SANORIN-ANALERGIN

INSTRUÇÕES para aplicação médica do medicamento SUNITINIBE-VISTA

COMPOSIÇÃO

Substância ativa: sunitinibe; 1 cápsula contém 12,5 mg ou 25 mg, ou 37,5 mg, ou 50 mg de sunitinibe; excipientes: celulose microcristalina (E 460), manitol (E 421), croscarmelose sódica, povidona (E 1201), estearato de magnésio (E 470b); cápsula: gelatina, para cápsulas de: 12,5 mg – óxido de ferro vermelho (E 172), dióxido de titânio (E 171); 25 mg e 50 mg – óxido de ferro preto (E 172), óxido de ferro vermelho (E 172), óxido de ferro amarelo (E 172), dióxido de titânio (E 171); 37,5 mg – óxido de ferro amarelo (E 172), dióxido de titânio (E 171).

FORMA FARMACÊUTICA

Cápsulas duras.

PROPRIEDADES FÍSICO-QUÍMICAS

12,5 mg: cápsulas de gelatina tamanho 4 com tampa laranja e corpo laranja, com inscrição em tinta branca "12,5 mg" no corpo, que contêm grânulos de cor amarela a laranja; 25 mg: cápsulas de gelatina tamanho 3 com tampa caramelo e corpo laranja, com inscrição em tinta branca "25 mg" no corpo, que contêm grânulos de cor amarela a laranja; 37,5 mg: cápsulas de gelatina tamanho 2 com tampa amarela e corpo amarelo, com inscrição em tinta preta "37,5 mg" no corpo, que contêm grânulos de cor amarela a laranja; 50 mg: cápsulas de gelatina tamanho 1 com tampa caramelo e corpo caramelo, com inscrição em tinta branca "50 mg" no corpo, que contêm grânulos de cor amarela a laranja.

GRUPO FARMACOTERAPÊUTICO

Agentes antineoplásicos, inibidores de proteína quinase. Código ATC L01X E04.

PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS

FARMACODINÂMICA

MECANISMO DE AÇÃO

A sunitinibe é uma molécula pequena que inibe múltiplas tirosina quinases de receptor (RTK), algumas das quais estão associadas ao crescimento de tumores, angiogênese patológica e progressão metastática do câncer. A sunitinibe foi avaliada por sua atividade inibitória contra várias quinases (> 80 quinases) e identificada como um inibidor do receptor do fator de crescimento trombocitário (PDGFRα e PDGFRβ), receptores do fator de crescimento do endotélio vascular (VEGFR1, VEGFR2 e VEGFR3), receptor do fator de crescimento de células-tronco (KIT), tirosina quinase 3 semelhante à Fms (FLT3), receptor do fator de estimulação de colônias tipo 1 (CSF-1R) e receptor do fator de crescimento glial (RET). A inibição da atividade dessas RTK pela sunitinibe foi demonstrada em análises bioquímicas e celulares, e a inibição da função foi demonstrada em análise de proliferação celular. O metabolito principal demonstrou eficácia semelhante em comparação com a sunitinibe em análises bioquímicas e celulares. A sunitinibe inibiu a fosforilação de muitas RTK (PDGFRb, VEGFR2, KIT) em xenotransplantes de tumor que expressam essas RTK in vivo, e demonstrou inibição do crescimento do tumor ou regressão do tumor e/ou inibição da metástase em alguns modelos experimentais de câncer. A sunitinibe demonstrou a capacidade de inibir o crescimento de células tumorais que expressam RTK alvo não reguladas (PDGFR, RET ou KIT) in vitro, e inibiu a angiogênese dependente de PDGFRb e VEGFR2 in vivo.

FARMACOCINÉTICA

A farmacocinética da sunitinibe e do malato de sunitinibe foi avaliada em 135 voluntários saudáveis e em 266 pacientes com tumores sólidos. A concentração máxima da sunitinibe no plasma sanguíneo (Cmax) é geralmente observada dentro de 6-12 horas (tempo para a concentração máxima no plasma [Tmax]) após a administração oral. A alimentação não afeta a biodisponibilidade da sunitinibe. A sunitinibe-Vista pode ser administrada independentemente da ingestão de alimentos. A ligação da sunitinibe e de seu metabolito ativo primário à proteína do plasma sanguíneo humano in vitro foi de 95% e 90%, respectivamente, sem dependência da concentração dentro do intervalo de 100-4000 ng/mL. O volume aparente de distribuição (Vd/F) para a sunitinibe foi de 2230 L. Na faixa de doses de 25-100 mg, a AUC e a Cmax aumentam proporcionalmente à dose. A sunitinibe é metabolizada principalmente pelo enzima citocromo P450 CYP3A4, com a formação do metabolito ativo primário, que é subsequentemente metabolizado pelo CYP3A4. O metabolito ativo primário representa de 23% a 37% da exposição total. A eliminação ocorre principalmente pelas fezes. Em um estudo de balanço de massa em humanos, 61% da dose de [14C]sunitinibe foi eliminada nas fezes, e a eliminação renal representou 16% da dose administrada. A sunitinibe e seu metabolito ativo primário foram as principais substâncias relacionadas ao medicamento detectadas no plasma sanguíneo, urina e fezes, representando 91,5%, 86,4% e 73,8% da radioatividade nos espécimes combinados, respectivamente. Metabólitos secundários foram detectados na urina e fezes, mas geralmente não no plasma sanguíneo. A depuração oral total (CL/F) variou de 34 a 62 L/h, e a variabilidade entre indivíduos foi de 40%. Após a administração de uma dose oral única em voluntários saudáveis, o período de meia-vida terminal da sunitinibe e de seu metabolito ativo primário foi de aproximadamente 40-60 horas e 80-110 horas, respectivamente. Com a administração repetida diária da sunitinibe, observou-se um acúmulo de 3-4 vezes, enquanto o metabolito primário se acumulou 7-10 vezes. As concentrações de equilíbrio da sunitinibe e de seu metabolito ativo primário são alcançadas dentro de 10-14 dias. No dia 14, a concentração combinada no plasma sanguíneo da sunitinibe e de seu metabolito ativo variou de 62,9 a 101 ng/mL. Não foram observadas alterações significativas na farmacocinética da sunitinibe ou de seu metabolito ativo primário com a administração repetida diária ou com ciclos repetidos de dosagem.

A FARMACOCINÉTICA FOI SEMELHANTE EM VOLUNTÁRIOS SAUDÁVEIS E EM POPULAÇÕES DE PACIENTES COM TUMORES SÓLIDOS QUE PARTICIPARAM DO ESTUDO, INCLUINDO PACIENTES COM GIST (TUMOR ESTROMAL GASTROINTESTINAL) E RCC (CARCINOMA DE CÉLULAS RENAIS).

FARMACOCINÉTICA EM GRUPOS ESPECIAIS DE PACIENTES

A análise farmacocinética populacional dos dados demográficos indica a ausência de um efeito clinicamente significativo da idade, peso corporal, depuração da creatinina, raça, sexo ou escore de desempenho da Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) na farmacocinética da sunitinibe ou de seu metabolito ativo primário.

USO EM CRIANÇAS

A farmacocinética da sunitinibe não foi avaliada em crianças.

INSUFICIÊNCIA RENAL

A exposição sistêmica da sunitinibe após uma dose única do medicamento foi semelhante em pacientes com insuficiência renal grave (CLcr < 30 mL/min) e pacientes com função renal normal (CLcr > 80 mL/min). Embora a sunitinibe não tenha sido eliminada por hemodiálise, a exposição sistêmica da sunitinibe foi 47% menor em pacientes com doença renal terminal em hemodiálise em comparação com pacientes com função renal normal.

INSUFICIÊNCIA HEPÁTICA

As exposições sistêmicas após uma dose única da sunitinibe foram semelhantes em pacientes com insuficiência hepática leve (classe A da classificação de Child-Pugh) ou moderada (classe B da classificação de Child-Pugh) em comparação com pacientes com função hepática normal.

ELETROFISIOLOGIA CARDÍACA

A sunitinibe pode causar um prolongamento dependente da dose do intervalo QT, o que pode levar a um aumento do risco de arritmias ventriculares, incluindo taquicardia ventricular paroxística do tipo "torsades de pointes" (ver seção "Características de uso").

ESTUDOS CLÍNICOS

TUMOR ESTROMAL GASTROINTESTINAL

ESTUDO 1

O Estudo 1 (NCT # 00075218) foi um estudo internacional randomizado duplo-cego controlado com placebo em 2 grupos de sunitinibe em pacientes com GIST que progrediram após o tratamento com imatinibe mesilato (imatibe) ou que não toleraram o imatinibe. O objetivo era comparar o tempo até a progressão da doença (TPD) em pacientes que receberam sunitinibe mais a melhor terapia de suporte em comparação com pacientes que receberam placebo mais a melhor terapia de suporte. Outros objetivos incluíram a sobrevida sem progressão da doença (SSPD), a taxa de resposta objetiva (TRO) e a sobrevida geral (SG). Os pacientes foram randomizados (2:1) para receber 50 mg de sunitinibe ou placebo por via oral uma vez ao dia por um cronograma de 4/2 até a progressão da doença ou a retirada do estudo por outra razão.

Na sunitinibe, houve uma vantagem estatisticamente significativa em relação ao placebo em TPD, que corresponde ao endpoint primário. Os resultados de eficácia são apresentados na Tabela 1.

ESTUDO 2

O Estudo 2 foi um estudo aberto de múltiplos centros com um grupo e aumento de dose, realizado em pacientes com GIST após a progressão da doença com imatinibe ou com intolerância ao imatinibe. Após a identificação do regime recomendado (50 mg uma vez ao dia por um cronograma de 4/2), 55 pacientes neste estudo receberam sunitinibe na dose de 50 mg por um cronograma de tratamento de 4/2. Respostas parciais (RP) foram observadas em 5 de 55 pacientes (9,1% de taxa de RP, IC 95%: 3,0%, 20,0%).

CARCINOMA DE CÉLULAS RENAIS (RCC)

RCC SEM TRATAMENTO ANTERIOR

O Estudo 3 (NCT # 00083889) foi um estudo multicêntrico internacional randomizado que comparou a monoterapia com sunitinibe com a interferona-α (IFN-α) em pacientes com RCC sem tratamento anterior. O objetivo era comparar a sobrevida sem progressão da doença (SSPD) em pacientes que receberam sunitinibe em comparação com pacientes que receberam IFN-α. Outros endpoints incluíram a taxa de resposta objetiva (TRO), a sobrevida geral (SG) e a segurança. 750 pacientes foram randomizados (1:1) para receber 50 mg de sunitinibe uma vez ao dia por um cronograma de 4/2 ou IFN-α por via subcutânea na dose de 9 milhões de unidades internacionais (UI) 3 vezes por semana. Os pacientes receberam o tratamento até a progressão da doença ou a retirada do estudo. Foi observada uma vantagem estatisticamente significativa da sunitinibe em relação ao IFN-α no endpoint de SSPD (ver Tabela 2). Nos fatores de estratificação pré-definidos, como lactato desidrogenase (LDH) (> 1,5 UNL em comparação com ≤ 1,5 UNL), estado funcional de ECOG (0 ou 1) e nefrectomia anterior (sim ou não), a razão de risco mostrou uma vantagem da sunitinibe em relação ao IFN-α. A TRO foi maior no grupo de sunitinibe (ver Tabela 2).

RCC REFRACTÁRIO À CITOCINA

O uso da sunitinibe como monoterapia no RCC refratário à citocina foi investigado em dois estudos multicêntricos com um grupo. Em todos os pacientes incluídos nesses estudos, o tratamento anterior com citocina foi considerado ineficaz. No Estudo 4 (NCT # 00077974), a ineficácia do tratamento anterior com citocina foi baseada em evidências radiográficas de progressão da doença, determinadas pelos critérios de avaliação de resposta em tumores sólidos (RECIST) ou critérios da Organização Mundial da Saúde (OMS) dentro de 9 meses após a conclusão do primeiro tratamento com citocina (IFN-α, interleucina-2, IFN-α mais interleucina-2; pacientes que receberam apenas IFN-α devem ter recebido o tratamento por pelo menos 28 dias). No Estudo 5 (NCT # 00054886), a ineficácia do tratamento anterior com citocina foi definida como progressão da doença ou toxicidade inaceitável relacionada ao tratamento. O endpoint do estudo foi a taxa de resposta objetiva (TRO). 106 pacientes foram incluídos no Estudo 4 e 63 pacientes foram incluídos no Estudo 5. Os pacientes receberam 50 mg de sunitinibe por um cronograma de 4/2.

Os dados de TRO e duração da resposta (DR) nos Estudos 4 e 5 são apresentados na Tabela 3. No Estudo 4, foram observadas 36 respostas parciais, avaliadas por uma laboratório radiológico central para TRO de 34,0% (IC 95%: 25,0%, 43,8%). No Estudo 5, foram observadas 23 respostas parciais, avaliadas pelos investigadores para TRO de 36,5% (IC 95%: 24,7%, 49,6%). A maioria (> 90%) das respostas objetivas à doença foi observada dentro dos primeiros 4 ciclos; a última resposta registrada foi observada no ciclo 10. Os dados de DR no Estudo 4 são prematuros, pois apenas 9 dos 36 pacientes (25%) que responderam ao tratamento experimentaram progressão da doença ou morreram durante a coleta de dados.

TERAPIA ADJUVANTE DE RCC

No esquema de terapia adjuvante, a sunitinibe foi investigada no estudo S-TRAC (NCT # 00375674), um estudo multicêntrico internacional randomizado duplo-cego controlado com placebo, realizado em pacientes com alto risco de recorrência de RCC após nefrectomia. Os pacientes deviam ter histologia de células claras e alto risco de recorrência, definido como tumores ≥ T3 e/ou N+. 615 pacientes foram randomizados na proporção de 1:1 para receber 50 mg de sunitinibe uma vez ao dia por um cronograma de 4/2 ou placebo. Os pacientes receberam o tratamento por 9 ciclos (aproximadamente 1 ano) ou até a recorrência da doença, toxicidade inaceitável ou retirada do consentimento informado.

O endpoint primário de eficácia foi a sobrevida sem doença (SSD) em pacientes que receberam sunitinibe em comparação com placebo, de acordo com a avaliação cega central independente (ACEI). A sobrevida geral (SG) foi um endpoint adicional. Foi observada uma melhora estatisticamente significativa na SSD em pacientes que receberam sunitinibe em comparação com placebo (Tabela 4). As análises de subgrupo pré-definidas são apresentadas na Tabela 5. No momento da análise da SSD, os dados de sobrevida geral não eram maduros, com uma taxa de mortalidade de 141 dos 615 pacientes (23%).

TUMORES NEUROENDÓCRINOS DO PÂNCREAS

O Estudo 6 (NCT # 00428597) foi um estudo multicêntrico internacional randomizado duplo-cego controlado com placebo, realizado em pacientes com tumor neuroendócrino do pâncreas (TNP) inoperável. Os pacientes deviam ter progressão documentada da doença de acordo com os critérios de RECIST dentro dos últimos 12 meses; eles foram randomizados (1:1) para receber 37,5 mg de sunitinibe (N = 86) ou placebo (N = 85) uma vez ao dia sem pausa planejada no tratamento. O endpoint primário era a sobrevida sem progressão da doença (SSPD). Outros endpoints incluíram a sobrevida geral (SG), a taxa de resposta objetiva (TRO) e a segurança. O estudo foi interrompido prematuramente antes da análise planejada devido à recomendação do Comitê Independente de Monitoramento de Dados.

Como recomendado pelo Comitê Independente de Monitoramento de Dados, o estudo foi interrompido prematuramente antes da análise planejada. Isso pode ter levado a uma superestimação do tamanho do efeito na SSPD. Uma melhora clinicamente significativa na SSPD foi observada com a sunitinibe em comparação com o placebo, tanto pelo investigador quanto pela avaliação cega central independente. A razão de risco favorável à sunitinibe foi observada em todos os subgrupos de características basais. Os dados de SG não estavam maduros no momento da análise. Na grupo de sunitinibe, houve 9 óbitos e 21 óbitos na grupo de placebo. Foi observada uma diferença estatisticamente significativa na TRO, indicando uma vantagem da sunitinibe em comparação com o placebo. Os resultados de eficácia são apresentados na Tabela 6.

CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS

INDICAÇÕES

Tumor estromal gastrointestinal (GIST). A sunitinibe-Vista é indicada para o tratamento do GIST após a progressão da doença ou na intolerância ao mesilato de imatinibe.

Carcinoma de células renais (RCC) progressivo. A sunitinibe-Vista é indicada para o tratamento do RCC progressivo.

Terapia adjuvante de carcinoma de células renais (RCC). A sunitinibe-Vista é indicada para a terapia adjuvante em pacientes adultos com alto risco de recorrência de RCC após nefrectomia.

Tumores neuroendócrinos do pâncreas (TNP) progressivos. A sunitinibe-Vista é indicada para o tratamento de TNP progressivos, bem diferenciados, em pacientes com doença inoperável, localmente avançada ou metastática.

CONTRAINDICAÇÕES

Hipersensibilidade aumentada à sunitinibe malato ou a qualquer um dos componentes do medicamento.

INTERAÇÕES COM OUTROS MEDICAMENTOS E OUTROS TIPOS DE INTERAÇÕES

INIBIDORES FORTES DE CYP3A4

Os inibidores fortes de CYP3A4, como o cetoconazol, podem aumentar a concentração da sunitinibe no plasma sanguíneo. Recomenda-se a escolha de um medicamento concomitante alternativo com potencial de inibição enzimática ausente ou mínimo. A administração concomitante da sunitinibe-Vista com um inibidor forte de CYP3A4, como o cetoconazol, resultou em um aumento de 49% e 51% nos valores de Cmax e AUC0-∞ combinados (sunitinibe + metabolito ativo primário) após a administração de uma dose única da sunitinibe-Vista em voluntários saudáveis. A administração concomitante da sunitinibe-Vista com inibidores fortes de CYP3A4 (por exemplo, cetoconazol, itraconazol, claritromicina, atazanavir, indinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telitromicina, voriconazol) pode aumentar a concentração da sunitinibe. O suco de toranja também pode aumentar a concentração da sunitinibe no plasma sanguíneo. A redução da dose da sunitinibe-Vista deve ser considerada quando for necessário administrar o medicamento com inibidores fortes de CYP3A4 (ver seção "Posologia e administração").

INDUTORAS FORTES DE CYP3A4

As indutoras de CYP3A4, como a rifampina, podem diminuir a concentração da sunitinibe no plasma sanguíneo. Recomenda-se a escolha de um medicamento concomitante alternativo com potencial de indução enzimática ausente ou mínimo. A administração concomitante da sunitinibe com uma indutora forte de CYP3A4, como a rifampina, resultou em uma diminuição de 23% e 46% nos valores de Cmax e AUC0-∞ combinados (sunitinibe + metabolito ativo primário) após a administração de uma dose única da sunitinibe em voluntários saudáveis. A administração concomitante da sunitinibe-Vista com indutoras de CYP3A4 (por exemplo, dexametasona, fenitoína, carbamazepina, rifampina, fenobarbital, produtos de hipérico) pode diminuir a concentração da sunitinibe. O aumento da dose da sunitinibe-Vista deve ser considerado quando for necessário administrar o medicamento com indutoras de CYP3A4 (ver seção "Interacções com outros medicamentos e outros tipos de interações" e "Farmacocinética").

ESTUDOS IN VITRO DE INIBIÇÃO E ESTIMULAÇÃO DE CYP

Os estudos in vitro mostraram que a sunitinibe não induz e não inibe os principais enzimas CYP. Os estudos in vitro em microsomas hepáticos e hepatócitos da atividade das isoformas CYP CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4/5 e CYP4A9/11 mostraram que a sunitinibe e seu metabolito ativo primário não têm interações medicamentosas clinicamente significativas com medicamentos que podem ser metabolizados por esses enzimas.

MEDICAMENTOS QUE PROLONGAM O INTERVALO QT

A sunitinibe pode causar um prolongamento dependente da dose do intervalo QT, o que pode levar a um aumento do risco de arritmias ventriculares, incluindo taquicardia ventricular paroxística do tipo "torsades de pointes". A taquicardia ventricular paroxística do tipo "torsades de pointes" foi observada em < 0,1% dos pacientes que receberam o tratamento com sunitinibe. Deve-se monitorar os pacientes com histórico de prolongamento do intervalo QT, pacientes que tomam medicamentos antiarrítmicos ou pacientes com insuficiência cardíaca prévia, bradicardia ou distúrbios eletrolíticos. Deve-se considerar a possibilidade de monitoramento periódico de eletrocardiogramas e eletrolítos (magnésio, potássio) durante o tratamento. A administração concomitante de inibidores fortes de CYP3A4 pode aumentar a concentração da sunitinibe no plasma sanguíneo, portanto, deve-se considerar a possibilidade de redução da dose da sunitinibe (ver seção "Posologia e administração").

CARACTERÍSTICAS DE USO

HEPATOTOXICIDADE

A sunitinibe pode causar hepatotoxicidade grave, levando à insuficiência hepática ou óbito. A insuficiência hepática foi observada com uma frequência de < 1% nos estudos clínicos. Os sintomas de insuficiência hepática incluem icterícia, aumento dos níveis de transaminases e/ou hiperbilirrubinemia em combinação com encefalopatia, coagulopatia e/ou insuficiência renal. Deve-se monitorar os parâmetros de função hepática (alanina aminotransferase [ALT], aspartato aminotransferase [AST] e bilirrubina) antes do início do tratamento, durante cada ciclo de tratamento e de acordo com as necessidades clínicas. Deve-se interromper a administração da sunitinibe-Vista em caso de reações adversas de grau III ou IV relacionadas ao fígado e descontinuar o medicamento se elas não se resolverem. Não se deve reiniciar a administração da sunitinibe se os pacientes apresentarem alterações graves nos exames de função hepática ou sintomas de insuficiência hepática.

PANCREATITE

Em pacientes com vários tumores sólidos que receberam sunitinibe, foram observados aumentos nos níveis de lipase e amilase no sangue. O aumento nos níveis de lipase foi temporário e geralmente não foi acompanhado de sintomas de pancreatite em indivíduos com vários tumores sólidos (ver seção "Reações adversas").

DOENÇAS CARDIOVASCULARES

Foram relatados casos de doenças cardiovasculares, incluindo insuficiência cardíaca, cardiomiopatia, isquemia do miocárdio e infarto do miocárdio, alguns dos quais foram fatais.

Em 3% dos pacientes que receberam sunitinibe (N = 7527) com GIST, RCC progressivo, como terapia adjuvante de RCC e TNP, foi observada insuficiência cardíaca; em 71% dos pacientes com insuficiência cardíaca, foi relatada recuperação. A insuficiência cardíaca fatal foi observada em < 1% dos pacientes.

No estudo de terapia adjuvante de RCC, 11 pacientes em cada grupo apresentaram diminuição da fração de ejeção, que atendeu aos critérios da CTCAE para grau II (FEVS 40-50% e diminuição de 10-19% em comparação com o nível inicial). Em nenhum dos pacientes foi diagnosticada insuficiência cardíaca congestiva (ICC). As frações de ejeção em três pacientes no grupo de sunitinibe e dois pacientes no grupo de placebo não retornaram a ≥ 50% ou ao nível inicial no momento da última medição. Em nenhum paciente que recebeu sunitinibe foi diagnosticada ICC.

Pacientes com doenças cardíacas, como infarto do miocárdio (incluindo angina instável/angina de peito), bypass coronariano/periférico, ICC sintomática, acidente vascular cerebral ou ataque isquêmico transitório ou embolia pulmonar, foram excluídos dos estudos clínicos com sunitinibe. É desconhecido se esses pacientes com doenças cardíacas concomitantes correm um risco aumentado de desenvolver disfunção ventricular esquerda relacionada ao medicamento.

É necessário considerar a possibilidade de monitorar a fração de ejeção no início do tratamento e periodicamente posteriormente, de acordo com as necessidades clínicas. Deve-se monitorar cuidadosamente os pacientes com sintomas clínicos e sinais de ICC. Deve-se interromper a administração da sunitinibe em pacientes que apresentam sintomas clínicos de ICC. É necessário interromper a administração do medicamento e/ou reduzir a dose em pacientes sem sintomas clínicos de ICC, em que a fração de ejeção é mais de 20%, mas menos de 50% abaixo do nível inicial ou abaixo do limite inferior normal, se o valor inicial da fração de ejeção não for obtido.

PROLONGAMENTO DO INTERVALO QT E TAQUICARDIA VENTRICULAR PAROXÍSTICA DO TIPO "TORSADES DE POINTES"

A sunitinibe pode causar um prolongamento dependente da dose do intervalo QT, o que pode levar a um aumento do risco de arritmias ventriculares, incluindo taquicardia ventricular paroxística do tipo "torsades de pointes". A taquicardia ventricular paroxística do tipo "torsades de pointes" foi observada em < 0,1% dos pacientes que receberam o tratamento com sunitinibe. Deve-se monitorar os pacientes com histórico de prolongamento do intervalo QT, pacientes que tomam medicamentos antiarrítmicos ou pacientes com insuficiência cardíaca prévia, bradicardia ou distúrbios eletrolíticos. Deve-se considerar a possibilidade de monitoramento periódico de eletrocardiogramas e eletrolítos (magnésio, potássio) durante o tratamento. A administração concomitante de inibidores fortes de CYP3A4 pode aumentar a concentração da sunitinibe no plasma sanguíneo, portanto, deve-se considerar a possibilidade de redução da dose da sunitinibe (ver seção "Posologia e administração").

HIPERTENSÃO ARTERIAL

Deve-se monitorar os pacientes com sintomas de hipertensão arterial e, se necessário, realizar terapia anti-hipertensiva padrão. Em caso de hipertensão grave, é recomendada a interrupção temporária da administração da sunitinibe até que a hipertensão seja controlada.

Em 29% dos pacientes que receberam sunitinibe (N = 7527) com GIST, RCC progressivo, como terapia adjuvante de RCC e TNP, foi observada hipertensão arterial. Em 7% dos pacientes, foi observada hipertensão de grau III, e em 0,2% dos pacientes, hipertensão de grau IV. Hipersensibilidade/angioedema.

Se ocorrer angioedema devido à hipersensibilidade, o tratamento com sunitinibe deve ser interrompido e o paciente deve receber tratamento médico padrão (ver seção "Reações adversas").

CONVULSÕES

Foram relatados casos de convulsões durante os estudos clínicos com sunitinibe e no período pós-comercialização. Pacientes que têm convulsões e sintomas de síndrome de leucoencefalopatia reversível posterior (SLRP), como hipertensão arterial, cefaleia, diminuição da atividade, alterações da função mental, perda de visão, incluindo cegueira cortical, necessitam de monitoramento e tratamento médico, incluindo controle da hipertensão. É recomendada a interrupção temporária da administração da sunitinibe; após o controle da convulsão, a critério do médico, o tratamento com sunitinibe pode ser reiniciado (ver seção "Reações adversas").

MANIFESTAÇÕES HEMORRÁGICAS E PERFURAÇÃO DE ÓRGÃOS INTERNOS

Foram relatados casos de manifestações hemorrágicas, incluindo hemorragias gastrointestinais, respiratórias, tumorais, urinárias e hemorragias cerebrais, alguns dos quais foram fatais. Em 30% dos pacientes que receberam sunitinibe (N = 7527) com GIST, RCC progressivo, como terapia adjuvante de RCC e TNP, foram observadas manifestações hemorrágicas, e em 4,2% dos pacientes, manifestações de grau III ou IV. A reação adversa hemorrágica mais comum foi a epistaxe, e as hemorragias gastrointestinais foram a manifestação de grau ≥ III mais comum.

Em pacientes que receberam sunitinibe, foram observadas hemorragias relacionadas ao tumor. Esses eventos podem ocorrer repentinamente, e, no caso de tumores pulmonares, podem se manifestar como uma hemorragia pulmonar grave e potencialmente fatal. Foram relatados casos de hemorragia pulmonar, alguns dos quais foram fatais, durante os estudos clínicos e no período pós-comercialização, em pacientes que receberam sunitinibe para RCC metastático, GIST e câncer de pulmão metastático. A sunitinibe não é aprovada para uso em pacientes com câncer de pulmão. A avaliação clínica das manifestações hemorrágicas deve incluir uma série de exames de sangue e exames físicos.

Em pacientes com tumores abdominais malignos que receberam sunitinibe, foram relatados casos de complicações gastrointestinais graves, incluindo perfuração gastrointestinal.

SÍNDROME DE LÍSE TUMORAL (SLT)

Foram relatados casos de SLT, alguns dos quais foram fatais, durante os estudos clínicos e no período pós-comercialização, principalmente em pacientes com RCC ou GIST que receberam sunitinibe. O risco geral de SLT existe para pacientes com alta carga tumoral antes do início do tratamento. Deve-se monitorar cuidadosamente esses pacientes e realizar o tratamento de acordo com as necessidades clínicas.

ANEURISMAS E DISSECAÇÃO ARTERIAL

O uso de inibidores da via do fator de crescimento do endotélio vascular em pacientes com hipertensão ou sem ela pode contribuir para a formação de aneurismas e/ou dissecção arterial. Deve-se considerar cuidadosamente esse risco em pacientes com fatores de risco, como hipertensão ou aneurisma na história. Trombocitopenia trombótica.

A trombocitopenia trombótica (TTP), incluindo a púrpura trombocitopênica trombótica hemolítica e a síndrome urêmica hemolítica, que ocasionalmente levou à insuficiência renal ou óbito, foi observada nos estudos clínicos e no período pós-comercialização com o uso da sunitinibe como monoterapia e em combinação com bevacizumabe. Deve-se interromper a administração da sunitinibe em pacientes que desenvolveram TTP. Foi observada a resolução dos efeitos da TTP após a interrupção do tratamento.

PROTEINÚRIA

Foram observadas proteinúria e síndrome nefrótico. Alguns desses casos levaram à insuficiência renal e óbito. Deve-se monitorar os pacientes para o desenvolvimento ou piora da proteinúria. Deve-se realizar a análise de urina inicial e periódica durante o tratamento, com medida adicional do nível de proteína na urina de 24 horas, de acordo com as necessidades clínicas. Deve-se interromper a administração da sunitinibe e reduzir a dose para alcançar um nível de proteína na urina de 24 horas ≥ 3 g. Deve-se interromper a administração da sunitinibe em pacientes com síndrome nefrótico ou episódios recorrentes de nível de proteína na urina ≥ 3 g, independentemente da redução da dose. A segurança da continuação da terapia com sunitinibe em pacientes com proteinúria moderada e grave não foi avaliada sistematicamente.

TOXICIDADE CUTÂNEA

Foram relatados casos de reações cutâneas graves, incluindo casos de eritema multiforme (EM), síndrome de Stevens-Johnson (SSJ) e necrólise epidérmica tóxica (NET), alguns dos quais foram fatais. Se ocorrerem sintomas de EM, SSJ ou NET (por exemplo, erupção cutânea progressiva, frequentemente com bolhas ou lesões da mucosa), deve-se interromper o tratamento com sunitinibe. Se houver suspeita de diagnóstico de SSJ ou NET, o tratamento com sunitinibe não deve ser reiniciado.

FASCITE NECROSANTE

A fascite necrosante, incluindo casos fatais, foi relatada em pacientes que receberam sunitinibe, incluindo a região perineal e a formação de fístulas. Deve-se interromper a administração da sunitinibe em pacientes que desenvolveram fascite necrosante.

SÍNDROME DE LEUCOENCEFALOPATIA REVERSÍVEL POSTERIOR (SLRP)

Foram relatados casos de SLRP em < 1% dos pacientes, alguns dos quais foram fatais. Em pacientes, podem ocorrer hipertensão, cefaleia, diminuição da atividade, alterações da função mental e perda de visão, incluindo cegueira cortical. Para confirmar o diagnóstico, é necessária a realização de ressonância magnética. Deve-se interromper a administração da sunitinibe até a resolução do quadro. A segurança da reiniciação da sunitinibe em pacientes com SLRP é desconhecida.

DISFUNÇÃO DA TIREOIDE

Recomenda-se a realização de medições laboratoriais da função da tireoide no nível basal; pacientes com hipotireoidismo ou hipertireoidismo devem receber tratamento de acordo com a prática médica padrão antes do início do tratamento com sunitinibe. Deve-se monitorar cuidadosamente os pacientes para a presença de sintomas de disfunção da tireoide, incluindo hipotireoidismo, hipertireoidismo e tireoidite, durante o tratamento com sunitinibe. Pacientes com sintomas que sugerem disfunção da tireoide devem realizar exames laboratoriais da função da tireoide e receber tratamento de acordo com a prática médica padrão.

CASOS DE HIPERTIROIDISMO

Foram relatados casos de hipertireoidismo, alguns dos quais foram acompanhados de hipotireoidismo, durante os estudos clínicos e no período pós-comercialização.

HIPOGLICEMIA

A sunitinibe pode causar hipoglicemia sintomática, que pode levar à perda de consciência ou exigir hospitalização. A hipoglicemia ocorreu em 2% dos pacientes que receberam sunitinibe para o tratamento de RCC progressivo e GIST, e aproximadamente 10% dos pacientes que receberam sunitinibe para o tratamento de TNP. No estudo de terapia adjuvante de RCC, a hipoglicemia não foi observada em pacientes que receberam sunitinibe. Em pacientes que receberam sunitinibe para TNP, em todos os pacientes com hipoglicemia, não foram observadas anormalidades na homeostase da glicose. A redução do nível de glicose no sangue em pacientes com diabetes pode ser mais acentuada. Deve-se monitorar regularmente o nível de glicose no sangue durante e após a interrupção do tratamento com sunitinibe. Deve-se avaliar se é necessário ajustar a dose de medicamentos anti-diabéticos para minimizar o risco de hipoglicemia.

NECROSE ÓSSEA DA MANDÍBULA (NOM)

A necrose óssea da mandíbula (NOM) foi observada em pacientes que receberam sunitinibe. A administração concomitante de outros fatores de risco, como o uso de bisfosfonatos ou doenças/procedimentos odontológicos invasivos, pode aumentar o risco de NOM. Deve-se realizar um exame odontológico antes do início da administração da sunitinibe-Vista e periodicamente durante a terapia. Os pacientes devem receber orientação sobre a higiene bucal adequada. Deve-se interromper, se possível, a administração da sunitinibe-Vista pelo menos 3 semanas antes de uma operação odontológica planejada ou procedimentos odontológicos invasivos. Deve-se interromper a administração da sunitinibe-Vista em caso de desenvolvimento de NOM até a cicatrização completa.

PIORAMENTO DA CICATRIZAÇÃO DE FERIDAS

Em pacientes que receberam sunitinibe, foi observado um pioramento da cicatrização de feridas (ver seção "Reações adversas"). Antes de uma intervenção cirúrgica planejada, deve-se interromper a terapia com sunitinibe pelo menos 3 semanas antes. Não se deve administrar o medicamento por pelo menos 2 semanas após uma grande intervenção cirúrgica e até a cicatrização adequada da ferida. A segurança da reiniciação do tratamento com sunitinibe após a resolução das complicações da cicatrização da ferida não foi estabelecida.

USO DURANTE A GRAVIDEZ OU AMAMENTAÇÃO

GRAVIDEZ

Revisão das informações sobre riscos. Com base nos resultados dos estudos de reprodução em animais e no mecanismo de ação da sunitinibe, a sunitinibe pode causar dano ao feto quando administrada a mulheres grávidas (ver seção "Farmacodinâmica"). Não existem dados em mulheres grávidas para informar o risco associado ao medicamento. Em um estudo de desenvolvimento e toxicidade reprodutiva em animais, a administração oral de sunitinibe a fêmeas grávidas de ratos e coelhos durante a organogênese resultou em efeitos teratogênicos (anomalias embrionais, craniofaciais e esqueléticas), que foram respectivamente 5,5 e 0,3 vezes maiores em comparação com os valores de AUC (exposição sistêmica combinada de sunitinibe mais seu metabolito ativo) em pacientes que receberam a dose diária recomendada de 50 mg. Deve-se alertar as mulheres em idade reprodutiva sobre o risco potencial para o feto. O risco de base para a ocorrência de anomalias congênitas maiores e abortos espontâneos para os grupos mencionados é desconhecido. Em toda a população dos EUA, o risco de base estimado para a ocorrência de anomalias congênitas maiores e abortos espontâneos em gestações clínicas é de 2-4% e 15-20%, respectivamente.

AMAMENTAÇÃO

Não há informações sobre a presença da sunitinibe e seus metabólitos no leite materno humano. A sunitinibe e seus metabólitos foram excretados no leite de ratos em concentrações até 12 vezes maiores do que no plasma sanguíneo. Devido ao potencial de reações adversas graves nos lactentes, as mulheres que amamentam devem ser aconselhadas a não amamentar durante o tratamento com sunitinibe e por pelo menos 4 semanas após a última dose.

USO EM CRIANÇAS

A segurança e eficácia do uso da sunitinibe-Vista em crianças não foram estabelecidas.

USO EM PACIENTES IDOSOS

De 825 pacientes com GIST ou RCC metastático que receberam sunitinibe nos estudos clínicos, 277 (34%) tinham idade ≥ 65 anos. No estudo de TNP, 22 pacientes (27%) que receberam sunitinibe tinham idade ≥ 65 anos. Não foram observadas diferenças gerais na segurança e eficácia entre pacientes mais jovens e mais velhos. Entre 158 pacientes com idade ≥ 65 anos que receberam sunitinibe/placeb como terapia adjuvante de RCC, a razão de risco para a sobrevida sem doença foi de 0,59 (IC 95%: 0,36, 0,95). Entre os pacientes com idade ≥ 65 anos que receberam sunitinibe/placeb como terapia adjuvante de RCC, 50 pacientes (16%) no grupo de sunitinibe apresentaram reações adversas de grau III-IV em comparação com 15 pacientes (5%) no grupo de placebo.

INSUFICIÊNCIA HEPÁTICA

Ao administrar sunitinibe a pacientes com insuficiência hepática de classe A ou B da classificação de Child-Pugh, não é necessário ajustar a dose inicial. A sunitinibe e seu metabolito ativo primário são metabolizados principalmente pelo fígado. As exposições sistêmicas após uma dose única de sunitinibe foram semelhantes em pacientes com insuficiência hepática leve ou moderada (classe A e B da classificação de Child-Pugh) em comparação com pacientes com função hepática normal. Não foi investigado o uso da sunitinibe em pacientes com insuficiência hepática grave (classe C da classificação de Child-Pugh). Pacientes com ALT ou AST > 2,5 UNL ou com metástases hepáticas > 5,0 UNL foram excluídos dos estudos de câncer.

INSUFICIÊNCIA RENAL

Ao administrar sunitinibe a pacientes sem diálise com insuficiência renal leve (CLcr 50-80 mL/min), moderada (CLcr 30-<50 mL/min) ou grave (CLcr < 30 mL/min), não é necessário ajustar a dose inicial. Em pacientes com doença renal terminal em diálise, não é necessário ajustar a dose inicial. No entanto, em comparação com pacientes com função renal normal, a exposição à sunitinibe é 47% menor em pacientes com doença renal terminal em diálise. Portanto, as doses subsequentes podem ser aumentadas gradualmente até 2 vezes, com base nos dados de segurança e tolerabilidade (ver seção "Farmacodinâmica").

ENCEFALOPATIA HIPERAMONIÊMICA

Com o uso da sunitinibe, foi observada encefalopatia hiperamoniêmica (ver seção "Reações adversas"). Em pacientes que desenvolvem letargia ou alterações não explicadas do estado mental, é necessário medir o nível de amônia e iniciar o tratamento médico apropriado.

CAPACIDADE DE INFLUENCIAR A VELOCIDADE DE REAÇÃO AO DIRIGIR VEÍCULOS OU OUTROS MECANISMOS

A sunitinibe-Vista tem um efeito insignificante na capacidade de dirigir veículos ou operar outros mecanismos. Os pacientes devem ser advertidos sobre a possibilidade de tontura durante o tratamento com sunitinibe.

POSOLOGIA E ADMINISTRAÇÃO

DOSE RECOMENDADA PARA GIST E RCC PROGRESSIVO

A dose recomendada do medicamento sunitinibe-Vista para GIST e RCC progressivo é de 50 mg por via oral uma vez ao dia por um cronograma de 4 semanas de tratamento com uma pausa subsequente de 2 semanas (cronograma 4/2). A sunitinibe-Vista pode ser administrada independentemente da ingestão de alimentos.

DOSE RECOMENDADA PARA TERAPIA ADJUVANTE DE RCC

A dose recomendada do medicamento sunitinibe-Vista para terapia adjuvante de RCC é de 50 mg por via oral uma vez ao dia por um cronograma de 4 semanas de tratamento com uma pausa subsequente de 2 semanas (cronograma 4/2) por 9 ciclos de 6 semanas. A sunitinibe-Vista pode ser administrada independentemente da ingestão de alimentos.

DOSE RECOMENDADA PARA TNP

A dose recomendada do medicamento sunitinibe-Vista para TNP é de 37,5 mg por via oral uma vez ao dia continuamente sem pausa planejada no tratamento. A sunitinibe-Vista pode ser administrada independentemente da ingestão de alimentos.

MODIFICAÇÃO DA DOSE

A interrupção e/ou modificação da dose com aumento ou diminuição de 12,5 mg dependendo da segurança e tolerabilidade individual. A dose máxima administrada no estudo de TNP foi de 50 mg por dia. No estudo de terapia adjuvante de RCC, a dose mínima administrada foi de 37,5 mg. Inibidores fortes de CYP3A4, como o cetoconazol, podem aumentar a concentração da sunitinibe no plasma sanguíneo. Recomenda-se a escolha de um medicamento concomitante alternativo com potencial de inibição enzimática ausente ou mínimo. Deve-se considerar a possibilidade de redução da dose do medicamento sunitinibe-Vista para um mínimo de 37,5 mg (GIST e RCC) ou 25 mg (TNP) por dia se a sunitinibe-Vista for administrada com um inibidor forte de CYP3A4 (ver seção "Interacções com outros medicamentos e outros tipos de interações").

Inibidores fortes de CYP3A4, como a rifampina, podem diminuir a concentração da sunitinibe no plasma sanguíneo. Recomenda-se a escolha de um medicamento concomitante alternativo com potencial de indução enzimática ausente ou mínimo. Deve-se considerar a possibilidade de aumento da dose da sunitinibe-Vista para um máximo de 87,5 mg (GIST e RCC) ou 62,5 mg (TNP) por dia se a sunitinibe-Vista for administrada com um inibidor forte de CYP3A4. Se a dose for aumentada, deve-se monitorar cuidadosamente os sinais de toxicidade no paciente (ver seção "Interacções com outros medicamentos e outros tipos de interações" e "Farmacocinética").

Pacientes com doença renal terminal em diálise não necessitam de ajuste da dose inicial. No entanto, considerando a exposição reduzida ao medicamento em pacientes com doença renal terminal em comparação com pacientes com função renal normal, as doses subsequentes podem ser aumentadas gradualmente até 2 vezes com base nos dados de segurança e tolerabilidade (ver seção "Farmacodinâmica").

SUPERDOSE

Sintomas. Foram relatados casos de superdose acidental; esses casos estavam relacionados a reações adversas de acordo com o perfil de segurança conhecido da sunitinibe ou sem reações adversas. Em estudos pré-clínicos, a letalidade foi observada com a administração de 5 doses diárias de 500 mg/kg (3000 mg/m2) em ratos. Nessa dose, os sinais de toxicidade incluíram alterações da coordenação muscular, tremores da cabeça, hipotensão, secreção ocular, bolhas, eritema, alopecia, acne, prurido, hiperpigmentação da pele, lesões da pele, dermatite e outras reações. A letalidade e sinais de toxicidade semelhantes foram observados com doses menores administradas por um período mais prolongado.

Tratamento. O tratamento de casos de superdose da sunitinibe deve consistir em medidas de suporte gerais. Não há um antidoto específico. Se houver indicação, a eliminação do medicamento não absorvido deve ser alcançada por meio de vômito ou lavagem gástrica.

Efeitos Colaterais

As reações adversas graves mais importantes (com resultado fatal) associadas ao sunitinibe incluem insuficiência renal, insuficiência cardíaca, embolia da artéria pulmonar, perfuração do trato gastrointestinal e hemorragias (por exemplo, hemorragia gastrointestinal, hemorragia nos tratos respiratórios, da tumor, nos tratos urinários ou no cérebro).

As reações adversas mais comuns de qualquer grau (observadas em estudos com pacientes com câncer de células renais metastático, tumores estromais do trato gastrointestinal e tumores neuroendócrinos do pâncreas) incluem diminuição do apetite, alterações no paladar, hipertensão arterial, fadiga, distúrbios do trato gastrointestinal (ou seja, diarreia, náusea, estomatite, dispepsia e vômito), descoloração da pele e síndrome da eritrodisestesia palmo-plantar. Ao longo do tratamento, a intensidade desses sintomas pode diminuir. Durante o tratamento, pode ocorrer hipotireoidismo.

As reações adversas comuns ao medicamento incluem distúrbios do sistema sanguíneo (por exemplo, neutropenia, trombocitopenia e anemia).

Os eventos com resultado fatal considerados possivelmente relacionados ao sunitinibe incluem insuficiência multiorgânica, coagulação intravascular disseminada, hemorragia peritoneal, insuficiência adrenal, pneumotórax, choque e resultado fatal súbito.

Abaixo está uma lista de reações adversas relatadas em pacientes com tumores estromais do trato gastrointestinal, carcinoma de células renais metastático e tumores neuroendócrinos do pâncreas. As informações sobre essas reações adversas foram obtidas a partir de dados combinados de 7115 pacientes. As reações adversas são apresentadas por classes de sistemas de órgãos, frequência e gravidade (de acordo com os critérios NCI-CTCAE). A lista também inclui reações adversas observadas durante estudos clínicos no período pós-registro. Dentro de cada grupo de frequência, as reações adversas são apresentadas em ordem decrescente de ocorrência. A frequência é definida como muito comum (≥ 1/10), comum (≥ 1/100 a < 1/10), incomum (≥ 1/1000 a < 1/100), raro (≥ 1/10000 a < 1/1000), muito raro (< 1/10000), desconhecido (não pode ser estabelecido com as informações disponíveis). As reações adversas registradas durante estudos clínicos (informações de domínio público).

Infecções e Infestações

Comum: infecções virais, doenças infecciosas respiratórias, abscesso, infecções fúngicas, infecções do trato urinário, infecções da pele e septicemia. Incomum: fasciite necrotizante e infecções bacterianas.

Distúrbios do Sistema Sanguíneo e Linfático

Muito comum: neutropenia, trombocitopenia, anemia, leucopenia. Comum: linfopenia. Incomum: pancitopenia. Raro: trombocitopenia associada a trombosis.

Distúrbios do Sistema Imunológico

Incomum: reações de hipersensibilidade. Raro: angioedema.

Distúrbios do Sistema Endócrino

Muito comum: hipotireoidismo. Incomum: hipertireoidismo. Raro: tireoidite.

Distúrbios do Metabolismo e da Nutrição

Muito comum: diminuição do apetite. Comum: desidratação, hipoglicemia. Raro: síndrome de lise tumoral.

Distúrbios do Sistema Nervoso

Muito comum: insônia. Comum: depressão.

Distúrbios do Sistema Nervoso

Muito comum: tontura, cefaleia, alterações do paladar. Comum: neuropatia periférica, parestesia, hiperestesia, hipostesia. Incomum: hemorragia intracraniana, acidente vascular cerebral e ataque isquêmico transitório. Raro: síndrome de leucoencefalopatia posterior reversível. Desconhecido: encefalopatia hiperosmolar.

Distúrbios do Sistema Ocular

Comum: edema periorbitário, edema de pálpebras, lacrimejamento aumentado.

Distúrbios do Sistema Cardiovascular

Comum: isquemia miocárdica, diminuição da fração de ejeção. Incomum: insuficiência cardíaca congestiva, infarto do miocárdio, insuficiência cardíaca, cardiomiopatia, derrame pericárdico e prolongamento do intervalo QT no eletrocardiograma. Raro: insuficiência do ventrículo esquerdo e taquicardia ventricular tipo "pirueta".

Muito comum: hipertensão arterial. Comum: trombose venosa profunda, rubor e hiperemia. Incomum: hemorragia tumoral. Desconhecido: aneurismas e dissecção arterial.

Distúrbios do Sistema Respiratório, Torácico e Mediastínico

Muito comum: dispneia, epistaxe, tosse. Comum: embolia pulmonar, derrame pleural, hemoptise, dispneia ao esforço, dor na boca e garganta, congestão nasal e secura da mucosa nasal. Incomum: hemorragia pulmonar e insuficiência respiratória.

Distúrbios do Sistema Gastrointestinal

Muito comum: estomatite, dor abdominal, vômito, diarreia, dispepsia, náusea, constipação. Comum: doença de refluxo gastroesofágico, disfagia, hemorragia gastrointestinal, esofagite, distensão abdominal, desconforto abdominal, hemorragia retal, sangramento gengival, úlceras orais, proctalgia, queilite, hemorroida, glosodinia, dor na boca, secura bucal, flatulência, desconforto bucal e eructação. Incomum: perfuração gastrointestinal e colite.

Distúrbios do Fígado e Vias Biliares

Incomum: insuficiência hepática, colecistite e distúrbios da função hepática. Raro: hepatite.

Distúrbios da Pele e Tecido Subcutâneo

Muito comum: alteração da cor da pele, síndrome da eritrodisestesia palmo-plantar, erupções cutâneas, alteração da cor do cabelo, secura da pele. Comum: descamação da pele, reações cutâneas, eczema, bolhas, eritema, alopecia, acne, prurido, hiperpigmentação da pele, lesões da pele, hiperqueratose, dermatite e lesões ungueais. Raro: eritema multiforme, síndrome de Stevens-Johnson, pioderma gangrenoso e necrólise epidérmica tóxica.

Distúrbios do Sistema Ósseo, Muscular e do Tecido Conjuntivo

Muito comum: dor nas extremidades, artralgia, dor nas costas. Comum: dor musculoesquelética, espasmo muscular, mialgia, fraqueza muscular. Incomum: necrose óssea da mandíbula e fístula. Raro: rabdomiólise e miopatia.

Distúrbios do Sistema Urinário e dos Tratos Urinários

Comum: insuficiência renal, insuficiência renal aguda, hematúria, proteinúria. Incomum: hemorragia dos tratos urinários. Raro: síndrome nefrótico.

Distúrbios Gerais e no Local de Administração

Muito comum: inflamação da mucosa, fadiga aumentada e edema. Comum: dor no peito, dor, doença similares à gripe e febre. Incomum: alteração da cicatrização.

Exames Laboratoriais

Comum: perda de peso, diminuição do número de leucócitos, aumento da lipase, diminuição do número de plaquetas, diminuição da hemoglobina, aumento da amilase, aumento da aspartato aminotransferase (AST), aumento da alanina aminotransferase (ALT), aumento da creatinina no sangue, aumento da pressão arterial e aumento da uréia no sangue. Incomum: aumento da creatina fosfoquinase no sangue e aumento do hormônio tireotrópico no sangue.

* Incluindo casos fatais.

Descrição de Reações Adversas Individuais

Infecções e Infestações

Foram recebidas notificações de casos de infecções graves (com e sem neutropenia), incluindo com resultado fatal. Foram notificados casos de fasciite necrotizante, incluindo da parede abdominal, que em alguns casos resultaram em resultado fatal (ver seção "Precauções").

Distúrbios do Sistema Sanguíneo e Linfático

Notificou-se diminuição do número absoluto de neutrófilos de graus III e IV em 10% e 1,7% dos pacientes no estudo de fase 3 GIST, em 16% e 1,6% dos pacientes no estudo de fase 3 RCC e em 13% e 2,4% dos pacientes no estudo de fase 3 PNET. A diminuição do número de plaquetas de graus III e IV foi observada em 3,7% e 0,4% dos pacientes no estudo de fase 3 GIST, em 8,2% e 1,1% dos pacientes no estudo de fase 3 mRCC e em 3,7% e 1,2% dos pacientes no estudo de fase 3 PNET (ver seção "Precauções").

Notificou-se hemorragias em 18% dos pacientes que receberam sunitinibe no estudo de fase 3 GIST, em comparação com 17% dos pacientes que receberam placebo. Em 39% dos pacientes que receberam sunitinibe para o tratamento de RCC não tratado previamente, observou-se hemorragias em comparação com 11% dos pacientes que receberam interferon-α (IFN-α). Em 17 (4,5%) pacientes que receberam sunitinibe, em comparação com 5 (1,7%) pacientes que receberam IFN-α, observou-se hemorragias de grau III ou superior. Em 26% dos pacientes com RCC refratário à citocina que receberam sunitinibe, observou-se hemorragias. Notificou-se hemorragias, exceto epistaxe, em 21,7% dos pacientes que receberam sunitinibe no estudo de fase 3 PNET, em comparação com 9,85% dos pacientes que receberam placebo (ver seção "Precauções").

Em estudos clínicos, aproximadamente 2% dos pacientes com GIST apresentaram hemorragias tumorais.

Distúrbios do Sistema Imunológico

Notificou-se reações de hipersensibilidade, incluindo angioedema (ver seção "Precauções").

Distúrbios do Sistema Endócrino

Notificou-se reações adversas de hipotireoidismo em 7 pacientes (4%) que receberam sunitinibe em dois estudos de RCC refratário à citocina; em 61 pacientes (16%) que receberam sunitinibe e 3 pacientes (< 1%) no grupo IFN-α no estudo de RCC não tratado previamente.

Além disso, aumentos dos níveis de hormônio tireotrópico (TSH) foram registrados em 4 pacientes com RCC refratário à citocina (2%). No total, 7% dos pacientes com RCC apresentaram dados clínicos ou laboratoriais de hipotireoidismo que se desenvolveram durante o tratamento. O hipotireoidismo adquirido foi observado em 6,2% dos pacientes com GIST que receberam sunitinibe, em comparação com 1% no grupo placebo. No estudo de fase 3 PNET, o hipotireoidismo foi registrado em 6 pacientes (7,2%) que receberam sunitinibe e em 1 paciente (1,2%) que recebeu placebo.

Em dois estudos, entre pacientes com câncer de mama, foi realizado um monitoramento prospectivo da função da tireoide; o sunitinibe não é aprovado para o tratamento do câncer de mama. Em um estudo, o hipotireoidismo foi registrado em 15 pacientes (13,6%) que receberam sunitinibe e em 3 (2,9%) pacientes que receberam tratamento padrão. Aumentos dos níveis de TSH no sangue foram registrados em 1 (0,9%) paciente que recebeu sunitinibe e não foram observados em pacientes que receberam tratamento padrão. Não foram notificados casos de hipertireoidismo em pacientes que receberam sunitinibe e em 1 (1%) paciente que recebeu tratamento padrão. Em outro estudo, o hipotireoidismo foi observado em 31 (13%) pacientes que receberam sunitinibe e em 2 (0,8%) pacientes que receberam capecitabina. Aumentos dos níveis de TSH no sangue foram registrados em 12 (5%) pacientes que receberam sunitinibe e não foram observados em pacientes que receberam capecitabina. O hipertireoidismo foi observado em 4 (1,7%) pacientes que receberam sunitinibe e não foi observado em pacientes que receberam capecitabina. Diminuições dos níveis de TSH no sangue foram observadas em 3 (1,3%) pacientes que receberam sunitinibe e não foram observadas em pacientes do grupo capecitabina. Aumentos dos níveis de T4 foram observados em 2 (0,8%) pacientes que receberam sunitinibe e em 1 (0,4%) paciente do grupo capecitabina. Aumentos dos níveis de T3 foram observados em 1 (0,8%) paciente que recebeu sunitinibe e não foram observados em pacientes do grupo capecitabina. Todas as reações da tireoide foram de grau I ou II (ver seção "Precauções").

Distúrbios do Metabolismo e da Nutrição

Em pacientes com tumores neuroendócrinos do pâncreas, observou-se uma frequência mais alta de hipoglicemia em comparação com o carcinoma de células renais metastático e os tumores estromais do trato gastrointestinal. No entanto, a maioria dessas reações adversas observadas durante os estudos clínicos foi considerada não relacionada ao tratamento investigado.

Distúrbios do Sistema Nervoso

Em estudos clínicos e no período pós-registro, foram recebidas notificações de casos de convulsões e dados radiológicos de síndrome de leucoencefalopatia posterior reversível, alguns com resultado fatal. Convulsões foram observadas em pacientes com e sem metástases cerebrais (ver seção "Precauções").

Distúrbios Cardíacos

Em estudos clínicos, notificou-se diminuição da fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) em ≥ 20% e abaixo do limite inferior normal em aproximadamente 2% dos pacientes com GIST que receberam sunitinibe, em 4% dos pacientes com RCC refratário à citocina e em 2% dos pacientes com GIST que receberam placebo. Essas alterações na FEVE não são progressivas e geralmente melhoram com a continuação do tratamento. No estudo de RCC não tratado previamente, 27% dos pacientes que receberam sunitinibe e 15% dos pacientes que receberam IFN-α apresentaram diminuição da FEVE abaixo do limite inferior normal. Em dois pacientes (< 1%) que receberam sunitinibe, foi diagnosticada insuficiência cardíaca congestiva.

Em pacientes com GIST, notificou-se insuficiência cardíaca, insuficiência cardíaca congestiva ou insuficiência do ventrículo esquerdo: 1,2% no grupo que recebeu sunitinibe e 1% no grupo placebo. No estudo principal de fase 3 GIST (N = 312), as reações adversas cardíacas com resultado fatal relacionadas ao medicamento foram observadas em 1% dos pacientes em cada grupo de estudo (ou seja, grupos sunitinibe e placebo). No estudo de fase 2, entre pacientes com RCC refratário à citocina, 0,9% dos pacientes apresentaram infarto do miocárdio fatal relacionado ao medicamento, e no estudo de fase 3, entre pacientes com RCC não tratado previamente, 0,6% do grupo IFN-α e 0% do grupo sunitinibe apresentaram reações adversas cardíacas com resultado fatal. No estudo de fase 3 PNET, 1 (1%) paciente que recebeu sunitinibe apresentou insuficiência cardíaca fatal relacionada ao medicamento.

Distúrbios Vasculares

Hipertensão.

Em estudos clínicos, a hipertensão foi frequentemente notificada. A dose de sunitinibe foi reduzida ou sua administração foi temporariamente interrompida em aproximadamente 2,7% dos pacientes que apresentaram hipertensão. Em nenhum desses pacientes, a administração de sunitinibe foi interrompida permanentemente. A hipertensão grave (> 200 mmHg de pressão sistólica ou 110 mmHg de pressão diastólica) foi observada em 4,7% dos pacientes com tumores sólidos. A hipertensão foi observada em aproximadamente 33,9% dos pacientes que receberam sunitinibe para o tratamento de RCC não tratado previamente, em comparação com 3,6% dos pacientes que receberam IFN-α. A hipertensão grave foi observada em 12% dos pacientes que não receberam tratamento previamente e em < 1% dos pacientes que receberam IFN-α. A hipertensão foi registrada em 26,5% dos pacientes que receberam sunitinibe no estudo de fase 3 PNET, em comparação com 4,9% dos pacientes que receberam placebo. A hipertensão grave foi notificada em 10% dos pacientes com PNET que receberam sunitinibe e em 3% dos pacientes do grupo placebo.

Tromboembolia venosa.

Em estudos clínicos de GIST e RCC, notificou-se reações de tromboembolia venosa relacionadas ao medicamento em aproximadamente 1,0% dos pacientes com tumores sólidos que receberam sunitinibe.

No estudo de fase 3 GIST, os casos de tromboembolia venosa foram observados em 7 pacientes (3%) que receberam sunitinibe e em nenhum paciente do grupo placebo; 5 dos 7 apresentaram trombose venosa profunda (TVP) de grau III e 2 apresentaram grau I ou II. Quatro desses 7 pacientes com GIST interromperam o tratamento após o primeiro episódio de TVP.

Treze pacientes (3%) que receberam sunitinibe no estudo de fase 3 de RCC não tratado previamente e 4 pacientes (2%) dos 2 estudos de RCC refratário à citocina notificaram tromboembolia venosa. Nove desses pacientes apresentaram embolia pulmonar; 1 de grau II e 8 de grau IV. Oito desses pacientes apresentaram TVP; 1 de grau I, 2 de grau II, 4 de grau III e 1 de grau IV. Um paciente com embolia pulmonar no estudo de RCC refratário à citocina interrompeu a terapia. Em pacientes com RCC não tratado previamente que receberam IFN-α, 6 (2%) casos de tromboembolia venosa foram registrados; 1 (< 1%) paciente apresentou TVP de grau III e 5 (1%) pacientes apresentaram embolia pulmonar de grau IV.

Notificou-se tromboembolia venosa em 1 (1,2%) paciente do grupo sunitinibe e em 5 (6,1%) pacientes do grupo placebo no estudo de fase 3 PNET. Dois pacientes do grupo placebo apresentaram TVP: 1 de grau II e 1 de grau III.

Em estudos de registro de GIST, RCC e PNET, não foram notificados casos fatais. Casos fatais foram observados no período pós-registro.

Casos de embolia pulmonar foram observados em aproximadamente 3,1% dos pacientes com GIST e aproximadamente 1,2% dos pacientes com RCC que receberam sunitinibe nos estudos de fase 3. Em pacientes com PNET que receberam sunitinibe no estudo de fase 3, não foram notificados casos de embolia pulmonar. Casos fatais raros foram observados no período pós-registro.

Pacientes com embolia pulmonar nos 12 meses anteriores foram excluídos dos estudos clínicos de sunitinibe.

Em pacientes que receberam sunitinibe nos estudos de fase 3, as reações adversas pulmonares (ou seja, dispneia, derrame pleural, embolia pulmonar ou edema pulmonar) foram registradas em aproximadamente 17,8% dos pacientes com GIST, aproximadamente 26,7% dos pacientes com RCC e 12% dos pacientes com PNET.

Aproximadamente 22,2% dos pacientes com tumores sólidos, incluindo GIST e RCC, que receberam sunitinibe nos estudos clínicos, apresentaram reações adversas pulmonares.

Distúrbios do Sistema Gastrointestinal

A pancreatite foi observada raramente (< 1%) em pacientes que receberam sunitinibe para o tratamento de GIST ou RCC. No estudo de fase 3 PNET, não foram notificados casos de pancreatite relacionados ao medicamento (ver seção "Precauções").

Notificou-se hemorragias gastrointestinais fatais em 0,98% dos pacientes que receberam placebo no estudo de fase 3 GIST.

Distúrbios do Fígado e Vias Biliares

Notificou-se casos de distúrbios da função hepática, que podem incluir alterações nos testes de função hepática, hepatite ou insuficiência hepática (ver seção "Precauções").

Distúrbios da Pele e Tecido Subcutâneo

Notificou-se casos de pioderma gangrenoso, que geralmente era reversível após a interrupção do tratamento com sunitinibe (ver seção "Precauções").

Distúrbios do Sistema Ósseo, Muscular e do Tecido Conjuntivo

Notificou-se casos de miopatia e/ou rabdomiólise, alguns com insuficiência renal aguda. Os pacientes com sintomas de toxicidade muscular devem receber atendimento de acordo com as práticas médicas atuais.

Notificou-se casos de formação de fístulas, às vezes associados a necrose e regressão tumoral, que em alguns casos resultaram em resultado fatal. Em pacientes que receberam sunitinibe, foram descritos casos de osteonecrose da mandíbula, principalmente em casos de fatores de risco para osteonecrose da mandíbula (por exemplo, uso de bisfosfonatos intravenosos e/ou história de doenças dentárias que exigiam intervenção estomatológica invasiva) (ver seção "Precauções").

Exames Laboratoriais

Os dados obtidos em estudos pré-clínicos (in vitro e in vivo) do sunitinibe em doses que excedem a dose recomendada para humanos mostraram que o sunitinibe pode inibir o processo de repolarização do potencial cardíaco (por exemplo, prolongamento do intervalo QT). O prolongamento do intervalo QTc para mais de 500 ms foi observado em 0,5%, e alterações em relação aos valores iniciais de mais de 60 ms foram observadas em 1,1% de 450 pacientes com tumores sólidos; ambos esses parâmetros são considerados alterações potencialmente significativas. O sunitinibe em concentrações aproximadamente duas vezes maiores que as terapêuticas prolongou o intervalo QTcF (intervalo QT corrigido pela fórmula de Fridericia).

O prolongamento do intervalo QT foi estudado em um estudo com 24 pacientes com idades entre 20 e 87 anos com neoplasias malignas em estágios avançados. Os resultados desse estudo demonstraram que o sunitinibe afetou o intervalo QTc (definido como a mudança média corrigida para placebo > 10 ms com um intervalo de confiança de 90% [IC] superior > 15 ms) na concentração terapêutica (dia 3) com o uso do método de correção para o nível zero durante 24 horas e na concentração superior à terapêutica (dia 9) com o uso de ambos os métodos de correção para o nível zero. Nenhum paciente apresentou um intervalo QTc > 500 ms. Embora o efeito no intervalo QTcF tenha sido observado no dia 3, 24 horas após a administração da dose (ou seja, na concentração terapêutica no plasma, esperada após a dose inicial recomendada de 50 mg), com o uso do método de correção para o nível zero durante 24 horas, o significado clínico dessa conclusão é desconhecido. Com base na avaliação abrangente de ECGs seriados nos períodos que correspondem às concentrações terapêuticas ou superiores, em nenhum paciente da população avaliada ou dos pacientes randomizados (ITT) foi observado um prolongamento do intervalo QTc considerado "grave" (ou seja, ≥ grau III, de acordo com os Critérios Gerais de Terminologia para Eventos Adversos [CTCAE], versão 3.0). Nas concentrações terapêuticas no plasma, a diferença média máxima em relação ao valor inicial do intervalo QTcF (corrigido pela fórmula de Fridericia) foi de 9 ms (IC 90%: 15,1 ms). Nas concentrações aproximadamente duas vezes maiores que as terapêuticas, a diferença média máxima em relação ao valor inicial do intervalo QTcF foi de 15,4 ms (IC 90%: 22,4 ms). A moxifloxacina (400 mg), usada como controle positivo, mostrou uma diferença média máxima em relação ao valor inicial do intervalo QTcF de 5,6 ms. Nenhum sujeito apresentou um efeito no intervalo QTc maior que grau II (CTCAE, versão 3.0) (ver seção "Precauções").

Segurança a Longo Prazo no Tratamento de RCC

A segurança a longo prazo do sunitinibe em pacientes com RCC foi analisada em 9 estudos clínicos concluídos, realizados em regimes de terapia de primeira linha, refratário ao bevacizumabe e refratário à citocina, em 5739 pacientes, dos quais 807 (14%) receberam tratamento por 2 a 6 anos. Nos 807 pacientes que receberam tratamento prolongado com sunitinibe, a maioria das reações adversas relacionadas ao sunitinibe (RAR) inicialmente se desenvolveu nos primeiros 6 meses a 1 ano e, em seguida, permaneceu estável ou diminuiu com o tempo, com exceção do hipotireoidismo, que progrediu gradualmente com o tempo, e novos casos surgiram durante o período de 6 anos. O tratamento prolongado com sunitinibe não foi associado a novos tipos de RAR.

Crianças

Foi realizado um estudo de fase I sobre a administração oral de sunitinibe com aumento da dose em 35 crianças e jovens adultos (idades entre 2 e 21 anos) com tumores sólidos refratários, a maioria com diagnóstico primário de tumor cerebral. Todos os participantes do estudo apresentaram reações adversas, e nos pacientes que receberam antraciclinas ou radioterapia na região cardíaca, a maioria das reações foi grave (grau de toxicidade ≥ 3) e incluiu cardiotoxicidade. O risco de reações adversas cardíacas ao medicamento foi maior nas crianças que receberam radioterapia na região cardíaca e antraciclinas em comparação com as que não receberam esse tratamento. Para esse grupo de pacientes, não foi estabelecida a dose máxima tolerada do sunitinibe devido à toxicidade limitante da dose (ver seção "Farmacodinâmica"). Nas crianças que não receberam antraciclinas ou radioterapia na região cardíaca, as reações adversas mais comuns foram toxicidade gastrointestinal, neutropenia, fadiga aumentada e aumento da ALT.

Com base na análise da farmacocinética (FK) populacional e na análise farmacocinética/farmacodinâmica (FK/FD), o sunitinibe na dose de 25 mg/m²/dia no esquema 4/2 em crianças (idades entre 6 e 11 anos e entre 12 e 17 anos) com tumor estromal do trato gastrointestinal deve proporcionar uma concentração do medicamento no plasma, e, portanto, um perfil de segurança e eficácia semelhante ao dos pacientes adultos com tumor estromal do trato gastrointestinal que recebem o medicamento na dose de 50 mg/dia no esquema 4/2.

Terapia Adjuvante de RCC

A segurança do sunitinibe foi avaliada no estudo S-TRAC, um estudo clínico randomizado, duplo-cego e controlado por placebo, no qual pacientes que haviam sido submetidos a nefrectomia por RCC receberam sunitinibe 50 mg por dia (n = 306) no esquema 4/2 ou placebo (n = 304). A mediana de duração do tratamento foi de 12,4 meses (variação: 0,13 a 14,9) para sunitinibe e 12,4 meses (variação: 0,03 a 13,7) para placebo. A interrupção do medicamento devido a reações adversas ocorreu em 28% dos pacientes que receberam sunitinibe e 6% dos pacientes que receberam placebo. As reações adversas que levaram à interrupção do medicamento em > 2% dos pacientes incluíram síndrome da eritrodisestesia palmo-plantar e fadiga/astenia. A interrupção ou adiamento da dose ocorreu em 166 (54%) e 84 (28%) pacientes que receberam sunitinibe e placebo, respectivamente. 140 pacientes (45,8%) do grupo que recebeu sunitinibe e 15 (5%) pacientes do grupo placebo reduziram a dose. A Tabela 7 compara a frequência de reações adversas comuns (≥ 10%) que ocorreram em pacientes que receberam sunitinibe em comparação com placebo.

As reações adversas de grau IV nos pacientes que receberam sunitinibe incluíram síndrome da eritrodisestesia palmo-plantar (1%), fadiga (< 1%), dor abdominal (< 1%), estomatite (< 1%) e febre (< 1%). As reações adversas de grau IV nos pacientes que receberam placebo incluíram astenia (< 1%) e hipertensão arterial (< 1%). As alterações nos exames laboratoriais de grau III-IV que ocorreram em ≥ 2% dos pacientes que receberam sunitinibe incluíram neutropenia (13%), trombocitopenia (5%), leucopenia (3%), linfopenia (3%), aumento da alanina aminotransferase (2%), aumento da aspartato aminotransferase (2%), hiperglicemia (2%) e hipercalemia (2%).

Notificação de Suspeitas de Reações Adversas

A notificação de suspeitas de reações adversas após o registro do medicamento é um procedimento importante. Isso permite continuar monitorando a relação benefício-risco do medicamento. Os profissionais de saúde devem notificar qualquer suspeita de reação adversa por meio do sistema nacional de notificação.

Prazo de Validade

3 anos.

Condições de Armazenamento

Armazenar na embalagem original a uma temperatura não superior a 25°C. Armazenar em local inacessível a crianças.

Embalação

7 cápsulas em blister; 4 blisters em caixa de cartão (para as doses de 12,5 mg, 25 mg, 37,5 mg e 50 mg) ou 4 cápsulas em blister; 7 blisters em caixa de cartão (para as doses de 37,5 mg e 50 mg).

Categoria de Liberação

Sob prescrição médica.

Fabricante

Remedica Ltd

Localização do Fabricante e Endereço do Local de Atividade

Rua Acharnon, Limassol Industrial Estate, prédio 5-hormônios e corticosteroides, prédio 10-antineoplásicos e imunomoduladores, Limassol, 3056, Chipre

Fabricante

Pharmaceutical Premium Ltd

Localização do Fabricante e Endereço do Local de Atividade

HCHP003, Gal Far Industrial Estate, Birkirkara, BBJD 3000, Malta