистов кальция дилтиазем и верапамил, а также 4% дигоксина) (см. пункт 4.5).
В исследовании PLATO в подгруппе, подвергшейся исследованию Holter, у пациентов, принимавших тикагрелор, чаще, чем у пациентов, принимавших клопидогрел, наблюдались коморные паузы >3 секунды в острой фазе ОКС. Увеличение количества обнаруженных с помощью исследования Holter коморных пауз во время лечения тикагрелором было более выраженным у пациентов с хронической сердечной недостаточностью, чем в общей популяции в острой фазе ОКС, но не в месячном наблюдении за применением тикагрелора, а также не в сравнении с клопидогрелом.
Не было обнаружено никаких неблагоприятных клинических последствий, сопутствующих этому несоответствию (в том числе обмороки или имплантация кардиостимулятора) в этой группе пациентов (см. пункт 5.1).
После введения препарата на рынок у пациентов, принимавших тикагрелор, сообщались случаи брадикардии и атрио-вентрикулярных блоков (см. пункт 4.8), в основном у пациентов с ОКС, где ишемия миокарда и совместно применяемые препараты, снижающие частоту сердечных сокращений или влияющие на проводимость в сердце, являются потенциальными факторами, нарушающими нормальную функцию сердца. Перед коррекцией лечения следует оценить клиническое состояние пациента и совместно применяемые препараты как потенциальные причины.
Дышательная недостаточность
Пациенты, лечившиеся тикагрелором, сообщали о развитии дышательной недостаточности. Дышательная недостаточность обычно легкая до умеренной и часто проходит без необходимости отмены препарата. У пациентов с астмой/хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ) может наблюдаться увеличение абсолютного риска дышательной недостаточности при применении тикагрелора. Тикагрелор следует применять с осторожностью у пациентов с астмой и (или) ХОБЛ в анамнезе. Механизм развития дышательной недостаточности неясен. Если пациент сообщает о новых эпизодах дышательной недостаточности, удлинении ее продолжительности или ухудшении симптомов дышательной недостаточности во время лечения тикагрелором, следует провести полную диагностику, и если пациент плохо переносит это состояние, следует прекратить лечение тикагрелором. Более подробную информацию см. в пункте 4.8.
Центральный апноэ сна
После введения препарата на рынок у пациентов, принимавших тикагрелор, сообщались случаи центрального апноэ сна, включая дыхание Чейна-Стокса. Если подозревается развитие центрального апноэ сна, следует рассмотреть возможность дальнейшей клинической оценки.
Увеличение концентрации креатинина
Во время лечения тикагрелором может наблюдаться увеличение концентрации креатинина. Механизм этого явления не установлен.
Следует проводить контрольные исследования функции почек в соответствии с клинической практикой. У пациентов с ОКС рекомендуется контролировать функцию почек также через месяц после начала лечения тикагрелором, с особенным вниманием к пациентам в возрасте ≥75 лет, пациентам с умеренными до тяжелых нарушениями функции почек и тем, кто принимает препараты группы антагонистов рецептора ангиотензина (анг. angiotensin receptor blocker, ARB).
Увеличение концентрации мочевой кислоты
Во время лечения тикагрелором может развиваться гиперурикемия (см. пункт 4.8). Следует проявлять осторожность у пациентов с гиперурикемией или подагрой в анамнезе.
Как меру осторожности не рекомендуется применение тикагрелора у пациентов с уратной нефропатией.
Тромботическая тромбоцитопеническая пурпура (анг. thrombotic thrombocytopenic purpura, ТТП)
Во время лечения тикагрелором очень редко сообщались случаи ТТП.
ТТП характеризуется тромбоцитопенией и микроангиопатической гемолитической анемией, связанной с неврологическими симптомами, нарушениями функции почек или лихорадкой. ТТП является потенциально смертельным заболеванием, требующим быстрого лечения, включая плазмаферез.
Нарушения тестов функции тромбоцитов, проводимых для диагностики тромбоцитопении, индуцированной гепарином (анг. heparin induced thrombocytopenia, HIT)
В функциональном тесте активации тромбоцитов, индуцированной гепарином (анг. heparin induced platelet activation, HIPA), используемом для диагностики HIT, антитела к комплексу фактор тромбоцитов 4/гепарин в сыворотке пациента активируют тромбоциты здоровых доноров в присутствии гепарина.
У пациентов, принимавших тикагрелор, сообщались ложноотрицательные результаты функциональных тестов тромбоцитов (в том числе теста HIPA), направленных на диагностику HIT. Это связано с ингибированием рецептора P2Y12 на здоровых тромбоцитах донора тикагрелором, присутствующим в сыворотке/плазме пациента. Информация о совместном лечении тикагрелором необходима для интерпретации результатов функциональных тестов тромбоцитов, используемых для диагностики HIT.
У пациентов, у которых развилась тромбоцитопения, индуцированная гепарином, следует оценить соотношение пользы и риска дальнейшего лечения тикагрелором, учитывая как про-закрутной состояние HIT, так и повышенный риск кровотечения во время совместного применения антикоагулянта и тикагрелора.
Другое
На основе наблюдаемой в исследовании PLATO зависимости между поддерживающей дозой ацетилсалициловой кислоты и относительной эффективностью тикагрелора по сравнению с клопидогрелом не рекомендуется совместное применение тикагрелора и ацетилсалициловой кислоты в высоких поддерживающих дозах (>300 мг) (см. пункт 5.1).
Преждевременное прекращение лечения
Преждевременное прекращение любого антиагрегантного лечения, включая лекарственный продукт Тикагрелор Хольстен, может привести к повышению риска смерти от сердечно-сосудистых причин, инфаркта миокарда или инсульта, обусловленного основным заболеванием. Поэтому следует избегать преждевременного прекращения лечения.
Натрий
Тикагрелор Хольстен содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) на одну дозу, т.е. является практически «безнатриевым».

4.5 Взаимодействие с другими лекарственными препаратами и другие виды взаимодействий

Тикагрелор в основном является субстратом изoenzymа CYP3A4, а также его легким ингибитором.
Тикагрелор также является субстратом гликопротеина P (P-gp) и слабым ингибитором P-gp и может увеличить экспозицию субстратов P-gp.
Влияние лекарственных препаратов и других препаратов на действие тикагрелора
Ингибиторы CYP3A4

• Сильные ингибиторы CYP3A4 - совместное применение кетоконазола с тикагрелором привело к 2,4-кратному увеличению С и 7,3-кратному увеличению AUC тикагрелора. С и AUC активного метаболита были снижены соответственно на 89% и 56%. Предполагается, что другие сильные ингибиторы CYP3A4 (кларитромицин, нефазодон, ритонавир, атазанавир) оказывают подобное действие и поэтому совместное применение сильных ингибиторов CYP3A4 с тикагрелором противопоказано (см. пункт 4.3).
• Умеренные ингибиторы CYP3A4 - совместное применение дилтиазема и тикагрелора привело к увеличению С тикагрелора на 69%, а AUC - в 2,7 раза, а также к снижению С активного метаболита на 38%, без влияния на его AUC. Тикагрелор не повлиял на концентрацию дилтиазема в плазме. Другие умеренные ингибиторы CYP3A4 (например, амپرнавир, апрепитант, эритромицин и флуконазол) могут оказывать подобное действие и также могут быть применены совместно с тикагрелором.
• Наблюдалось 2-кратное увеличение экспозиции тикагрелора после ежедневного потребления большого количества сока грейпфрута (3 х 200 мл). Не следует ожидать, что это значение увеличения экспозиции тикагрелора будет клинически значимым у большинства пациентов.

Индукторы CYP3A
Совместное применение рифампицина и тикагрелора снизило С и AUC тикагрелора соответственно на 73% и 86%. С активного метаболита не изменилось, а его AUC снизилось на 46%. Предполагается, что другие индукторы CYP3A (например, фенитоин, карбамазепин и фенобарбитал) также снижают экспозицию тикагрелора.
Совместное применение тикагрелора и сильных индукторов CYP3A может снизить концентрацию и эффективность тикагрелора, поэтому совместное применение их с тикагрелором не рекомендуется.
Циклоспорин (ингибитор P-gp и CYP3A)
Совместное применение циклоспорина (600 мг) и тикагрелора повысило в 2,3 раза С тикагрелора, а AUC - в 2,8 раза. В присутствии циклоспорина AUC активного метаболита тикагрелора увеличилось на 32%, а С снизилось на 15%.
Отсутствуют данные о совместном применении тикагрелора и других активных веществ, являющихся сильными ингибиторами гликопротеина P (P-gp) и умеренными ингибиторами CYP3A4 (например, верапамил, хинидин), которые могут увеличить экспозицию тикагрелора. Если невозможно избежать комбинированного лечения, их совместное применение требует осторожности.
Другое
Клинические исследования взаимодействий показали, что совместное применение тикагрелора с гепарином, эноксапарином и АСК или десмопрессином не влияло на фармакокинетику тикагрелора или его активного метаболита или индуцированную АДФ агрегацию тромбоцитов по сравнению с применением только тикагрелора. Если это клинически показано, препараты, изменяющие гемостаз, следует применять с осторожностью в комбинации с тикагрелором.
У пациентов с ОКС, лечившихся морфином, наблюдалось замедление и снижение экспозиции пероральных ингибиторов P2Y, включая тикагрелор и его активный метаболит (снижение экспозиции тикагрелора на 35%). Это взаимодействие может быть связано со снижением моторики желудочно-кишечного тракта и относится также к другим опиоидам. Клиническое значение этого неизвестно, но данные указывают на возможное снижение эффективности тикагрелора у пациентов, получающих одновременно тикагрелор и морфин.
У пациентов с ОКС, у которых невозможно прекратить применение морфина, а быстрое ингибирование P2Y считается критически важным, можно рассмотреть применение внежелудочного ингибитора P2Y.
Влияние тикагрелора на действие других препаратов
Препараты, метаболизируемые ферментом CYP3A4

• Симвастатин - совместное применение тикагрелора с симвастатином привело к увеличению С симвастатина на 81% и AUC на 56%, а также к увеличению С кислоты симвастатина на 64% и его AUC на 52% с единичными случаями увеличения в 2-3 раза. Совместное применение тикагрелора и симвастатина в дозе более 40 мг в день может привести к развитию побочных действий симвастатина, и поэтому следует учитывать это при оценке потенциальных преимуществ этого комбинационного применения. Не обнаружено влияния симвастатина на концентрацию тикагрелора в плазме. Тикагрелор может оказывать подобное действие на применение ловастатина. Не рекомендуется совместное применение тикагрелора с симвастатином или ловастатином в дозах более 40 мг.
• Аторвастатин - совместное применение аторвастатина и тикагрелора привело к увеличению С и AUC кислоты аторвастатина соответственно на 23% и 36%. Аналогичное увеличение AUC и С наблюдалось для всех метаболитов кислоты аторвастатина. Считается, что это не имеет клинического значения.
• Не можно исключить подобное действие на другие статины, метаболизируемые ферментом CYP3A4. В исследовании PLATO пациенты принимали различные статины, и у 93% всех пациентов, участвовавших в этом исследовании, не было сомнений в безопасности, связанной с применением статинов.

Тикагрелор является умеренным ингибитором фермента CYP3A4. Не рекомендуется совместное применение тикагрелора и субстратов CYP3A4 с узким терапевтическим индексом (т.е. цизаприд и алкалоиды спорыши), поскольку тикагрелор может увеличить экспозицию этих препаратов.
Субстраты P-gp (в том числе дигоксин, циклоспорин)
Совместное применение тикагрелора увеличило С и AUC дигоксина соответственно на 75% и 28%. Средние минимальные концентрации дигоксина увеличились примерно на 30% после совместного применения с тикагрелором, при этом единичные максимальные концентрации увеличились до 2-кратного. Присутствие дигоксина не влияет на С и AUC тикагрелора и его активного метаболита. Поэтому рекомендуется соответствующий клинический контроль и (или) мониторинг лабораторных параметров во время совместного применения препаратов с узким терапевтическим индексом, зависящих от P-gp, таких как дигоксин и тикагрелор.
Тикагрелор не влиял на концентрацию циклоспорина в крови. Не изучалось влияние тикагрелора на другие субстраты P-gp.
Препараты, метаболизируемые ферментом CYP2C9
Совместное применение тикагрелора и толбутамида не привело к изменению концентрации в плазме любого из этих препаратов, что предполагает, что тикагрелор не является ингибитором фермента CYP2C9 и маловероятно, что он изменит метаболизм препаратов, таких как варфарин или толбутамид, посредством фермента CYP2C9.
Росувастатин
Тикагрелор может влиять на выведение росувастатина через почки, увеличивая риск накопления росувастатина. Хотя точный механизм неизвестен, в некоторых случаях совместное применение тикагрелора и росувастатина приводило к ухудшению функции почек, увеличению активности CPK (фосфокреатинкиназа) и рабдомиолизу.
Пероральные контрацептивы
Совместное применение тикагрелора и левоноргестрела и этинилэстрадиола привело к увеличению экспозиции этинилэстрадиола примерно на 20%, но не влияло на фармакокинетику левоноргестрела. Не предполагается клинически значимого влияния на эффективность пероральных контрацептивов при совместном применении левоноргестрела и этинилэстрадиола с тикагрелором.
Препараты, вызывающие брадикардию
В связи с наблюдаемыми безсимптомными коморными паузами и брадикардией следует проявлять осторожность при совместном применении тикагрелора с препаратами, вызывающими брадикардию (см. пункт 4.4). В исследовании PLATO не было обнаружено доказательств клинически значимых неблагоприятных действий после совместного применения с одним или несколькими препаратами, вызывающими брадикардию (т.е. 96% бета-адреноблокаторов, 33% ингибиторов кальциевых каналов: дилтиазем и верапамил, а также 4% дигоксина).
Совместное применение с другими препаратами
В клинических исследованиях тикагрелор применялся совместно с АСК, ингибиторами протонной помпы, статинами, бета-адреноблокаторами, ингибиторами конвертазы ангиотензина (анг. angiotensin converting enzyme, ACE) и антагонистами рецептора ангиотензина, применяемыми в течение длительного времени из-за необходимости лечения сопутствующих заболеваний, а также с гепарином, низкомолекулярным гепарином и внутривенными ингибиторами GpIIb/IIIa в течение короткого времени (см. пункт 5.1). Не было обнаружено никаких клинически значимых взаимодействий при применении этих препаратов.
Совместное применение тикагрелора и гепарина, эноксапарина или десмопрессина не влияло на время частичной тромбопластиной после активации (аПТТ), активированное время коагуляции (АКТ) или на определение активности фактора Xa. Однако, учитывая потенциальные фармакодинамические взаимодействия, следует проявлять осторожность при совместном применении тикагрелора с препаратами, изменяющими гемостаз.
В связи с наблюдаемыми при применении селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (анг. selective serotonin reuptake inhibitors, SSRI) (т.е. пароксетина, сертралина и циталопрама) аномальных кровотечений кожи следует проявлять осторожность при применении SSRI вместе с тикагрелором, поскольку это может увеличить риск кровотечения.

4.6 Влияние на фертильность, беременность и лактацию

Женщины детородного возраста
Женщины детородного возраста должны использовать соответствующие меры контрацепции, чтобы предотвратить беременность во время лечения тикагрелором.
Беременность
Нет или ограничено количество данных о применении тикагрелора во время беременности. Исследования на животных показали вредное воздействие на репродуктивную функцию (см. пункт 5.3). Не рекомендуется применение тикагрелора во время беременности.
Лактация
Доступные фармакодинамические и токсикологические данные исследований на животных показали, что тикагрелор и его активные метаболиты проникают в молоко (см. пункт 5.3). Не можно исключить риск для новорожденных/младенцев. Следует принять решение о прекращении лактации или завершении/прекращении терапии тикагрелором, учитывая пользу лактации для ребенка и пользу терапии для женщины.
Фертильность
У животных тикагрелор не влияет на фертильность самцов или самок (см. пункт 5.3).

4.7 Влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами

Тикагрелор не имеет или имеет незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Сообщались случаи головокружения и дезориентации у пациентов, лечившихся тикагрелором. Поэтому пациенты, у которых наблюдаются эти симптомы, должны проявлять осторожность при управлении транспортными средствами или работе с механизмами.

4.8 Неблагоприятные реакции

Обзор профиля безопасности
Профиль безопасности тикагрелора был оценен на основе результатов двух крупных исследований фазы 3 (PLATO и PEGASUS), включавших более 39 000 пациентов (см. пункт 5.1).
В исследовании PLATO у пациентов, получавших тикагрелор, была обнаружена более высокая частота прекращения лечения из-за неблагоприятных реакций, чем в группе, получавшей клопидогрел (7,4% против 5,4%).
В исследовании PEGASUS у пациентов, получавших тикагрелор, была обнаружена более высокая частота прекращения лечения из-за неблагоприятных реакций по сравнению с пациентами, лечившимися только АСК (16,1% в группе, лечившейся тикагрелором в дозе 60 мг в комбинации с АСК, против 8,5% в группе, получавшей только АСК). Наиболее часто сообщаемыми неблагоприятными реакциями у пациентов, лечившихся тикагрелором, были кровотечение и дышательная недостаточность (см. пункт 4.4).
Табличное перечисление неблагоприятных реакций
Ниже перечислены неблагоприятные реакции, выявленные в результате исследований или сообщенные после введения тикагрелора на рынок (таблица 1).
Неблагоприятные реакции перечислены в соответствии с классификацией систем и органов (анг. System Organ Class, SOC) MedDRA. В пределах каждой группы SOC неблагоприятные реакции расположены в порядке частоты возникновения.
Частота определялась следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 до <1>Таблица 1 – Неблагоприятные реакции, представленные в порядке частоты возникновения и классификации систем и органов (SOC)

4.9 Передозировка

Тикагрелор хорошо переносится при применении единой дозы до 900 мг. В исследовании с единой возрастающей дозой токсическое действие на желудочно-кишечный тракт зависело от дозы. К другим клинически значимым нежелательным реакциям, которые могут возникнуть при передозировке, относятся дышательная недостаточность и коморные паузы (см. пункт 4.8).
При передозировке могут возникнуть вышеуказанные потенциальные нежелательные реакции, и необходимо рассмотреть возможность мониторинга электрокардиограммы (ЭКГ).
В настоящее время не известно антидот, который обратил бы действие тикагрелора, и тикагрелор не удаляется во время диализа (см. пункт 5.2). Лечение передозировки должно проводиться в соответствии с местной стандартной медицинской практикой. Ожидаемым эффектом передозировки тикагрелора является риск продленного времени кровотечения, связанного с ингибированием тромбоцитов. Маловероятно, что переливание тромбоцитов будет клинически полезным у пациентов с кровотечениями (см. пункт 4.4). Если возникает кровотечение, необходимо провести другие соответствующие вспомогательные лечения.

5. ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА

5.1 Фармакодинамические свойства

Фармакотерапевтическая группа: ингибиторы агрегации тромбоцитов, исключая гепарин, код ATC:
B01AC24
Механизм действия
Тикагрелор Хольстен содержит тикагрелор, относящийся к химической группе циклопентилтриазолопиримидина (CPTP).
Тикагрелор является пероральным, непосредственно действующим, селективным и обратимо связывающимся антагонистом рецептора P2Y12, который предотвращает АДФ-зависимую активацию и агрегацию тромбоцитов, связанную с рецептором P2Y12.
Тикагрелор не предотвращает связывание АДФ, но после связывания с рецептором P2Y12 предотвращает стимулированное АДФ передачу сигнала. Поскольку тромбоциты участвуют в инициации и (или) прогрессии тромботических осложнений атеросклероза, было показано, что ингибирование функции тромбоцитов снижает риск сердечно-сосудистых событий, таких как смерть, инфаркт миокарда или инсульт.
Тикагрелор также увеличивает локальные концентрации эндогенной аденозины в результате ингибирования равновесного транспортера нуклеозидов-1 (ENT-1, англ. equilibrative nucleoside transporter 1).
Было показано, что тикагрелор усиливает следующие, зависящие от аденозины, эффекты у здоровых добровольцев и пациентов с ИБС: расширение сосудов (измеряемое как увеличение коронарного потока у здоровых добровольцев и у пациентов с ИБС; головная боль), ингибирование функции тромбоцитов (в полной крови человека в условиях in vitro) и дышательная недостаточность. Однако связь между наблюдаемым увеличением количества аденозины и клиническими эффектами (например, заболеваемость-смертность) не была четко определена.
Фармакодинамический эффект
Начало действия
У пациентов со стабильной ишемической болезнью сердца, получавших ацетилсалициловую кислоту, тикагрелор показывает быстрое начало фармакологического эффекта, проявляющееся в среднем ингибировании агрегации тромбоцитов (IPA) равном khoảng 41% через 30 минут после приема тикагрелора в дозе 180 мг и максимальным эффектом IPA равным 89% через 2-4 часа после приема препарата, сохраняющимся в течение 2-8 часов. У 90% пациентов максимальная степень ингибирования тромбоцитов, превышающая 70%, наблюдается через 2 часа после приема препарата.
Окончание действия
Если планируется выполнение операции CABG, риск кровотечения, связанный с применением тикагрелора, выше по сравнению с клопидогрелом после прекращения применения менее чем за 96 часов до операции.
Данные о смене терапии
Смена лечения с клопидогрела в дозе 75 мг на тикагрелор в дозе 90 мг дважды в день приводит к увеличению IPA на 26,4% в абсолютных числах, а смена с тикагрелора на клопидогрел приводит к уменьшению IPA на 24,5% в абсолютных числах. Пациенты могут перейти от клопидогрела к тикагрелору без нарушения антиагрегационного эффекта (см. пункт 4.2).
Эффективность и безопасность применения в клинических исследованиях
Клинические данные, подтверждающие эффективность и безопасность применения тикагрелора, получены из двух исследований фазы 3:

• из исследования PLATO [ PLATelet Inhibition and Patient Outcomes], в котором тикагрелор сравнивался с клопидогрелом, при этом оба препарата применялись в комбинации с АСА (ацетилсалициловой кислотой) и другими стандартными методами лечения;
• из исследования PEGASUS TIMI-54 [ PrEvention with TicaGrelor of SecondAry Thrombotic Events inHigh-RiSk AcUte Coronary Syndrome Patients], в котором тикагрелор в комбинации с АСА сравнивался с АСА в монотерапии.

Исследование PLATO (острые коронарные синдромы)
Исследование PLATO включало 18 624 пациентов с острым коронарным синдромом, которые обращались в течение 24 часов после возникновения симптомов нестабильной стенокардии (UA), инфаркта миокарда без подъема сегмента ST (NSTEMI) или инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST (STEMI) и которые были предварительно лечены медикаментозно, или имели выполненную перкутанную коронарную интервенцию (PCI), или имели выполненную операцию аортокоронарного шунтирования (CABG).
Клиническая эффективность
В комбинации с суточной дозой АСА тикагрелор в дозе 90 мг дважды в день показал преимущество над клопидогрелом в дозе 75 мг в сутки в предотвращении возникновения составного окончательного показателя (смерть от сердечно-сосудистых причин, инфаркт миокарда или инсульт), при этом разница была обусловлена в основном количеством смертей от сердечно-сосудистых причин и инфарктов миокарда. Пациенты получали клопидогрел в дозе 300 мг (у пациентов, подвергавшихся перкутанной коронарной интервенции, возможна была доза 600 мг) или тикагрелор в дозе 180 мг.
Такой результат был получен рано (абсолютное снижение риска [ARR] 0,6% и относительное снижение риска [RRR] 12% через 30 дней), и эффективность лечения сохранялась в течение всего 12-месячного периода, достигая ARR 1,9% в течение года и RRR 16%. Эти результаты указывают на то, что подходящий срок лечения пациентов тикагрелором 90 мг дважды в день составляет 12 месяцев (см. пункт 4.2).
Лечение 54 пациентов с ИБС тикагрелором вместо клопидогрела предотвратило 1 сердечно-сосудистое событие; лечение 91 пациента предотвратило 1 смерть от сердечно-сосудистых причин (см. рисунок 1 и таблицу 4).
Лучшие результаты лечения тикагрелором по сравнению с клопидогрелом наблюдаются последовательно в многих подгруппах пациентов, включая вес, пол, диабет в анамнезе, транзиторные ишемические атаки или инсульт не связанный с кровотечением или реваскуляризацией; одновременное лечение с применением гепарина, ингибиторов GpIIb/IIIa и ингибиторов протонной помпы (см. пункт 4.5); окончательный клинический диагноз (STEMI, NSTEMI или UA) и запланированный метод лечения на момент рандомизации (инвазивное лечение или консервативное).
С незначительной значимостью эффект лечения различался в зависимости от региона, поэтому коэффициент риска (HR) для основного показателя эффективности указывает на преимущества тикагрелора во всем мире, за исключением Северной Америки, которая представляет около 10% общей исследуемой популяции, где результат HR более благоприятен для клопидогрела (наличие взаимодействия p=0,045).
Факторные анализы указывают на возможное наличие связи с дозой АСА, что означает, что было обнаружено снижение эффективности тикагрелора с увеличением доз АСА. Дозы АСА для длительного применения с тикагрелором должны составлять 75-150 мг (см. пункты 4.2 и 4.4).
Рисунок 1 показывает оценочное риск первого возникновения любого события составного окончательного показателя эффективности.

Рисунок 1 – Анализ основного клинического составного окончательного показателя смерти от сердечно-сосудистых причин, инфаркта миокарда и инсульта (PLATO)

Тикагрелор снижал частоту возникновения основного составного окончательного показателя по сравнению с клопидогрелом, в обеих группах пациентов UA/NSTEMI и STEMI (таблица 4). Поэтому препарат Тикагрелор Хольстен в дозе 90 мг дважды в день в комбинации с АСА в малой дозе можно применять у пациентов с ИБС (нестабильная стенокардия, инфаркт миокарда без подъема сегмента ST [NSTEMI] или инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST [STEMI]), включая пациентов, леченных медикаментозно, и пациентов, подвергавшихся перкутанной коронарной интервенции (PCI) или аортокоронарному шунтированию (CABG).

Таблица 4 - Анализ основного и дополнительного показателей эффективности (PLATO)

Генетический поданализ в исследовании PLATO
Генотипирование по CYP2C19 и ABCB1, выполненное в исследовании PLATO у 10 285 пациентов, позволило определить связь между генотипическими группами и результатами исследования PLATO.
Преимущество тикагрелора над клопидогрелом в снижении количества тяжелых сердечно-сосудистых событий не было значительно зависимо от генотипа CYP2C19 или ABCB1. Аналогично всему исследованию PLATO, общее количество тяжелых кровотечений по определению PLATO не различалось в группе тикагрелора и клопидогрела, независимо от генотипа CYP2C19 или ABCB1. Тяжелые кровотечения по определению PLATO, не связанные с CABG, возникли чаще в группе тикагрелора по сравнению с клопидогрелом у пациентов с потерей одного или более функциональных аллелей CYP2C19, но аналогично группе клопидогрела у пациентов без потери функциональных аллелей.
Совокупная оценка эффективности и безопасности применения
Совокупная оценка эффективности и безопасности применения (смерть от сердечно-сосудистых причин, инфаркт миокарда, инсульт или тяжелое кровотечение по определению PLATO) указывает на то, что преимущества тикагрелора по сравнению с клопидогрелом не теряются из-за количества тяжелых кровотечений (ARR 1,4%, RRR 8%, HR 0,92; p=0,0257) в течение 12 месяцев после возникновения ИБС.
Клиническая безопасность
Подгруппа с исследованием Холтера
Для изучения возникновения коморных пауз и других аритмий в исследовании PLATO исследователи мониторили методом Холтера подгруппу из почти 3000 пациентов, у которых было выполнено около 2000 записей в острой фазе ИБС и после месяца. Основной наблюдаемой переменной было возникновение коморных пауз ≥3 секунд. Больше коморных пауз было обнаружено в группе тикагрелора (6,0%) чем в группе клопидогрела (3,5%) в острой фазе ИБС; и после месяца – соответственно 2,2% и 1,6% (см. пункт 4.4). Повышенная частота коморных пауз в острой фазе ИБС была более выражена у пациентов, леченных тикагрелором с сердечной недостаточностью в анамнезе (9,2% по сравнению с 5,4% пациентов без сердечной недостаточности в анамнезе; у пациентов, получавших клопидогрел, 4,0% пациентов с сердечной недостаточностью в анамнезе и 3,6% пациентов без сердечной недостаточности в анамнезе). Этот дисбаланс не возник после 1 месяца: 2% против 2,1% у пациентов, получавших тикагрелор, соответственно с или без сердечной недостаточностью в анамнезе; и 3,8% против 1,4% у пациентов, получавших клопидогрел. Не было обнаружено неблагоприятных клинических последствий, связанных с этими нарушениями (включая применение кардиостимулятора) в этой группе пациентов.
Исследование PEGASUS (инфаркт миокарда в анамнезе)
Исследование PEGASUS TIMI-54 было включено 21 162 пациента, рандомизированное, проводимое методом двойного слепого исследования в параллельных группах, контролируемое плацебо, международное многоцентровое исследование, оценивающее профилактику сердечно-сосудистых событий при применении тикагрелора в 2 дозах (или 90 мг дважды в день, или 60 мг дважды в день) в комбинации с АСА в малой дозе (75-150 мг) по сравнению с АСА в монотерапии у пациентов с инфарктом миокарда в анамнезе и с дополнительными факторами риска возникновения таких событий.
Пациентов включали в исследование, если они были в возрасте не менее 50 лет, имели инфаркт миокарда в анамнезе (в период от 1 до 3 лет до рандомизации) и имели не менее одного из следующих факторов риска атеротромботических событий: возраст ≥65 лет, диабет, требующий лечения, второй инфаркт миокарда, признаки многососудистой болезни коронарного русла или хроническая неterminalная почечная недостаточность.
Пациенты не включались в исследование, если планировалось применение у них антагониста рецептора P2Y12, дипиридамола, цилостазола или антикоагулянтной терапии в период исследования; если у них было кровотечение или они имели инсульт или кровотечение в мозг, опухоль центральной нервной системы или аномалию мозговых сосудов в анамнезе; если у них возникло кровотечение из желудочно-кишечного тракта в течение последних 6 месяцев или они имели тяжелую операцию в течение последних 30 дней.
Клиническая эффективность

Рисунок 2 – Анализ основного клинического составного окончательного показателя смерти от сердечно-сосудистых причин, инфаркта миокарда и инсульта (PEGASUS)

5.2 Фармакокинетические свойства

Тикагрелор показывает линейную фармакокинетику, и экспозиция тикагрелора и его активного метаболита (AR-C124910XX) является примерно дозозависимой в диапазоне до 1260 мг.
Всасывание
Всасывание тикагрелора является быстрым, медиана времени tmax составляет около 1,5 часа. Формирование основного циркулирующего метаболита AR-C124910XX (также активного) из тикагрелора является быстрым, медиана tmax составляет около 2,5 часа. После приема единственной дозы 90 мг тикагрелора на пустой желудок здоровым добровольцам C составляет 529 нг/мл, а AUC 3451 нг*ч/мл. Для метаболита, связанного с исходным веществом, коэффициенты составляют 0,28 для C и 0,42 для AUC.
Фармакокинетика тикагрелора и AR-C124910XX у пациентов с инфарктом миокарда в анамнезе была в основном подобна наблюдаемой в популяции пациентов с ОКС. Согласно анализу фармакокинетики популяции в исследовании PEGASUS, медиана тикагрелора C составляла 391 нг/мл, а AUC составляла 3801 нг*ч/мл в стационарном состоянии после приема тикагрелора в дозе 60 мг. В случае тикагрелора в дозе 90 мг C составляла 627 нг/мл, а AUC составляла 6255 нг*ч/мл в стационарном состоянии.
Среднюю абсолютную биодоступность тикагрелора оценили как 36%. Прием высокожировой пищи приводит к увеличению AUC тикагрелора на 21% и снижению C активного метаболита на 22%, но не вызывает изменений C тикагрелора и AUC активного метаболита. Считается, что эти незначительные изменения имеют минимальное клиническое значение, поэтому тикагрелор может быть принят во время или вне приема пищи. И тикагрелор, и активный метаболит являются субстратами гликопротеина P (P-gp).
Тикагрелор в виде измельченных таблеток, смешанных с водой, принимаемых перорально или через назогастральный зонд, имеет биодоступность, подобную таблетке, принимаемой целиком, в диапазоне AUC и C для тикагрелора и активного метаболита. Экспозиция в начале (0,5 и 1 час после приема) тикагрелора, применяемого в виде измельченной таблетки, смешанной с водой, была выше, чем при применении в виде целой (неизмельченной) таблетки, с в основном идентичным профилем концентраций в более позднее время (от 2 до 48 часов).
Распределение
Объем распределения в стационарном состоянии составляет 87,5 л. Тикагрелор и активный метаболит в значительной степени связываются с белками плазмы человека (> 99,0%).
Биотрансформация
CYP3A4 является основным ферментом, ответственным за метаболизм тикагрелора и формирование активного метаболита, и их взаимодействия с другими субстратами изoenzyma CYP3A включают как активацию, так и ингибирование.
Основной метаболит тикагрелора, AR-C124910XX, также является активным, что было установлено в исследованиях in vitro, в которых он связывается с тромбоцитарным рецептором ADP P2Y.
Общая экспозиция активного метаболита составляет около 30-40% экспозиции тикагрелора.
Элиминация
Основной путь элиминации тикагрелора является метаболизм в печени. После приема радиоактивно маркированного тикагрелора, средний вывод радиоактивности составил около 84% (57,8% в кале и 26,5% в моче). Восстановленный тикагрелор и активный метаболит в моче в обоих случаях составляли менее 1% от введенной дозы. Основным путем элиминации активного метаболита, вероятно, является выделение с желчью. Средний период полувыведения составил около 7 часов для тикагрелора и 8,5 часа для активного метаболита.
Особые группы пациентов
Пожилые люди
В ходе анализа фармакокинетики в популяциях, у пожилых людей (≥ 75 лет) с ОКС наблюдалась большая экспозиция тикагрелора (около 25% для C и AUC) и активного метаболита по сравнению с более молодыми пациентами. Считается, что эти различия не имеют клинического значения (см. пункт 4.2).
Дети и подростки
Доступны ограниченные данные о детях и подростках с анемией серповидно-клеточной (см. пункты 4.2 и 5.1).
В исследовании HESTIA 3 пациентам в возрасте от 2 до менее 18 лет, весом от ≥ 12 до ≤ 24 кг, от > 24 до ≤ 48 кг и > 48 кг назначали тикагрелор в виде 15-мг таблеток, растворимых в полости рта, в дозах, составляющих соответственно 15, 30 и 45 мг дважды в день. Анализ фармакокинетики популяции показал, что средние AUC варьировались от 1095 нг*ч/мл до 1458 нг*ч/мл, а средние C составляли от 143 нг/мл до 206 нг/мл в стационарном состоянии.
Пол
У женщин наблюдалась большая экспозиция тикагрелора и активного метаболита, чем у мужчин. Считается, что эти различия не имеют клинического значения.
Нарушения функции почек
У пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек (клиренс креатинина <30 мл мин) экспозиция тикагрелора была примерно на 20% меньше, а активного метаболита 17% больше, чем у пациентов с нормальной функцией почек.
У пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, подвергшихся гемодиализу, значения AUC и C тикагрелора в дозе 90 мг, принятой в день без диализа, были на 38% и 51% выше, чем у пациентов с нормальной функцией почек. Аналогичное увеличение экспозиции наблюдалось, когда тикагрелор принимался непосредственно перед диализом (соответственно на 49% и 61%), что указывает на то, что тикагрелор не подвергается диализу. Экспозиция активного метаболита увеличилась в меньшей степени (AUC на 13-14%, а C на 17-36%). Действие тикагрелора, заключающееся в ингибировании агрегации тромбоцитов, было независимо от диализа у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности и было podobно таковому у пациентов с нормальной функцией почек (см. пункт 4.2).
Нарушения функции печени
C и AUC тикагрелора были соответственно на 12% и 23% выше у пациентов с легкими нарушениями функции печени по сравнению с соответствующими здоровыми людьми, однако действие тикагрелора, ингибирующее агрегацию тромбоцитов, было подобно в обеих группах. Нет необходимости корректировки доз у пациентов с умеренными нарушениями функции печени. Не проводились исследования применения тикагрелора у пациентов с тяжелной печеночной недостаточностью, и нет информации о его фармакокинетике у пациентов с умеренными нарушениями функции печени. У пациентов с исходным умеренным или тяжелым увеличением показателей печеночных проб стężение тикагрелора в плазме было в среднем подобно или немного выше, чем у пациентов без исходного увеличения этих параметров. Не требуется корректировка дозирования у пациентов с умеренными нарушениями функции печени (см. пункты 4.2 и 4.4).
Расовые различия
У пациентов азиатского происхождения наблюдается на 39% большая средняя биодоступность по сравнению с пациентами кавказской расы. У пациентов, которые определяют свою расу как черную, биодоступность тикагрелора на 18% меньше, чем у пациентов кавказской расы. В исследованиях клинической фармакологии у японцев наблюдалось на 40% большее (а после корректировки на массу тела на 20%) воздействие тикагрелора (C и AUC) по сравнению с людьми кавказской расы. Экспозиция у пациентов, определяющих свою расу как латиноамериканскую, была подобна таковой у пациентов кавказской расы.

5.3 Предклинические данные о безопасности

Предклинические данные, полученные из конвенционных фармакологических исследований тикагрелора и его основного метаболита, которые касались безопасности фармакотерапии, исследований токсичности после однократного и многократного применения, а также потенциальной генотоксичности, не показали недопустимого риска возникновения нежелательных действий у людей.
После соответствующего клиническому применению воздействия у нескольких видов животных наблюдалось раздражение желудочно-кишечного тракта (см. пункт 4.8).
У самок крыс, которым вводили тикагрелор в больших дозах, наблюдалось увеличение числа случаев опухолей матки (грuczолакорак) и увеличение числа случаев аденом печени. Механизм возникновения опухолей матки у крыс, вероятно, связан с нарушением гормонального баланса, которое может привести к возникновению опухолей у крыс. Механизм возникновения аденом печени, вероятно, связан с увеличением ферментативной активности в печени, специфичной для грызунов. Следовательно, считается, что эти случаи ракообразования маловероятно имеют значение для человека.
У крыс наблюдались незначительные нарушения развития после введения беременным самкам токсичных доз (маржа безопасности 5,1). У плодов кроликов наблюдалось незначительное задержание созревания печени и развития скелетной системы, когда беременным самкам вводили большие дозы без признаков токсичности у беременных самок (маржа безопасности 4,5).
Исследования на крысах и кроликах показали токсическое воздействие на репродукцию, с незначительным снижением прироста массы тела беременных самок, а также снижением выживаемости новорожденных и меньшим весом при рождении, а также задержкой роста.
Тикагрелор вызывал у самок крыс нерегулярные циклы (в основном удлиненные), но не влиял на общую плодность у самцов и самок крыс. Исследования фармакокинетики, проведенные с радиоактивно маркированным тикагрелором, показали, что и само активное вещество, и его метаболиты проникают в молоко крыс (см. пункт 4.6).

6. ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ ДАННЫЕ

6.1 Список вспомогательных веществ

Ядро таблетки
Гипромеллоза (Е464)
Маннитол (Е421)
Микрокристаллическая целлюлоза (Е460)
Карбоксиметилкрахмал натрия
Стеарин магния (Е470b)
Покрытие таблетки
Гипромеллоза (Е464)
Диоксид титана (Е171)
Макрогол 400 (Е1521)
Тальк (Е553b)
Оксид железа красный (Е172)

6.2 Фармацевтическая несовместимость

Не применимо.

6.3 Срок годности

3 года

6.4 Специальные меры предосторожности при хранении

Этот лекарственный продукт не требует специальных условий хранения при определенной температуре; хранить в оригинальной упаковке для защиты от света.

6.5 Вид и содержание упаковки

Прозрачные блистеры из пленки PVC/PVDC/Алюминий и/или прозрачные блистеры из пленки PVC/PE/PVDC/Алюминий в картонной коробке.
Блистеры из пленки (с символами солнца/луны или без) в картонных коробках по 14, 15, 20, 28, 30, 56, 60, 90, 98, 100, 168, 195, 196 и 200 таблеток, покрытых пленкой.
Не все размеры упаковок могут находиться в обращении.

6.6 Специальные меры предосторожности при утилизации

Все неиспользованные остатки лекарственного продукта или его отходы следует утилизировать в соответствии с местными правилами.

7. ОТВЕТСТВЕННОЕ ЛИЦО, ИМЕЮЩЕЕ РАЗРЕШЕНИЕ НА ВВЕДЕНИЕ В ОБОРОТ

РАЗРЕШЕНИЕ НА ВВЕДЕНИЕ В ОБОРОТ

Holsten Pharma GmbH
Ханштрассе 31-35
60528 Франкфурт-на-Майне
Германия

8. НОМЕРА РАЗРЕШЕНИЙ НА ВВЕДЕНИЕ В ОБОРОТ

Разрешение №:

9. ДАТА ВЫДАНИЯ ПЕРВОГО РАЗРЕШЕНИЯ НА ВВЕДЕНИЕ В ОБОРОТ

И ДАТА ПРОДЛЕНИЯ РАЗРЕШЕНИЯ

Дата выдачи первого разрешения на введение в оборот:

10. ДАТА УТВЕРЖДЕНИЯ ИЛИ ЧАСТИЧНОГО ИЗМЕНЕНИЯ ТЕКСТА

ХАРАКТЕРИСТИКИ ЛЕКАРСТВЕННОГО ПРОДУКТА