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INSTRUÇÕES para aplicação médica do medicamento DUTAFORCE (DUTAFORCE)

Composição:

substâncias ativas: dutasterida, cloridrato de tamsulosina;

1 cápsula contém dutasterida 0,5 mg e cloridrato de tamsulosina 0,4 mg;

excipientes:

invólucro de cápsula dura: hipromelose, carragena (E 407), cloreto de potássio, dióxido de titânio (E 171), amarelo "pôr do sol" (E 110), óxido de ferro vermelho (E 172);

dutasterida, cápsulas moles 0,5 mg: glicerol monocaprilato tipo I, butilhidroxitolueno (E 321), gelatina, glicerina, dióxido de titânio (E 171), óxido de ferro amarelo (E 172), triglicerídeos de cadeia média, lecitina (E 322);

cloridrato de tamsulosina, pellets 0,4 mg: celulose microcristalina, estearato de magnésio, copolímero de ácido metacrílico - etil acrilato (1:1) dispersão 30%, copolímero de ácido metacrílico - etil acrilato (1:1), hidróxido de sódio, triacetina, talco, dióxido de titânio (E 171).

Forma farmacêutica.

Cápsulas duras.

Propriedades físico-químicas principais:

cápsulas duras com tampa laranja e corpo marrom, que contêm pellets brancos ou amarelados e uma cápsula mole amarela com líquido oleoso amarelado.

Grupo farmacoterapêutico.

Medicamentos utilizados no tratamento da hiperplasia prostática benigna. Antagonista do receptor alfa-1 adrenérgico. Código ATC G04C A52.

Propriedades farmacológicas.

Farmacodinâmica.

O Dutaforce é uma combinação de dois medicamentos: dutasterida, um inibidor duplo da 5-alfa-redutase (5 ARI), e cloridrato de tamsulosina, um antagonista dos receptores alfa-1a e alfa-1d. Esses medicamentos têm um mecanismo de ação complementar, que resulta em uma rápida melhora do fluxo urinário, reduzindo o risco de retenção aguda de urina (RAU) e diminuindo a necessidade de intervenção cirúrgica devido à hiperplasia prostática benigna.

Não se espera que os efeitos farmacodinâmicos da combinação de dose fixa de dutasterida e tamsulosina sejam diferentes daqueles obtidos com a administração concomitante de dutasterida e tamsulosina como componentes separados.

Dutasterida

A dutasterida inibe a atividade de ambos os tipos de isoformas da 5-alfa-redutase, que são responsáveis pela conversão da testosterona em dihidrotestosterona (DHT). A DHT é um andrógeno que é principalmente responsável pelo crescimento da próstata e pelo desenvolvimento da hiperplasia prostática benigna. A tamsulosina inibe a atividade dos receptores alfa-1a e alfa-1d na musculatura lisa estromal da próstata e do colo da bexiga. Aproximadamente 75% dos receptores alfa-1 na próstata são receptores do subtipo alfa-1a.

Tamsulosina

A tamsulosina aumenta a taxa máxima de fluxo urinário, reduzindo o tônus dos músculos lisos da uretra e da próstata, o que elimina a obstrução. O medicamento também reduz a expressão dos sintomas de irritação e obstrução, nos quais a incontinência urinária e a contração dos músculos lisos dos tratos urinários inferiores desempenham um papel importante. Esse efeito é alcançado durante a terapia de longo prazo. A necessidade de intervenção cirúrgica ou cateterização é significativamente reduzida.

O antagonista do receptor alfa-1 pode diminuir a pressão arterial, reduzindo a resistência periférica total. Durante o estudo do efeito da tamsulosina, não foi observada uma diminuição clinicamente significativa da pressão arterial.

Farmacocinética.

Foi demonstrada a bioequivalência entre a administração da combinação dutasterida-tamsulosina e a administração concomitante das doses de dutasterida e tamsulosina em cápsulas separadas.

O estudo de bioequivalência de doses únicas foi realizado em jejum e após a ingestão de alimentos. Em comparação com o estado de jejum, quando o medicamento foi administrado após a ingestão de alimentos, foi observada uma redução de 30% na concentração máxima (Cmax) da tamsulosina na combinação dutasterida-tamsulosina. A ingestão de alimentos não afetou a área sob a curva farmacocinética "concentração-tempo" (AUC) da tamsulosina.

Absorção

Dutasterida

Após a administração oral de uma dose única de 0,5 mg de dutasterida, o tempo para atingir a concentração máxima no soro sanguíneo foi de 1 a 3 horas. A biodisponibilidade absoluta foi de aproximadamente 60%. A ingestão de alimentos não afetou a biodisponibilidade da dutasterida.

Tamsulosina

A tamsulosina é quase completamente biodisponível. Tanto a velocidade quanto a extensão da absorção da tamsulosina são reduzidas quando administrada dentro de 30 minutos após a ingestão de alimentos. A uniformidade da absorção é assegurada pela administração do medicamento Dutaforce no mesmo horário do dia após a ingestão de alimentos do mesmo tipo. A concentração de tamsulosina no plasma sanguíneo é proporcional à dose.

Após a administração de uma dose única de tamsulosina após a ingestão de alimentos, a Cmax é atingida aproximadamente em 6 horas. A concentração de equilíbrio é atingida no quinto dia de administração múltipla. A concentração de equilíbrio média nos pacientes é aproximadamente duas vezes e meia maior do que a concentração após a administração de uma dose única de tamsulosina. Embora esse fenômeno tenha sido observado em pacientes idosos, o mesmo resultado pode ser esperado em pacientes mais jovens.

Distribuição

Dutasterida

A dutasterida tem um grande volume de distribuição (300-500 L) e alta ligação às proteínas plasmáticas (>99,5%). Após a administração diária de doses, a concentração de dutasterida no soro sanguíneo atinge 65% da concentração de equilíbrio em um mês e aproximadamente 90% em três meses.

A concentração de equilíbrio no soro sanguíneo (Css), que é de aproximadamente 40 ng/mL, é atingida após seis meses de administração de uma dose diária de 0,5 mg. O valor médio da transferência da dutasterida do soro sanguíneo para o líquido seminal é de 11,5%.

Tamsulosina

No homem, a tamsulosina se liga às proteínas plasmáticas em aproximadamente 99%. O volume de distribuição é pequeno (aproximadamente 0,21/L/kg).

Metabolismo

Dutasterida

A dutasterida é ativamente metabolizada in vivo. In vitro, a dutasterida é metabolizada pelo citocromo P450 3A4 e 3A5, formando três metabólitos monohidroxilados e um metabólito dihidroxilado.

Após a administração oral de dutasterida em dose de 0,5 mg por dia, até atingir a concentração de equilíbrio, 1,0-15,4% (média de 5,4%) da dose administrada de dutasterida é excretada na fezes em forma inalterada. O restante é excretado nas fezes como quatro principais metabólitos, que contêm 39%, 21%, 7% e 7% cada, e seis metabólitos secundários (menos de 5% cada). Na urina humana, são encontradas apenas quantidades insignificantes de dutasterida inalterada (menos de 0,1% da dose).

Tamsulosina

A conversão enantiomérica da tamsulosina cloridrato [isômero R(-)] para o isômero S(+) em humanos não ocorre. A tamsulosina cloridrato é ativamente metabolizada pelos fermentos do citocromo P450 no fígado, e menos de 10% da dose é excretada na urina em forma inalterada. No entanto, o perfil farmacocinético dos metabólitos em humanos não foi estabelecido. Os resultados dos estudos in vitro indicam que a tamsulosina é metabolizada pelos fermentos CYP3A4 e CYP2D6, com participação menor de outros isoferrmentos CYP.

A inibição da atividade dos fermentos envolvidos no metabolismo hepático pode levar a um efeito aumentado da tamsulosina. Antes da excreção na urina, os metabólitos da tamsulosina cloridrato são amplamente ligados ao glucurônido ou sulfato.

Excreção

Dutasterida

A excreção da dutasterida depende da dose e deve ser descrita como ocorrendo por dois caminhos paralelos: um é saturado em concentrações clinicamente relevantes, e o outro é não saturado. Em baixas concentrações no soro sanguíneo (menos de 3 ng/mL), a dutasterida é rapidamente eliminada por um caminho dependente da concentração e por um caminho independente da concentração. Com a administração de doses únicas de 5 mg ou menores, foram observados sinais de clearance rápido e um período de meia-vida de 3 a 9 dias.

Em concentrações terapêuticas, após a administração repetida de uma dose diária de 0,5 mg, o caminho mais lento e linear de eliminação predomina, e o período de meia-vida é de aproximadamente 3 a 5 semanas.

Tamsulosina

A tamsulosina e seus metabólitos são excretados principalmente na urina, na qual aproximadamente 9% da dose é excretada em forma inalterada.

Após a administração intravenosa ou oral em forma de liberação imediata, o período de meia-vida da tamsulosina no plasma sanguíneo varia de 5 a 7 horas. Devido à farmacocinética dependente da taxa de absorção no caso da tamsulosina em cápsulas de liberação modificada, o período de meia-vida real da tamsulosina administrada após a ingestão de alimentos é de aproximadamente 10 horas, e na concentração de equilíbrio nos pacientes, é de aproximadamente 13 horas.

Pacientes idosos

Dutasterida

A farmacocinética da dutasterida foi avaliada em 36 homens saudáveis com idades entre 24 e 87 anos após a administração de uma dose única de 5 mg. Não foi observada uma dependência significativa do efeito da dutasterida com a idade do paciente, mas o período de meia-vida foi mais curto em homens com menos de 50 anos. Não houve diferenças estatisticamente significativas no período de meia-vida quando se comparou o grupo de 50-69 anos com o grupo de 70 anos ou mais.

Tamsulosina

Um estudo transversal comparativo sobre o efeito geral da tamsulosina cloridrato (AUC) e do período de meia-vida indicou que a ação farmacocinética da tamsulosina cloridrato pode ser ligeiramente mais longa em pacientes idosos em comparação com voluntários saudáveis mais jovens. O clearance próprio não depende da ligação da tamsulosina cloridrato à glicoproteína ácida alfa-1, mas diminui com a idade do paciente, resultando em uma ação total 40% mais forte (AUC) em pacientes com idades entre 55-75 anos em comparação com pacientes com idades entre 20-32 anos.

Insuficiência renal

Dutasterida

O efeito da insuficiência renal na farmacocinética da dutasterida não foi estudado. No entanto, menos de 0,1% da dose de dutasterida de 0,5 mg na concentração de equilíbrio é excretada na urina humana, portanto, não se espera um aumento clinicamente significativo da concentração de dutasterida no plasma sanguíneo em pacientes com insuficiência renal (ver seções "Farmacocinética" e "Precauções").

Tamsulosina

A farmacocinética da tamsulosina cloridrato foi comparada em 6 pacientes com insuficiência renal leve a moderada (30 ≤ CLcr < 70 mL/min/1,73 m²) ou moderada a grave (10 ≤ CLcr < 30 mL/min/1,73 m²) e em 6 voluntários com clearance de creatinina normal (CLcr ≥ 90 mL/min/1,73 m²). Embora tenha havido uma mudança na concentração total de tamsulosina cloridrato no plasma sanguíneo devido à ligação variável à glicoproteína ácida alfa-1, a concentração de tamsulosina cloridrato não ligada (ativa) e o clearance próprio permaneceram relativamente estáveis. Portanto, não é necessária a ajuste da dose de tamsulosina cloridrato em pacientes com insuficiência renal. No entanto, pacientes com estágio terminal de insuficiência renal (CLcr < 10 mL/min/1,73 m²) não foram estudados.

Insuficiência hepática

Dutasterida

O efeito da insuficiência hepática na farmacocinética da dutasterida não foi estudado (ver seção "Contraindicações"). Como a dutasterida é eliminada principalmente por metabolismo, espera-se que o nível de dutasterida no plasma sanguíneo desses pacientes seja aumentado, e o período de meia-vida seja mais longo (ver seções "Precauções" e "Posologia").

Tamsulosina

A farmacocinética da tamsulosina cloridrato foi comparada em 8 pacientes com distúrbios hepáticos moderados (classificação de Child-Pugh: graus A e B) e em 8 voluntários com função hepática normal. Embora tenha havido uma mudança na concentração total de tamsulosina cloridrato no plasma sanguíneo devido à ligação variável à glicoproteína ácida alfa-1, a concentração de tamsulosina cloridrato não ligada (ativa) não foi significativamente alterada, com apenas uma mudança moderada (32%) no clearance próprio da tamsulosina cloridrato não ligada. Portanto, não é necessária a ajuste da dose de tamsulosina cloridrato em pacientes com distúrbios hepáticos moderados. A ação da tamsulosina cloridrato não foi estudada em pacientes com distúrbios hepáticos graves.

Segurança e estudos clínicos

Insuficiência cardíaca

Em um estudo clínico de 4 anos, a frequência de ocorrência de insuficiência cardíaca (termo combinado para todos os relatos, principalmente insuficiência cardíaca e insuficiência cardíaca congestiva) foi maior nos indivíduos tratados com a combinação de dutasterida e um bloqueador alfa, principalmente tamsulosina, em comparação com aqueles que não receberam essa combinação. A frequência de insuficiência cardíaca foi baixa (≤1%) e variável dentro desses estudos. Não há disparidades na frequência de eventos adversos cardiovasculares em nenhum dos estudos. Um metanálise de 12 estudos clínicos randomizados, controlados por placebo ou comparativos (n = 18.802), que avaliou o risco de eventos adversos cardiovasculares com a dutasterida (em comparação com o grupo de controle), não encontrou um aumento estável e estatisticamente significativo no risco de insuficiência cardíaca (RR 1,05; IC 95% 0,71, 1,57), infarto agudo do miocárdio (RR 1,00; IC 95% 0,77, 1,30) ou acidente vascular cerebral (RR 1,20; IC 95% 0,88, 1,64).

Câncer de próstata e tumores de alto grau de diferenciação de Gleason (baixo diferenciados)

Em um estudo clínico de 4 anos com mais de 8.000 homens com idades entre 50 e 75 anos, com biópsia de próstata negativa prévia e nível de PSA entre 2,5 ng/mL e 10,0 ng/mL (estudo REDUCE), 1.517 homens foram diagnosticados com câncer de próstata. Foi observada uma frequência mais alta de câncer de próstata com diferenciação de 8-10 de Gleason no grupo de dutasterida (n = 29, 0,9%) em comparação com o grupo de placebo (n = 19, 0,6%). Não foi estabelecida uma relação causal entre a dutasterida e o risco de câncer de próstata de alto grau de diferenciação de Gleason. A significância clínica desse desequilíbrio numérico não foi estabelecida.

Câncer de mama em homens

Dois estudos de caso-controle epidemiológicos, um realizado nos EUA (n = 339 casos de câncer de mama e n = 6.780 no grupo de controle) e outro no Reino Unido (n = 398 casos de câncer de mama e n = 3.930 no grupo de controle), não mostraram um aumento no risco de câncer de mama em homens com o uso de inibidores da 5-alfa-redutase. Os resultados do primeiro estudo não mostraram uma associação positiva com o câncer de mama (risco relativo para ≥ 1 ano de uso antes do diagnóstico de câncer de mama em comparação com < 1 ano de uso: 0,70; IC 95% 0,34, 1,45). No segundo estudo, o risco relativo de câncer de mama associado ao uso de inibidores da 5-alfa-redutase em comparação com a não utilização foi de 1,08 (IC 95% 0,62, 1,87).

Um relacionamento causal entre os casos de câncer de mama em homens e o uso prolongado de dutasterida não foi estabelecido.

Características clínicas

Indicações

Tratamento dos sintomas moderados e graves da hiperplasia prostática benigna.

Redução do risco de ocorrência de retenção aguda de urina e necessidade de intervenção cirúrgica em pacientes com sintomas moderados e graves de hiperplasia prostática benigna.

Contraindicações

O Dutaforce não é indicado para o tratamento de mulheres e crianças (ver seção "Uso durante a gravidez ou amamentação").

O Dutaforce é contraindicado em pacientes com hipersensibilidade à dutasterida, outros inibidores da 5-alfa-redutase, tamsulosina (incluindo angioedema induzido por tamsulosina), ou outros componentes do medicamento, ou à soja e amendoim.

O Dutaforce é contraindicado em pacientes com histórico de hipotensão ortostática.

O Dutaforce é contraindicado em pacientes com insuficiência hepática grave.

Interações com outros medicamentos e outras formas de interação

Estudos de interação do medicamento combinado com outros medicamentos não foram realizados. Abaixo, são apresentadas as informações disponíveis sobre os componentes individuais do medicamento.

Dutasterida

Para obter informações sobre a redução do nível de antígeno prostático específico (PSA) no soro sanguíneo durante o tratamento com dutasterida e recomendações para a detecção do câncer de próstata, ver seção "Precauções".

Efeito de outros medicamentos na farmacocinética da dutasterida

Uso concomitante com inibidores da CYP3A4 e/ou P-glicoproteína

A dutasterida é eliminada principalmente por metabolismo. Estudos in vitro mostram que os catalisadores do metabolismo são a CYP3A4 e a CYP3A5. Estudos oficiais de interação com inibidores potentes da CYP3A4 não foram realizados. No entanto, em um estudo de farmacocinética populacional, as concentrações de dutasterida no soro sanguíneo foram em média 1,6 a 1,8 vezes mais altas em uma pequena quantidade de pacientes que receberam concomitantemente verapamil ou diltiazem (inibidores moderados da CYP3A4 e inibidores da P-glicoproteína) em comparação com outros pacientes.

Com o uso prolongado da combinação de dutasterida com medicamentos que são inibidores potentes da CYP3A4 (por exemplo, ritonavir, indinavir, nefazodona, itraconazol, cetoconazol, administrados por via oral), a concentração de dutasterida no soro sanguíneo pode aumentar. Uma inibição adicional da 5-alfa-redutase com um efeito aumentado da dutasterida é improvável. No entanto, uma redução da frequência de administração da dutasterida pode ser necessária se ocorrerem efeitos colaterais. Com a inibição da atividade do fermento, o longo período de meia-vida pode se tornar ainda mais longo, e a terapia concomitante pode durar mais de 6 meses até que seja alcançada uma nova concentração de equilíbrio.

Uso de 12 g de colestiramina 1 hora após a administração de uma dose única de 5 mg de dutasterida não afetou a farmacocinética da dutasterida.

Efeito da dutasterida na farmacocinética de outros medicamentos

Em um pequeno estudo (n = 24) de 2 semanas de duração com voluntários saudáveis do sexo masculino, a dutasterida (0,5 mg por dia) não afetou a farmacocinética da tamsulosina ou da terazosina. Nesse estudo, também não foram observados sinais de interação farmacodinâmica.

A dutasterida não afeta a farmacocinética da varfarina ou da digoxina. Isso indica que a dutasterida não inibe/induz a atividade do fermento CYP2C9 ou do transportador de P-glicoproteína. Os dados dos estudos de interação in vitro indicam que a dutasterida não inibe os fermentos CYP1A2, CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19 ou CYP3A4.

Tamsulosina

A administração concomitante de tamsulosina cloridrato com medicamentos que podem reduzir a pressão arterial, incluindo analgésicos, inibidores da fosfodiesterase e outros bloqueadores alfa-1, pode teoricamente levar a um efeito hipotensor aumentado. Portanto, o Dutaforce não deve ser administrado em combinação com outros bloqueadores alfa-1.

A administração concomitante de tamsulosina cloridrato e cetoconazol (um inibidor potente da CYP3A4) aumenta a Cmax e a AUC da tamsulosina cloridrato em 2,2 e 2,8 vezes, respectivamente.

A administração concomitante de tamsulosina cloridrato e paroxetina (um inibidor potente da CYP2D6) aumenta a Cmax e a AUC da tamsulosina cloridrato em 1,3 e 1,6 vezes, respectivamente. Um aumento semelhante é esperado em pacientes com metabolismo lento da CYP2D6 em comparação com aqueles com metabolismo intenso quando administrados com inibidores potentes da CYP3A4.

O efeito da administração concomitante de ambos os inibidores da CYP3A4 e inibidores da CYP2D6 com a tamsulosina não foi estudado clinicamente, mas pode potencialmente aumentar a concentração de tamsulosina (ver seção "Precauções").

A administração concomitante de tamsulosina cloridrato (0,4 mg) e cimetidina (400 mg a cada 6 horas durante 6 dias) resultou em uma redução do clearance (26%) e um aumento da AUC (44%) da tamsulosina cloridrato. O medicamento Dutaforce deve ser administrado com cautela em combinação com a cimetidina.

Um estudo abrangente de interação da tamsulosina cloridrato e varfarina não foi realizado. Os resultados dos estudos limitados in vitro e in vivo são insuficientes. A administração concomitante de varfarina e tamsulosina cloridrato deve ser realizada com cautela.

Nenhuma interação foi observada quando a tamsulosina cloridrato foi administrada concomitantemente com atenolol ou enalapril, ou nifedipina, ou teofilina. A administração concomitante de furosemida resultou em uma redução do nível de tamsulosina no soro sanguíneo, mas como esses níveis permaneceram dentro do intervalo normal, não é necessária a ajuste da dose.

Em condições in vitro, nem diazepam, nem propranolol, nem triclorometiazida, nem clorfeniramina, nem amitriptilina, nem diclofenaco, nem glibenclamida, nem simvastatina alteraram a fração livre da tamsulosina no plasma sanguíneo humano. A tamsulosina também não alterou as frações livres do diazepam, propranolol, triclorometiazida e clorfeniramina.

Nenhuma interação no nível do metabolismo hepático foi observada em estudos in vitro com frações microsômicas do fígado (sistema de enzimas relacionadas ao citocromo P450 que metabolizam medicamentos) utilizando amitriptilina, salbutamol e glibenclamida. No entanto, o diclofenaco pode aumentar a taxa de eliminação da tamsulosina.

Precauções

A terapia combinada é prescrita após uma análise cuidadosa da relação risco-benefício devido ao potencial aumento do risco de efeitos colaterais (incluindo insuficiência cardíaca) e consideração de opções de tratamento alternativas, incluindo monoterapia.

Reações adversas do sistema cardiovascular

Com base em dois estudos clínicos de 4 anos, a frequência de ocorrência de insuficiência cardíaca (termo combinado para todos os relatos, principalmente insuficiência cardíaca e insuficiência cardíaca congestiva) foi maior nos indivíduos tratados com a combinação de dutasterida e um bloqueador alfa, principalmente tamsulosina, em comparação com aqueles que não receberam essa combinação. A frequência de insuficiência cardíaca foi baixa (≤1%) e variável dentro desses estudos. Não há disparidades na frequência de eventos adversos cardiovasculares em nenhum dos estudos. Um metanálise de 12 estudos clínicos randomizados, controlados por placebo ou comparativos (n = 18.802), que avaliou o risco de eventos adversos cardiovasculares com a dutasterida (em comparação com o grupo de controle), não encontrou um aumento estável e estatisticamente significativo no risco de insuficiência cardíaca (RR 1,05; IC 95% 0,71, 1,57), infarto agudo do miocárdio (RR 1,00; IC 95% 0,77, 1,30) ou acidente vascular cerebral (RR 1,20; IC 95% 0,88, 1,64).

Câncer de próstata e tumores de alto grau de diferenciação de Gleason (baixo diferenciados)

Em um estudo clínico de 4 anos com mais de 8.000 homens com idades entre 50 e 75 anos, com biópsia de próstata negativa prévia e nível de PSA entre 2,5 ng/mL e 10,0 ng/mL (estudo REDUCE), 1.517 homens foram diagnosticados com câncer de próstata. Foi observada uma frequência mais alta de câncer de próstata com diferenciação de 8-10 de Gleason no grupo de dutasterida (n = 29, 0,9%) em comparação com o grupo de placebo (n = 19, 0,6%). Não foi estabelecida uma relação causal entre a dutasterida e o risco de câncer de próstata de alto grau de diferenciação de Gleason. A significância clínica desse desequilíbrio numérico não foi estabelecida.

Os homens que usam o Dutaforce devem realizar exames regulares para determinar o risco de desenvolver câncer de próstata, incluindo testes de antígeno prostático específico.

Em um acompanhamento adicional de 2 anos dos pacientes originais que receberam dutasterida para prevenção química (estudo REDUCE), foi estabelecida uma baixa frequência de novos casos de câncer de próstata (grupo de dutasterida [n = 14, 1,2%]) e grupo de placebo [n = 7, 0,7%]) sem novos casos de câncer de próstata com diferenciação de 8-10 de Gleason.

Um acompanhamento prolongado (até 18 anos) de pacientes do estudo clínico com outro inibidor da 5-alfa-redutase (finasterida) para prevenção química não mostrou uma diferença estatisticamente significativa na sobrevida geral (HR 1,02; IC 95% 0,97, 1,08) ou na sobrevida após o diagnóstico de câncer de próstata (HR 1,01; IC 95% 0,85, 1,20).

Efeito na antígeno prostático específico (PSA)

A concentração de antígeno prostático específico (PSA) é um componente importante do processo de triagem para a detecção do câncer de próstata. A dutasterida é capaz de reduzir o nível de PSA no soro sanguíneo em aproximadamente 50% após 6 meses de tratamento.

Os pacientes que tomam o Dutaforce devem ter um novo nível basal de PSA estabelecido após 6 meses de tratamento com esse medicamento. Em seguida, esse nível deve ser verificado regularmente. Qualquer aumento confirmado no nível de PSA desde o nível mais baixo durante o tratamento com o Dutaforce pode ser um sinal de câncer de próstata ou não adesão ao regime de tratamento com o Dutaforce e requer uma investigação cuidadosa, mesmo que os níveis de PSA estejam dentro do intervalo normal em homens que não foram tratados com inibidores da 5-alfa-redutase. Ao interpretar os níveis de PSA em pacientes que estão sendo tratados com o Dutaforce, os níveis anteriores de PSA devem ser considerados para comparação.

O nível geral de PSA no soro sanguíneo retorna ao nível basal dentro de 6 meses após a interrupção do tratamento.

A relação entre o PSA livre e o PSA total permanece estável mesmo durante o tratamento com o Dutaforce. Se o médico decidir usar o percentual de PSA livre para detectar câncer de próstata em um paciente que está tomando o Dutaforce, não é necessário ajustar o PSA livre.

Excipientes

O medicamento contém o corante amarelo "pôr do sol" (E 110), que pode causar reações alérgicas.

O medicamento contém lecitina derivada do óleo de soja. Em caso de alergia conhecida ao amendoim ou soja, não use esse medicamento (ver seção "Contraindicações").

Câncer de mama em homens

Foram relatados casos raros de câncer de mama em homens durante estudos clínicos e no período pós-comercialização. No entanto, estudos epidemiológicos indicam que não há aumento no risco de câncer de mama em homens com o uso de inibidores da 5-alfa-redutase. Os médicos devem alertar seus pacientes sobre a necessidade de relatar qualquer alteração nos tecidos mamários, como secreção do mamilo ou inchaço.

Uso durante a gravidez ou amamentação

O Dutaforce é contraindicado para o tratamento de mulheres. Estudos sobre o efeito do medicamento na gravidez, lactação e fertilidade não foram realizados. Abaixo, são apresentadas as informações sobre o uso de cada componente separadamente.

Fertilidade

A dutasterida afeta as características do ejaculado (redução do número de espermatozoides, volume do ejaculado e motilidade dos espermatozoides). Não está excluído o risco de redução da fertilidade masculina.

A avaliação do efeito da tamsulosina cloridrato na contagem ou função dos espermatozoides não foi realizada.

Gravidez

Como outros inibidores da 5-alfa-redutase, a dutasterida impede a conversão da testosterona em dihidrotestosterona, o que pode retardar o desenvolvimento dos órgãos genitais externos no feto do sexo masculino. Uma quantidade mínima de dutasterida foi detectada no ejaculado em um estudo. Não se sabe se a dutasterida que entra no organismo da mulher através do sêmen de um homem que está sendo tratado com o Dutaforce afeta o feto do sexo masculino.

Como no caso do uso de outros inibidores da 5-alfa-redutase, é recomendável o uso de preservativo durante a relação sexual se a mulher estiver grávida e o homem estiver sendo tratado com o Dutaforce, para evitar a entrada do sêmen no organismo da mulher.

Amamentação

Desconhece-se se a dutasterida e a tamsulosina entram no leite materno.

Capacidade de influenciar a capacidade de conduzir veículos ou operar máquinas

Estudos sobre o efeito do Dutaforce na capacidade de conduzir veículos ou operar máquinas não foram realizados. No entanto, os pacientes devem ser informados sobre a possibilidade de ocorrer sintomas relacionados à hipotensão ortostática, como tontura, durante o tratamento com o Dutaforce.

Dosagem e administração

Adultos (incluindo pacientes idosos)

A dose recomendada de Dutaforce é de 1 cápsula (0,5 mg/0,4 mg) por dia. O medicamento deve ser administrado por via oral 30 minutos após a ingestão de alimentos, no mesmo horário todos os dias. A cápsula deve ser engolida inteira, sem ser aberta ou mastigada, pois o contato com o conteúdo da cápsula pode causar irritação da mucosa oral e da garganta.

O Dutaforce pode ser usado como substituto para a terapia combinada de dutasterida e tamsulosina cloridrato para facilitar o tratamento.

A substituição do Dutaforce pela dutasterida ou tamsulosina cloridrato em monoterapia é possível se clinicamente justificada.

Insuficiência renal

A farmacocinética do medicamento em pacientes com insuficiência renal não foi estudada. Não é necessário ajustar a dose do medicamento para tratar esses pacientes (ver seções "Farmacocinética" e "Precauções").

Insuficiência hepática

A farmacocinética do medicamento em pacientes com insuficiência hepática não foi estudada, portanto, o medicamento deve ser usado com cautela em pacientes com insuficiência hepática leve e moderada (ver seções "Farmacocinética" e "Precauções"). Pacientes com insuficiência hepática grave têm contraindicação ao medicamento (ver seção "Contraindicações").

Crianças e adolescentes

O uso do Dutaforce é contraindicado em crianças e adolescentes com menos de 18 anos.

Sobredose

Não há dados sobre casos de sobredose com o Dutaforce. Abaixo, são apresentadas as informações sobre o uso de cada componente separadamente.

Dutasterida

Com base em estudos clínicos, em voluntários que receberam doses únicas de dutasterida de até 40 mg por dia (80 vezes a dose terapêutica) durante 7 dias, não foram observadas preocupações de segurança. Durante os estudos clínicos, foram administradas doses de dutasterida de 5 mg por dia durante 6 meses sem o aparecimento de efeitos colaterais adicionais em comparação com a dose de 0,5 mg por dia.

Não há um antidoto específico, portanto, em caso de possível sobredose, deve ser realizada terapia sintomática e de suporte.

Tamsulosina

Foram relatados casos de sobredose aguda de tamsulosina cloridrato em dose de 5 mg, resultando em hipotensão arterial aguda (pressão arterial sistólica de 70 mmHg), vômitos e diarreia, que foram tratados com infusão de líquidos, após o que o paciente se recuperou no mesmo dia. Em caso de hipotensão arterial aguda após a sobredose de tamsulosina cloridrato, deve ser fornecido suporte à função cardiovascular. O paciente deve ser colocado em posição horizontal para restaurar a pressão arterial e normalizar a frequência cardíaca. Se necessário, devem ser administrados substitutos de plasma e, se necessário, medicamentos vasoconstritores. É necessário monitorar a função renal e realizar terapia de suporte geral. A diálise pode ser ineficaz, pois a tamsulosina cloridrato se liga quase completamente às proteínas plasmáticas.

Em caso de sobredose, para evitar a absorção, o paciente deve ser induzido a vomitar. Se foram ingeridas doses grandes do medicamento, deve ser realizada a lavagem gástrica, administrado carvão ativado e um laxante, como sulfato de sódio.

Reações adversas

As informações sobre as reações adversas de cada componente separadamente (dutasterida e tamsulosina) também são apresentadas abaixo. Nem todas as reações adversas que foram observadas com o uso de cada componente separadamente foram relatadas com o uso da combinação dutasterida + tamsulosina, portanto, as informações sobre as reações adversas dos componentes individuais do Dutaforce também estão incluídas nesta bula.

Com base no estudo de 4 anos CombAT, a porcentagem de reações adversas, identificadas pelos pesquisadores durante o primeiro, segundo, terceiro e quarto anos de tratamento, variou: respectivamente, 22%, 6%, 4% e 2% com a terapia combinada de dutasterida + tamsulosina; 15%, 6%, 3% e 2% com a monoterapia de dutasterida; 13%, 5%, 2% e 2% com a monoterapia de tamsulosina. A porcentagem mais alta de reações adversas no grupo que recebeu a terapia combinada durante o primeiro ano de tratamento foi devido a uma porcentagem mais alta de distúrbios reprodutivos, principalmente distúrbios da ejaculação.

As reações adversas que ocorreram com uma frequência ≥1% durante o primeiro ano de aplicação, com base nos estudos CombAT, REDUCE e estudos clínicos de monoterapia com os componentes do Dutaforce, são apresentadas na tabela.

As informações sobre as reações adversas da tamsulosina são baseadas em dados disponíveis em recursos médicos. A frequência delas pode aumentar com o uso concomitante de dutasterida e tamsulosina.

A frequência de ocorrência de reações adversas identificadas nos estudos clínicos: frequentes (≥1/100 - <1/10), infrequentes (≥1/1000 - <1/100), raras (≥1/10000 - <1/1000), muito raras (<1/10000). As reações adversas são classificadas por classes de sistemas de órgãos, apresentadas em ordem decrescente de gravidade.

Dados pós-comercialização

Na vigilância pós-comercialização, as reações adversas foram registradas a partir de relatos espontâneos, portanto, a frequência exata dessas reações é desconhecida.

Monoterapia com dutasterida

Sistema imunológico

Frequência desconhecida: reações alérgicas, incluindo erupção cutânea, prurido, urticária, edema localizado e angioedema.

Sistema nervoso

Frequência desconhecida: depressão.

Sistema de pele e tecido subcutâneo

Raras: alopecia (principalmente perda de cabelo no corpo), hipertricose.

Sistema reprodutor e mama

Frequência desconhecida: dor testicular e edema.

Monoterapia com tamsulosina

Com base na vigilância pós-comercialização, durante a cirurgia de catarata e glaucoma em alguns pacientes que receberam anteriormente bloqueadores alfa-1, incluindo tamsulosina, foi observado o síndrome da íris flácida durante a operação (ver seção "Precauções").

Foram relatados casos adicionais de fibrilação atrial, arritmia, taquicardia, dispneia, epistaxe, distúrbios da visão, incluindo redução da acuidade visual, eritema multiforme, dermatite exfoliativa e secura da mucosa oral, associados ao uso da tamsulosina.

Outros dados

Em um estudo clínico (estudo REDUCE), os homens que receberam dutasterida apresentaram uma frequência mais alta de câncer de próstata (segundo a escala de Gleason - 8-10) em comparação com o grupo de placebo (ver seções "Propriedades farmacológicas" e "Precauções"). Não foi estabelecida uma relação causal entre a dutasterida e o risco de câncer de próstata de alto grau de diferenciação de Gleason.

Com base nos estudos clínicos e na vigilância pós-comercialização, foram relatados casos de câncer de mama em homens (ver seção "Precauções").

Validade

3 anos.

Condições de armazenamento

Armazenar em embalagem original a uma temperatura não superior a 25°C.

Manter fora do alcance das crianças.

Embalação

6 cápsulas duras em blister, 5 blisters em caixa. 9 cápsulas duras em blister, 10 blisters em caixa.

Categoria de prescrição

Somente sob prescrição médica.

Fabricante

SAG MANUFACTURING, S.L.U., Espanha.

Endereço do fabricante

Carretera Nacional 1 Km 36, San Agustín del Guadalix, 28750 Madrid, Espanha.