SUL'FACIL NATRIU

INSTRUÇÕES para aplicação médica do medicamento DROSPIFEM^®20

Composição:

Substâncias ativas: etinilestradiol, drospirenona;

1 comprimido ativo de cor rosa contém 0,02 mg de etinilestradiol e 3 mg de drospirenona;

1 comprimido placebo de cor branca não contém substâncias ativas;

Substâncias auxiliares:

1 comprimido ativo contém monoidratado de lactose, amido de milho, maltodextrina, estearato de magnésio, Opadry 10A240000 rosa (hipromelose, talco, dióxido de titânio (E 171), polissorbato 80, óxido de ferro vermelho (E 172));

1 comprimido placebo contém monoidratado de lactose, amido de milho, maltodextrina, estearato de magnésio, mistura branca para revestimento de película (hipromelose, monoidratado de lactose, dióxido de titânio (E 171), macrogol 4000, citrato de sódio)).

Forma farmacêutica.

Comprimidos revestidos com película.

Propriedades físico-químicas principais:

Comprimidos ativos: comprimidos redondos, revestidos com película de cor rosa, sem defeitos de revestimento;

Comprimidos placebos: comprimidos redondos com gravação bilateral em forma de óvalo, revestidos com película de cor branca, sem defeitos de revestimento.

Grupo farmacoterapêutico.

Hormônios sexuais e preparados usados em patologia sexual. Contraceptivos hormonais para administração sistêmica.

Progesterona e estrogênio, combinações fixas. Drospirenona e etinilestradiol.

Código ATX G03A A12.

Propriedades farmacológicas.

Farmacodinâmica.

Índice de Pearl de falhas contraceptivas para o medicamento: 0,41 (intervalo de confiança de 95% superior: 0,85).

Índice de Pearl geral (falhas contraceptivas + erros do lado das pacientes) para o medicamento: 0,80 (intervalo de confiança de 95% superior: 1,30).

Drosiphen^®20 – contraceptivo oral combinado, que contém etinilestradiol e drospirenona. Em doses terapêuticas, a drospirenona apresenta propriedades antiandrogênicas e moderadas anti-mineralocorticoides. Ela não tem atividade estrogênica, glicocorticoides e anti-glicocorticoides. Portanto, a drospirenona tem um perfil farmacológico semelhante ao do progesterona natural.

A ação contraceptiva do medicamento é baseada na interação de vários fatores, dos quais o mais importante é a inibição da ovulação e a alteração do muco cervical.

De acordo com os dados dos estudos clínicos, as propriedades anti-mineralocorticoides moderadas da drospirenona têm um efeito anti-mineralocorticoide moderado.

No decorrer de um estudo clínico tri-cíclico de comparação da combinação de drospirenona 3 mg / etinilestradiol 0,02 mg em regimes de 24 e 21 dias, o regime de 24 dias foi associado a uma maior supressão do desenvolvimento folicular. Após erros de dosagem durante o terceiro ciclo de tratamento, a maioria das mulheres com regime de 21 dias apresentou atividade ovariana, incluindo ovulação, em comparação com as mulheres com regime de 24 dias. A atividade ovariana retornou aos níveis que estavam presentes antes do início do tratamento dentro de 91,8% das mulheres com regime de 24 dias.

Farmacocinética.

Drospirenona

Absorção. Após administração oral, a drospirenona é rapidamente e quase completamente absorvida. A concentração máxima no soro sanguíneo – 38 ng / mL – é alcançada aproximadamente 1-2 horas após a administração única. A biodisponibilidade é de 76-85%. A ingestão simultânea de alimentos não afeta a biodisponibilidade da drospirenona.

Distribuição. Após administração oral, a concentração no soro sanguíneo diminui com um período terminal de meia-vida de 31 horas. A drospirenona se liga à albumina sérica, não se ligando à globulina que liga esteroides sexuais (SHBG) e à globulina que liga cortisol (CBG). Apenas 3-5% da quantidade total no soro sanguíneo está presente em forma livre. O aumento da SHBG causado pelo etinilestradiol não afeta a ligação da drospirenona às proteínas do soro sanguíneo. O volume médio de distribuição da drospirenona é de 3,7 ± 1,2 L / kg.

Metabolismo. A drospirenona é extensivamente metabolizada após administração oral. Os principais metabólitos no plasma sanguíneo são as formas ácidas da drospirenona, que são formadas pela abertura do anel lactônico, e o 4,5-dihidro-drospirenona-3-sulfato, que é formado pela hidratação seguida de sulfatação. A drospirenona também é sujeita a metabolismo oxidativo, catalisado pelo CYP3A4. In vitro, a drospirenona pode inibir fracamente ou moderadamente as enzimas do citocromo P450: CYP1A1, CYP2C9, CYP2C19 e CYP3A4.

Excreção. A taxa de clearance metabólico da drospirenona no soro sanguíneo é de 1,5 ± 0,2 mL / min / kg. A drospirenona é excretada em forma inalterada apenas em quantidades muito pequenas. Os metabólitos são excretados na urina e nas fezes em uma proporção de aproximadamente 1,2 a 1,4. O período de meia-vida dos metabólitos na urina e nas fezes é de aproximadamente 40 horas.

Estado de equilíbrio. Durante o ciclo de administração, a concentração máxima de equilíbrio da drospirenona no soro sanguíneo é de aproximadamente 70 ng / mL e é alcançada após aproximadamente 8 dias de administração. Os níveis de drospirenona no soro sanguíneo aumentam aproximadamente 3 vezes como resultado da relação entre o período de meia-vida terminal e o intervalo de dosagem.

Categorias especiais de pacientes:

- com disfunção renal: a concentração de equilíbrio da drospirenona no soro sanguíneo em mulheres com insuficiência renal leve (clearance de creatinina 50-80 mL / min) foi comparável àquela em mulheres com função renal normal. O nível de drospirenona no soro sanguíneo foi em média 37% mais alto em mulheres com insuficiência renal moderada (clearance de creatinina 30-50 mL / min) em comparação com aquele em mulheres com função renal normal. A administração de drospirenona demonstrou boa tolerabilidade em pacientes com insuficiência renal leve e moderada. Foi mostrado que a administração de drospirenona não tem efeito clinicamente significativo na concentração de potássio no soro sanguíneo;

- com disfunção hepática: em um estudo de dose única, o clearance da drospirenona após administração oral diminuiu aproximadamente 50% em indivíduos com insuficiência hepática moderada em comparação com voluntários com função hepática normal. A redução significativa do clearance da drospirenona em voluntários com insuficiência hepática moderada não levou a uma diferença aparente na concentração de potássio no soro sanguíneo. Mesmo na presença de diabetes e terapia concomitante com espironolactona (dois fatores que podem provocar hipercalemia), não foi observado aumento na concentração de potássio no soro sanguíneo acima do limite superior do normal. Pode-se concluir que a drospirenona é bem tolerada por indivíduos com insuficiência hepática leve ou moderada (classe B da classificação Child-Pugh).

Etinilestradiol

Absorção. O etinilestradiol é rapidamente e completamente absorvido após administração oral. A concentração máxima no soro sanguíneo, que é de 33 pg / mL, é alcançada dentro de 1-2 horas após a administração única. A biodisponibilidade absoluta devido à conjugação presistêmica e metabolismo durante a primeira passagem pelo fígado é de aproximadamente 60%. A ingestão simultânea de alimentos diminui a biodisponibilidade do etinilestradiol em aproximadamente 25% dos indivíduos estudados, com biodisponibilidade inalterada nos demais.

Distribuição. Os níveis de etinilestradiol no soro sanguíneo diminuem em duas fases, com uma fase terminal de meia-vida de aproximadamente 24 horas. O etinilestradiol se liga fortemente, mas não especificamente, à albumina sérica (aproximadamente 98,5%) e induz o aumento da concentração de SHBG e CBG no soro sanguíneo. O volume aparente de distribuição é de aproximadamente 5 L / kg.

Metabolismo. O etinilestradiol é extensivamente metabolizado no trato gastrointestinal e durante a primeira passagem pelo fígado. Isso ocorre principalmente por meio da hidroxilação do anel aromático, com a formação de um amplo espectro de metabólitos hidroxilados e metilados, que estão presentes em forma livre e como conjugados com glicuronídeos e sulfatos. O clearance metabólico do etinilestradiol é de aproximadamente 5 mL / min / kg.

In vitro, o etinilestradiol é um inibidor reversível do CYP2C19, CYP1A1 e CYP1A2, e também inibe o CYP3A4 / 5, CYP2C8 e CYP2J2.

Excreção. O etinilestradiol é praticamente não excretado em forma inalterada. Os metabólitos do etinilestradiol são excretados na urina e na bile em uma proporção de 4: 6. O período de meia-vida dos metabólitos é de aproximadamente 1 dia.

Estado de equilíbrio. O estado de equilíbrio é alcançado na segunda metade do ciclo de administração, quando o nível de etinilestradiol no soro sanguíneo aumenta 2-2,3 vezes.

Dados de segurança pré-clínicos.

Em animais de laboratório, os efeitos da drospirenona e do etinilestradiol foram limitados àqueles associados à ação farmacológica conhecida. Em particular, estudos de toxicidade reprodutiva em animais mostraram a presença de efeitos embriotóxicos e fetotóxicos específicos da espécie. Com a exposição que excede a da população de usuários do medicamento Drosiphen^®20, em algumas espécies de animais, foi observado um efeito na diferença sexual.

Características clínicas.

Indicações.

Contracepção oral.

A decisão de prescrever Drosiphen^®20 deve ser tomada com base nos fatores de risco individuais da paciente, incluindo os fatores de risco de tromboembolia venosa (TEV). Além disso, deve-se comparar o risco de TEV durante o tratamento com Drosiphen^®20 com o risco durante o tratamento com outros contraceptivos hormonais combinados (CHC) (ver seções "Contraindicações" e "Precauções").

Contraindicações.

Os CHC não devem ser usados em presença de qualquer um dos seguintes estados. Se qualquer um desses estados ocorrer pela primeira vez durante o uso de CHC, a administração do medicamento deve ser interrompida imediatamente.

· Presença ou risco de desenvolvimento de tromboembolia venosa (TEV):

o TEV atual, incluindo tratamento com anticoagulantes, ou histórico de TEV (por exemplo, trombose venosa profunda (TVP) ou embolia pulmonar (EP));

o predisposição hereditária ou adquirida para TEV, incluindo resistência à proteína C ativada (por exemplo, mutação do fator V de Leiden), deficiência de antitrombina III, deficiência de proteína C, deficiência de proteína S;

o cirurgia maior com imobilização prolongada (ver seção "Precauções");

o alto risco de TEV devido à presença de vários fatores de risco (ver seção "Precauções").

· Presença ou risco de desenvolvimento de tromboembolia arterial (TEA):

o TEA atual ou histórico de TEA (por exemplo, infarto do miocárdio) ou sintomas prodromais (por exemplo, angina de peito);

o acidente vascular cerebral atual ou histórico de acidente vascular cerebral, incluindo sintomas prodromais (por exemplo, ataque isquêmico transitório (AIT));

o predisposição hereditária ou adquirida para TEA, incluindo hiper-homocisteinemia e anticorpos contra fosfolipídios (anticorpos contra cardiolipina, anticoagulante lúpico);

o enxaqueca com sintomas neurológicos focais no histórico;

o alto risco de TEA devido à presença de vários fatores de risco ou devido à presença de um único fator de risco grave, como:

- diabetes com complicações vasculares;

- hipertensão arterial grave;

- dislipidemia grave.

· Presença de doença hepática grave atual ou histórico de doença hepática grave, até que os parâmetros de função hepática retornem ao normal.

· Insuficiência renal grave ou insuficiência renal aguda.

· Presença de tumores hepáticos atuais ou histórico de tumores hepáticos (benignos ou malignos).

· Presença atual ou histórico de câncer de mama, que pode ser hormônio-sensível (ver seção "Precauções", subseção "Tumores").

· Sangramento vaginal de etiologia desconhecida.

· Uso concomitante com medicamentos que contenham ombitasvir / paritaprevir / ritonavir e dasabuvir, com medicamentos que contenham glecaprevir / pibrentasvir ou sofosbuvir / velpatasvir / voxilaprevir (ver seção "Interações com outros medicamentos e outras interações").

· Hipersensibilidade aumentada às substâncias ativas ou a qualquer um dos componentes do medicamento.

Interações com outros medicamentos e outras interações.

É necessário se familiarizar com as informações sobre o medicamento que está sendo usado concomitantemente para detectar possíveis interações.

Efeito de outros medicamentos no Drosiphen^®20

Interações são possíveis com medicamentos que induzem enzimas microsomais. Isso pode levar a um aumento do clearance de hormônios sexuais, o que, por sua vez, pode causar sangramento de ruptura e / ou perda de eficácia do contraceptivo.

Terapia

A indução enzimática pode ser detectada já após alguns dias de tratamento. A indução máxima de enzimas é geralmente observada após várias semanas. Após a interrupção do tratamento, a indução enzimática pode persistir por cerca de 4 semanas.

Tratamento de curto prazo

As mulheres que tomam medicamentos que induzem enzimas devem usar temporariamente um método de barreira ou outro método de contracepção adicional ao COC. O método de barreira deve ser usado durante todo o período de tratamento concomitante e mais 28 dias após a interrupção do tratamento.

Se o tratamento concomitante continuar após o término das últimas pílulas ativas do COC na embalagem, o uso das pílulas placebo deve ser interrompido e o uso das pílulas ativas deve ser iniciado com a próxima embalagem do COC.

Tratamento de longo prazo

Para as mulheres em tratamento de longo prazo com substâncias ativas que induzem enzimas hepáticas, é recomendado usar um método de barreira ou outro método de contracepção não hormonal confiável.

As seguintes interações foram registradas de acordo com os dados publicados

Substâncias ativas que aumentam o clearance do COC (diminuição da eficácia do COC devido à indução enzimática), como:

barbitúricos, bosentana, carbamazepina, fenitoína, primidona, rifampicina; medicamentos usados no tratamento da infecção por HIV: ritonavir, nevirapina e efavirenz; também, possivelmente, felbamato, griseofulvina, oxcarbazepina, topiramato e produtos fitoterápicos que contenham extrato de hipericão (Hypericum perforatum).

Substâncias ativas com efeito instável no clearance do COC

Quando usado concomitantemente com o COC, uma grande quantidade de combinações de inibidores da protease do HIV e inibidores não nucleosídicos da transcriptase reversa, incluindo combinações com inibidores da protease do vírus da hepatite C (VHC), podem aumentar ou diminuir as concentrações de estrogênio ou progesterona no plasma sanguíneo. O efeito combinado dessas alterações pode ser clinicamente significativo em alguns casos.

Portanto, para detectar possíveis interações e outras recomendações, é necessário se familiarizar com as informações sobre o medicamento para o tratamento do HIV / VHC, que é usado concomitantemente. Em caso de dúvidas, as mulheres devem usar um método de barreira de contracepção durante o tratamento com inibidores da protease ou inibidores não nucleosídicos da transcriptase reversa.

Substâncias ativas que diminuem o clearance do COC (inibidores enzimáticos):

A significância clínica da interação potencial com inibidores enzimáticos permanece incerta.

O uso concomitante de inibidores fortes do CYP3A4 pode aumentar as concentrações plasmáticas de estrogênio ou progesterona, ou de ambos os componentes.

Em um estudo de doses múltiplas, a combinação de drospirenona (3 mg / dia) / etinilestradiol (0,02 mg / dia) com o uso concomitante do inibidor forte do CYP3A4, cetoconazol, durante 10 dias, os valores de AUC (0-24h) da drospirenona e do etinilestradiol aumentaram 2,7 e 1,4 vezes, respectivamente.

Quando usado concomitantemente com o etoricoxib em doses de 60 a 120 mg / dia com um contraceptivo hormonal combinado que contém 0,035 mg de etinilestradiol, foi detectado um aumento das concentrações plasmáticas de etinilestradiol de 1,4 a 1,6 vezes, respectivamente.

Efeito do Drosiphen^®20 em outros medicamentos. Os contraceptivos orais podem afetar o metabolismo de outras substâncias ativas. Eles podem alterar a concentração de substâncias ativas no plasma e nos tecidos: aumentar (como, por exemplo, ciclosporina) e diminuir (como, por exemplo, lamotrigina).

De acordo com os dados de estudos de interação in vivo, realizados com a participação de mulheres voluntárias que tomavam omeprazol, simvastatina e midazolam como substratos indicadores, o efeito da drospirenona na dose de 3 mg com outros medicamentos, cujo metabolismo ocorre com a participação do citocromo P450, é improvável.

Dados clínicos indicam que o etinilestradiol inibe o clearance dos substratos do CYP1A2, o que leva a um aumento fraco (por exemplo, teofilina) ou moderado (por exemplo, tizanidina) das concentrações plasmáticas.

Outras formas de interação. Em pacientes com insuficiência renal, o uso concomitante de drospirenona e inibidores da ECA ou anti-inflamatórios não esteroides não mostrou efeito significativo na concentração de potássio no soro sanguíneo. No entanto, o uso concomitante do medicamento Drosiphen^®20 e antagonistas da aldosterona ou diuréticos poupadores de potássio não foi estudado. Nesse caso, é necessário estudar a concentração de potássio no soro sanguíneo durante o primeiro ciclo de administração do medicamento (ver também a seção "Precauções").

Análises laboratoriais.

O uso de COC pode afetar os resultados de alguns exames laboratoriais, como parâmetros bioquímicos da função hepática, tireoide, supra-renal e renal, concentração no plasma sanguíneo de proteínas transportadoras, como globulina que liga corticosteroides, concentração no plasma sanguíneo de frações lipídicas / lipoproteínas, parâmetros do metabolismo de carboidratos, coagulação e fibrinólise. Essas alterações geralmente estão dentro dos limites normais. A drospirenona aumenta a atividade da renina e do aldosterona no plasma sanguíneo, devido à sua atividade anti-mineralocorticoide moderada.

Interações farmacodinâmicas.

Durante os estudos clínicos, em pacientes que receberam tratamento para infecção por hepatite C (VHC) com medicamentos que contenham ombitasvir / paritaprevir / ritonavir e dasabuvir, com ou sem ribavirina, o nível de transaminases (ALT) aumentou significativamente, excedendo o limite superior do normal (LSN) 5 vezes mais frequentemente em mulheres que usavam medicamentos que contenham etinilestradiol, como COC. Além disso, o aumento do nível de ALT também foi observado com o uso de esquemas de medicamentos que contenham glecaprevir / pibrentasvir ou sofosbuvir / velpatasvir / voxilaprevir em mulheres que usavam medicamentos que contenham etinilestradiol, como COC (ver seções "Contraindicações"). Portanto, os pacientes que tomam Drosiphen^®20 devem mudar para um método de contracepção alternativo (por exemplo, progesterona - apenas contracepção ou métodos não hormonais de contracepção), antes de iniciar o tratamento com esses esquemas de medicamentos combinados. O tratamento com Drosiphen^®20 pode ser retomado 2 semanas após o término do tratamento com esses esquemas de medicamentos combinados.

Precauções.

Se alguma das condições / fatores de risco abaixo estiver presente, a conveniência do uso do Drosiphen^®20 deve ser discutida com a mulher.

• Em caso de agravamento ou ocorrência de qualquer uma dessas condições ou fatores de risco, é recomendável consultar um médico para determinar se o medicamento Drosiphen^®20 deve ser interrompido.

• Em caso de suspeita ou confirmação de TEV ou TEA, o uso do medicamento deve ser interrompido. Se a terapia anticoagulante for iniciada, deve-se garantir uma contracepção alternativa adequada devido ao efeito teratogênico dos anticoagulantes (cumarnas).

• Distúrbios circulatórios

Risco de tromboembolia venosa (TEV)

O uso de qualquer COC aumenta o risco de desenvolvimento de TEV em mulheres que os usam, em comparação com aquelas que não os usam, mas sua frequência é menor do que a frequência associada à gravidez (60 casos por 100.000 gravidezes). Os medicamentos que contêm levonorgestrel, norgestima ou noretisterona estão associados a um risco mais baixo de TEV. O uso de outros medicamentos, como o Drosiphen^®20, pode levar a um aumento do risco em duas vezes. A decisão de usar medicamentos, além daqueles com o risco mais baixo de TEV, deve ser tomada apenas após discussão com a mulher. É necessário garantir que ela esteja ciente do risco de TEV associado ao uso do medicamento Drosiphen^®20, em comparação com outros COC, sobre os sintomas de TEV e TEA, fatores de risco conhecidos e ações a serem tomadas em caso de suspeita de trombose.

Fatores de risco de TEV

Não há consenso sobre a possível influência da varicose e tromboflebite superficial no desenvolvimento e progressão da trombose venosa.

É necessário prestar atenção ao aumento do risco de tromboembolia durante a gravidez, especialmente durante as 6 semanas após o parto (informações sobre o período de gravidez ou amamentação, ver na seção "Uso durante a gravidez ou amamentação").

Sintomas de TEV (trombose venosa profunda e embolia pulmonar)

As mulheres devem ser aconselhadas a procurar um médico imediatamente se ocorrerem os seguintes sintomas e informar que estão usando COC.

Os sintomas de trombose venosa profunda (TVP) podem ser:

- inchaço unilateral da perna e / ou pé ou área ao longo da veia na perna;

- dor ou sensibilidade aumentada na perna, que pode ser sentida apenas ao estar de pé ou ao caminhar;

- sensação de calor na perna afetada; vermelhidão ou mudança na cor da pele na perna.

Os sintomas de embolia pulmonar (EP) podem ser:

- falta de ar súbita de causa desconhecida ou respiração acelerada;

- tosse súbita, que pode estar acompanhada de hemoptise;

- dor súbita no peito;

- tontura ou vertigem severa;

- palpitações ou arritmia cardíaca.

Alguns dos sintomas acima (por exemplo, falta de ar, tosse) são inespecíficos e podem ser interpretados erroneamente como manifestações de condições mais comuns e menos graves (por exemplo, infecção respiratória).

Outros sinais de oclusão vascular podem ser: dor súbita na extremidade, inchaço, abdomen agudo e cianose leve da pele das extremidades.

Se a oclusão se desenvolver nas veias da retina, os sintomas podem variar desde embaçamento visual indolor que pode progredir para perda de visão. Às vezes, a perda de visão se desenvolve quase instantaneamente.

Risco de tromboembolia arterial (TEA).

Estudos epidemiológicos estabeleceram uma ligação entre o uso de COC e o aumento do risco de complicações tromboembólicas arteriais (infarto do miocárdio) ou risco de distúrbios da circulação cerebral (por exemplo, ataques isquêmicos transitórios, acidente vascular cerebral). Os casos de TEA podem ser fatais.

Fatores de risco de TEA

Foram relatados casos extremamente raros de trombose de outros vasos sanguíneos, como artérias e veias hepáticas, renais, mesentéricas, vasos cerebrais ou da retina, em mulheres que usam COC, mas sua ligação com o uso de COC não foi comprovada.

Sintomas de TEA

As mulheres devem ser aconselhadas a procurar um médico imediatamente se ocorrerem os seguintes sintomas e informar que estão usando COC.

Os sintomas de distúrbio da circulação cerebral podem ser:

- entorpecimento ou fraqueza súbita da face, braços ou pernas, especialmente unilateral;

- distúrbio súbito da marcha, tontura, perda de equilíbrio ou coordenação;

- confusão súbita, distúrbio da fala ou compreensão;

- piora súbita da visão em um ou ambos os olhos;

- dor de cabeça súbita, forte ou prolongada, sem causa aparente;

- perda de consciência ou desmaio com ou sem convulsões.

A natureza temporária dos sintomas pode indicar um ataque isquêmico transitório (AIT).

Os sintomas de infarto do miocárdio (IM) podem ser:

- dor, desconforto, sensação de aperto, peso, sensação de plenitude no peito, braço ou atrás do esterno;

- sensação de desconforto que irradia para as costas, mandíbula, garganta, braço, estômago;

- sensação de plenitude no estômago, distúrbio da digestão ou enjoo;

- suor excessivo, náusea, vômito ou tontura;

- fraqueza acentuada, ansiedade ou falta de ar;

- palpitações ou arritmia cardíaca.

Tumores

Os resultados de alguns estudos epidemiológicos indicam um aumento adicional do risco de desenvolvimento de câncer de colo do útero com o uso prolongado (mais de 5 anos) de COC, mas essa afirmação ainda é controversa, pois não está definitivamente estabelecido se os resultados dos estudos levam em conta fatores de risco concomitantes, como a realização de exames de Papanicolaou e comportamento sexual, e outros fatores, como o vírus do papiloma humano.

Câncer de mama. A drospirenona / etinilestradiol é contraindicada em mulheres que têm ou tiveram câncer de mama, pois o câncer de mama pode ser hormônio-sensível (ver seção "Contraindicações").

Estudos epidemiológicos não encontraram uma ligação consistente entre o uso de COC e o risco de câncer de mama. Os resultados dos estudos não mostram uma ligação entre o uso atual ou anterior de COC e o risco de câncer de mama. No entanto, alguns estudos relatam um aumento leve do risco de câncer de mama entre aqueles que atualmente usam ou usaram recentemente COC (ver seção "Efeitos colaterais", subseção "Dados pós-comercialização").

Uma metanálise de 54 estudos epidemiológicos encontrou um aumento moderado do risco relativo (RR = 1,24) de câncer de mama em mulheres que usam COC. Esse risco aumentado desaparece gradualmente dentro de 10 anos após a interrupção do uso de COC.

Como o câncer de mama em mulheres com menos de 40 anos é raro, o aumento do número de casos de diagnóstico de câncer de mama em mulheres que usam ou usaram recentemente COC é insignificante em relação ao risco geral de câncer de mama. Os resultados dos estudos não confirmam uma ligação causal. O aumento do risco pode ser devido à detecção mais precoce do câncer de mama em mulheres que usam COC, bem como ao efeito biológico dos COC ou à combinação de ambos os fatores. Foi observada uma tendência de que o câncer de mama detectado em mulheres que já usaram COC é clinicamente menos grave do que em aquelas que nunca usaram COC.

Em casos isolados, em mulheres que usam COC, foram observados tumores benignos, e mais raramente, malignos, do fígado. Em alguns casos, esses tumores causaram hemorragia abdominal perigosa. Em caso de queixas de dor abdominal severa, aumento do fígado ou aparecimento de sinais de hemorragia abdominal, ao realizar o diagnóstico diferencial, é necessário considerar a possibilidade de um tumor do fígado em mulheres que tomam COC.

O uso de COC em doses mais altas (50 mcg de etinilestradiol) reduz o risco de câncer do endométrio e ovário. A hipótese de que tendências semelhantes possam se aplicar a COC de baixa dose ainda precisa ser confirmada.

Outros estados

O componente progesterônico do Drosiphen^®20 é um antagonista da aldosterona com propriedades poupadoras de potássio. Na maioria dos casos, não se espera um aumento no nível de potássio. No entanto, em um estudo clínico, em alguns pacientes com insuficiência renal leve ou moderada e uso concomitante de medicamentos que contenham potássio, o nível de potássio no soro sanguíneo aumentou ligeiramente, mas não significativamente, durante o uso de drospirenona. Portanto, é recomendável verificar a concentração de potássio no soro sanguíneo durante o primeiro ciclo de tratamento em pacientes com insuficiência renal e nível de potássio pré-tratado no soro sanguíneo no limite superior, especialmente durante o uso concomitante de medicamentos que contenham potássio (ver seção "Interações com outros medicamentos e outras interações").

As mulheres com hipertrigliceridemia ou com histórico familiar de hipertrigliceridemia pertencem a um grupo de risco para o desenvolvimento de pancreatite durante o uso de COC.

Embora um aumento leve na pressão arterial tenha sido observado em muitas mulheres que tomaram COC, um aumento clinicamente significativo da pressão arterial é raro. Apenas em casos raros é necessário interromper o uso de COC. Se, durante o uso de COC, uma mulher com hipertensão arterial pré-existente tiver valores de pressão arterial consistentemente elevados ou um aumento significativo da pressão arterial que não responde adequadamente à terapia hipotensora, o uso de COC deve ser interrompido. Se necessário, o uso de COC pode ser continuado se, com a terapia hipotensora, os valores normais de pressão arterial forem alcançados.

Foram relatados casos de desenvolvimento ou agravamento de doenças, como icterícia e / ou prurido associado à colestase; formação de cálculos na vesícula biliar; porfiria; lúpus eritematoso sistêmico; síndrome hemolítico-urêmico; coreia de Sydenham; herpes gestacional; perda auditiva associada à otosclerose.

Os estrogênios exógenos podem causar ou agravar os sintomas do angioedema hereditário ou adquirido.

Em caso de distúrbios agudos ou crônicos da função hepática, pode ser necessário interromper o uso de COC até que os parâmetros da função hepática retornem ao normal. Em caso de recorrência da icterícia colestática, que ocorreu pela primeira vez durante a gravidez ou durante o uso anterior de hormônios sexuais, o uso de COC deve ser interrompido.

Embora os COC possam afetar a resistência à insulina periférica e a tolerância à glicose, não há dados sobre a necessidade de alterar o regime terapêutico para mulheres com diabetes que tomam COC de baixa dose (que contenham <0,05 mg de etinilestradiol). No entanto, as mulheres com diabetes devem ser submetidas a um controle rigoroso durante todo o período de uso de COC.

Também foram relatados agravamentos do estado em mulheres com epilepsia, doença de Crohn e colite ulcerativa durante o uso de COC.

Humor depressivo e depressão são efeitos colaterais bem conhecidos durante o uso de contraceptivos hormonais (ver seção "Efeitos colaterais"). A depressão pode ser grave e é um fator de risco conhecido para comportamento suicida e suicídio. As mulheres devem procurar um médico em caso de alterações de humor e aparecimento de sintomas depressivos, inclusive logo após o início do tratamento.

Às vezes, pode ocorrer cloasma, especialmente em mulheres com cloasma de gravidez no histórico. As mulheres propensas a cloasma devem evitar a exposição prolongada à luz solar direta ou radiação ultravioleta durante o uso de COC.

O Drosiphen^®20 contém lactose. Portanto, não deve ser prescrito a pacientes com intolerância à lactose, deficiência de lactase ou síndrome de má absorção de glicose-galactose, e, se estiverem em uma dieta sem lactose, deve-se levar em conta a quantidade de lactose especificada.

Os comprimidos placebos contêm menos de 1 mmol (23 mg) de sódio por comprimido, ou seja, são praticamente livres de sódio.

Exame médico / consultas.

Antes de iniciar ou retomar o uso do medicamento Drosiphen^®20, é recomendável coletar um histórico médico completo (incluindo histórico familiar) e excluir a gravidez. É necessário medir a pressão arterial e realizar um exame médico, considerando as contraindicações (ver seção "Contraindicações") e precauções (ver seção "Precauções"). É necessário chamar a atenção da mulher para as informações sobre a trombose venosa e arterial, incluindo o risco associado ao uso do medicamento Drosiphen^®20, em comparação com outros COC, sobre os sintomas de TEV e TEA, fatores de risco conhecidos e ações a serem tomadas em caso de suspeita de trombose.

A mulher deve ler atentamente as instruções para o uso médico e seguir as recomendações fornecidas. A frequência e o conteúdo dos exames devem ser baseados nas recomendações de prática estabelecidas e adaptados às necessidades da paciente específica.

A mulher deve ser informada de que os contraceptivos hormonais não protegem contra a infecção por HIV (AIDS) e outras infecções sexualmente transmissíveis.

Redução da eficácia.

A eficácia dos COC pode ser reduzida em caso de esquecimento da pílula (ver seção "Posologia e administração") ou distúrbios gastrointestinais durante o uso de pílulas ativas (ver seção "Posologia e administração") ou durante o uso concomitante de outros medicamentos (ver seção "Interações com outros medicamentos e outras interações").

Distúrbios do ciclo.

Com o uso de todos os COC, podem ocorrer sangramentos irregulares (sangramento de ruptura ou sangramento de escape), especialmente durante os primeiros meses. Portanto, esses sangramentos podem ser considerados significativos apenas após três ciclos menstruais de período de adaptação.

Se a irregularidade do sangramento persistir ou ocorrer após um período de ciclos regulares, é necessário considerar causas não hormonais do sangramento e realizar exames diagnósticos apropriados, incluindo exame para excluir a presença de tumores e gravidez. Os exames diagnósticos podem incluir curetagem.

Em algumas mulheres, pode não ocorrer sangramento de retirada durante o período de uso de placebos.

Se o COC for usado de acordo com as instruções da seção "Posologia e administração", a ocorrência de gravidez é improvável. No entanto, se o uso do COC não foi feito de acordo com as instruções antes do primeiro sangramento de retirada ou se o sangramento de retirada estiver ausente por dois ciclos, antes de continuar o uso do COC, é necessário excluir a gravidez.

Uso durante a gravidez ou amamentação.

O uso do Drosiphen^®20 durante a gravidez é contraindicado.

Se a gravidez ocorrer durante o uso do medicamento Drosiphen^®20, seu uso deve ser interrompido imediatamente. Os resultados de numerosos estudos epidemiológicos não encontraram um aumento do risco de malformações congênitas em crianças cujas mães usaram COC antes da gravidez, nem um efeito teratogênico com o uso não intencional de COC durante a gravidez.

Estudos em animais mostraram a presença de efeitos indesejados durante a gravidez e amamentação. Com base nesses estudos em animais, não é possível excluir efeitos indesejados devido à ação hormonal das substâncias ativas. No entanto, a experiência geral do uso de COC durante a gravidez não sugere um efeito indesejado na gravidez, saúde do feto e recém-nascido.

Os dados disponíveis sobre o uso do Drosiphen^®20 durante a gravidez são muito limitados para fazer conclusões sobre o impacto negativo do medicamento na gravidez, saúde do feto e recém-nascido. Atualmente, não há dados epidemiológicos adequados.

Ao retomar o uso do Drosiphen^®20, é necessário considerar o aumento do risco de TEV no pós-parto (ver seções "Posologia e administração" e "Precauções").

Período de amamentação.

Os COC podem afetar a amamentação, pois podem reduzir a quantidade de leite materno e alterar sua composição. Considerando isso, os COC não são recomendados durante a amamentação. Pequenas quantidades de esteroides contraceptivos e / ou seus metabólitos podem passar para o leite materno durante o uso de COC. Essas quantidades podem afetar a criança.

Capacidade de influenciar a velocidade de reação ao dirigir veículos ou operar máquinas.

Não foram realizados estudos sobre o efeito na velocidade de reação ao dirigir veículos ou operar máquinas. Não foram observados efeitos dos COC na capacidade de dirigir veículos ou operar máquinas.

Posologia e administração.

Modo de administração

Uso oral

Dosagem

Como tomar o medicamento Drosiphen^®20

Os comprimidos devem ser tomados diariamente, aproximadamente no mesmo horário, se necessário, com um pouco de líquido, na sequência indicada na embalagem. Tomar 1 comprimido por dia durante 28 dias consecutivos, sem interrupção. O uso de comprimidos de cada embalagem subsequente deve ser iniciado no dia seguinte após o término da embalagem anterior. A hemorragia de retirada geralmente ocorre no 2-3º dia após o início do uso de placebos e não é necessariamente concluída antes do início do uso de comprimidos de uma nova embalagem.

Como iniciar o uso do medicamento Drosiphen^®20

Se os contraceptivos hormonais não foram usados no mês anterior (último mês). O uso de comprimidos deve ser iniciado no primeiro dia do ciclo menstrual (ou seja, no primeiro dia da hemorragia menstrual).

Transição de outro contraceptivo hormonal combinado (COC, anel vaginal ou adesivo transdérmico). É recomendável iniciar o uso de comprimidos no dia seguinte após a ingestão da última pílula hormonal do COC anterior, mas não mais de um dia após a interrupção do uso de comprimidos ou após a ingestão de placebos do COC anterior. Ao mudar do anel vaginal ou adesivo transdérmico, o uso do medicamento deve ser iniciado no dia da remoção do dispositivo anterior, mas não mais de um dia após a necessidade de aplicação desses dispositivos.

Transição do método que consiste no uso apenas de progesterona ("mini-pílula", injeções, implantes) ou sistema intrauterino com progesterona. O uso do medicamento pode ser iniciado em qualquer dia após a interrupção do uso da "mini-pílula" (no caso de implante ou sistema intrauterino, no dia de sua remoção, no caso de injeção, em vez da próxima injeção). No entanto, em todos os casos, é recomendável usar um método de barreira de contracepção adicional durante os primeiros 7 dias de uso do medicamento.

Após aborto no 1º trimestre da gravidez. O uso do medicamento deve ser iniciado imediatamente no dia da operação. Nesse caso, não há necessidade de usar métodos contraceptivos adicionais.

Após parto ou aborto no 2º trimestre da gravidez.

É necessário iniciar o uso do medicamento com 21-28 dias após o parto ou aborto no 2º trimestre da gravidez. Se o uso for iniciado mais tarde, é recomendável usar um método de barreira de contracepção adicional durante os primeiros 7 dias de uso do medicamento. No entanto, se o ato sexual já ocorreu, antes de iniciar o uso do medicamento, é necessário excluir a possibilidade de gravidez ou aguardar a primeira menstruação.

Se a mulher está amamentando - ver seção "Uso durante a gravidez ou amamentação".

Esquecimento de tomar um comprimido.

Um comprimido placebo pode ser ignorado. No entanto, é necessário removê-lo da embalagem para evitar a extensão acidental da fase de placebos. As instruções abaixo se referem apenas ao esquecimento de tomar comprimidos ativos.

Se o atraso na ingestão do comprimido não exceder 24 horas, a ação contraceptiva do medicamento não é reduzida. O comprimido esquecido deve ser tomado assim que lembrado. O próximo comprimido dessa embalagem deve ser tomado no horário habitual.

Se o atraso na ingestão do comprimido esquecido exceder 24 horas, a proteção contraceptiva pode ser reduzida. Nesse caso, é recomendável seguir duas regras básicas:

1. A pausa no uso de comprimidos hormonais deve ser recomendada, que dura 4 dias, a pausa no uso de comprimidos nunca deve exceder 7 dias.

2. A supressão adequada do sistema hipotálamo-hipófise-ovário é alcançada com o uso contínuo de comprimidos por 7 dias.

De acordo com isso, devem ser seguidas as seguintes recomendações:

Dias 1-7

Deve-se tomar o último comprimido esquecido assim que lembrado, mesmo que seja necessário tomar dois comprimidos ao mesmo tempo. Em seguida, continue tomando os comprimidos no horário habitual. Além disso, durante os próximos 7 dias, é recomendável usar um método de barreira de contracepção, como preservativo. Se o ato sexual ocorreu nos 7 dias anteriores, é necessário considerar a possibilidade de gravidez. Quanto mais comprimidos esquecidos e quanto mais próximo o esquecimento da fase de placebos, maior o risco de gravidez.

Dias 8-14

Deve-se tomar o último comprimido esquecido assim que lembrado, mesmo que seja necessário tomar dois comprimidos ao mesmo tempo. Em seguida, continue tomando os comprimidos no horário habitual. Se a mulher tomou os comprimidos corretamente durante 7 dias antes do primeiro comprimido esquecido, não há necessidade de usar métodos contraceptivos adicionais. No entanto, se mais de um comprimido for esquecido, é recomendável usar um método de barreira de contracepção adicional durante os próximos 7 dias.

Dias 15-24

A probabilidade de redução da eficácia contraceptiva é significativa devido à proximidade da fase de placebos. No entanto, se a sequência de administração dos comprimidos for seguida, é possível evitar a redução da proteção contraceptiva. Se uma das seguintes instruções for seguida, não há necessidade de usar métodos contraceptivos adicionais, desde que os comprimidos sejam tomados corretamente durante 7 dias antes do primeiro comprimido esquecido. Se não for esse o caso, é recomendável seguir a primeira das seguintes instruções e usar métodos adicionais de contracepção durante os próximos 7 dias.

1. Deve-se tomar o último comprimido esquecido assim que lembrado, mesmo que seja necessário tomar dois comprimidos ao mesmo tempo. Em seguida, continue tomando os comprimidos no horário habitual até o final dos comprimidos ativos. 4 placebos não devem ser tomados. É necessário começar a tomar os comprimidos ativos da próxima embalagem imediatamente. É improvável que a mulher tenha uma hemorragia de retirada até o final do uso dos comprimidos ativos da segunda embalagem, embora possam ocorrer sangramentos de ruptura ou sangramento de escape.

2. Interromper o uso de comprimidos ativos da embalagem atual. Em vez dos comprimidos ativos, é recomendável tomar placebos por 4 dias, incluindo os dias de esquecimento, e então iniciar o uso de comprimidos da próxima embalagem.

Se, após o esquecimento de tomar um comprimido, a hemorragia de retirada estiver ausente durante o período de uso de placebos, é necessário considerar a possibilidade de gravidez.

Recomendações em caso de distúrbios gastrointestinais.

Em caso de distúrbios gastrointestinais graves (por exemplo, vômitos, diarreia), é possível uma absorção incompleta do medicamento. Nesse caso, é recomendável usar métodos contraceptivos adicionais. Se o vômito começar dentro de 3-4 horas após a ingestão de um comprimido ativo, é necessário tomar um novo comprimido (de outra embalagem) o mais rápido possível, que substitua o anterior. O próximo comprimido deve ser tomado dentro de 24 horas após o horário habitual. Se mais de 24 horas se passarem, é necessário seguir as regras especificadas na seção "Esquecimento de tomar um comprimido" acima. Se a mulher não quiser alterar seu esquema habitual de uso do medicamento, ela deve tomar um comprimido adicional (ou mais) de outra embalagem.

Como mudar o dia de início da hemorragia de retirada.

Para adiar o dia de início da hemorragia de retirada, é recomendável continuar tomando os comprimidos da próxima embalagem do Drosiphen^®20, sem tomar os placebos da embalagem atual. Se desejar, o período de uso pode ser estendido até o final dos comprimidos ativos da segunda embalagem. Nesse caso, podem ocorrer sangramentos de ruptura ou sangramento de escape. O uso regular do Drosiphen^®20 é restaurado após a ingestão de placebos.

Para mudar o dia de início da hemorragia de retirada para outro dia da semana, é recomendável reduzir a fase de placebos para o número desejado de dias. Quanto mais curta for a pausa, maior o risco de ausência de hemorragia de retirada e ocorrência de sangramento de ruptura ou sangramento de escape durante o uso de comprimidos da embalagem subsequente (como no caso de adiamento do início da hemorragia).

Informações adicionais sobre populações especiais.

Pacientes idosos

O Drosiphen^®20 não é indicado após a menopausa.

Pacientes com disfunção hepática

O Drosiphen^®20 é contraindicado em mulheres com doenças hepáticas graves. Ver também seções "Contraindicações" e "Farmacocinética".

Pacientes com disfunção renal

O Drosiphen^®20 é contraindicado em mulheres com insuficiência renal grave ou insuficiência renal aguda. Ver também seções "Contraindicações" e "Farmacocinética".

Crianças.

O medicamento é indicado para uso sob prescrição médica apenas após a menarca.

Sobredosagem

Até o momento, não há dados sobre a sobredosagem do medicamento Drosiphen^®20. De acordo com a experiência geral com a administração de COC, em caso de sobredosagem, podem ocorrer náuseas, vômitos e sangramento vaginal leve em jovens mulheres. Não há um antídoto específico, e o tratamento deve ser sintomático.

Reações Adversas

Reações adversas graves associadas à administração de COC são descritas também na seção "Características da Aplicação". Com a administração de Drosiphen^®20, foram observadas as seguintes reações adversas.

Na tabela abaixo, as reações adversas são listadas de acordo com as classes e sistemas de órgãos da MedDRA. A frequência é baseada em dados clínicos. Os termos mais aceitos da MedDRA são usados para descrever certas reações e seus sinônimos e condições relacionadas.

*Sangramentos Irregulares Geralmente Desaparecem com a Continuação da Terapia.

Descrição de Reações Adversas Individuais

Em mulheres que tomaram COC, foi observado um risco aumentado de desenvolver eventos trombóticos e tromboembólicos venosos ou arteriais, incluindo infarto do miocárdio, acidente vascular cerebral, ataques isquêmicos transitórios, trombose venosa e TEA, que são descritos em detalhes na seção "Características da Aplicação".

As seguintes reações adversas graves foram observadas em mulheres que usaram COC (ver também seção "Características da Aplicação"):

• distúrbios tromboembólicos venosos;
• distúrbios tromboembólicos arteriais;
• hipertensão arterial;
• tumores hepáticos;
• desenvolvimento ou exacerbação de doenças, cuja relação com a administração de COC não foi definitivamente esclarecida: doença de Crohn, colite ulcerativa, epilepsia, mioma uterino, porfiria, lúpus eritematoso sistêmico, herpes gestacional, coreia de Sydenham, síndrome hemolítico-urêmico, icterícia colestática;
• cloroma;
• distúrbios agudos ou crônicos da função hepática, que podem exigir a interrupção da administração de COC, até que os parâmetros da função hepática voltem ao normal.

A frequência de diagnóstico de câncer de mama é ligeiramente aumentada em mulheres que usam COC. Como o câncer de mama em mulheres abaixo de 40 anos é raro, o aumento no número de diagnósticos de câncer de mama em mulheres que usam ou recentemente usaram COC é insignificante em relação ao risco geral de câncer de mama. A relação com a administração de COC é desconhecida. Ver também as seções "Contraindicações" e "Características da Aplicação".

Interações

Sangramentos de ruptura e/ou diminuição da ação contraceptiva podem ocorrer devido à interação de outros medicamentos (indutores de enzimas) com COC (ver seção "Interação com Outros Medicamentos e Outros Tipos de Interações").

Dados Pós-Comercialização

Com base em cinco estudos que compararam o risco de câncer de mama em mulheres que já tomaram ou tomam COC e aquelas que nunca tomaram COC, não foi encontrada associação entre a administração de COC e o risco de câncer de mama, com estimativas de efeito de 0,90 a 1,12.

Estudos correspondentes sobre o risco de câncer de mama com o uso de contraceptivos orais combinados

Em três estudos, comparou-se o risco de câncer de mama em mulheres que tomaram COC no momento do estudo ou recentemente (menos de 6 meses desde o último uso) e aquelas que nunca tomaram COC. Em um desses estudos, relatou-se a ausência de associação entre o risco de câncer de mama e a administração de COC. Os outros dois estudos encontraram um risco relativo aumentado de 1,19 a 1,33 com o uso atual ou recente de COC. Ambos os estudos encontraram um risco aumentado de câncer de mama com o uso prolongado no momento do estudo, com um risco relativo variando de 1,03 para o uso de COC por menos de 1 ano a aproximadamente 1,4 para o uso de COC por mais de 8 a 10 anos.

Notificação de Suspeitas de Reações Adversas

A notificação de suspeitas de reações adversas durante a vigilância pós-comercialização é muito importante. Isso permite o monitoramento da relação benefício/risco dos medicamentos. Profissionais de saúde são aconselhados a notificar qualquer suspeita de reação adversa, usando o sistema nacional de notificação.

Prazo de Validade

4 anos.

Condições de Armazenamento

Armazenar em local inacessível a crianças, na embalagem original, a uma temperatura não superior a 30 °C.

Embalação

28 comprimidos por blister (24 comprimidos ativos + 4 comprimidos de placebo); 1, 3 ou 6 blisters por caixa.

Categoria de Liberação

Sob prescrição médica.

Fabricante

miebe GmbH Arzneimittel.

Localização do Fabricante e Endereço do Local de Atividade

Münchener Straße 15, Breuna, Saxônia-Anhalt, 06796, Alemanha.