GLUKAGEN GIPOKIT

INSTRUCCIÓN para la aplicación médica del medicamento GILENYA (FINGOLIMOD)

GILENYA

(FINGOLIMOD)

Composición:

principio activo: fingolimod;

1 cápsula contiene 0,5 mg de fingolimod (en forma de hidrocloruro);

excipientes: manitol (E 421), estearato de magnesio, óxido de hierro amarillo (E 172), dióxido de titanio (E 171), gelatina.

Forma farmacéutica.

Cápsulas de gelatina dura.

Propiedades físico-químicas:

cápsulas con cuerpo opaco blanco y tapa opaca amarilla brillante; impresión radial con tinta negra "FTY 0.5 mg" en la tapa y dos franjas radiales en el cuerpo, impresas con tinta amarilla; tamaño de la cápsula: 3;

contenido de la cápsula: polvo de color blanco a casi blanco.

Grupo farmacoterapéutico.

Agentes antineoplásicos e inmunomoduladores. Inmunosupresores. Inmunosupresores selectivos. Código ATC L04A A27.

Propiedades farmacológicas.

Farmacodinamia.

Mecanismo de acción

El fingolimod es un modulador de los receptores de fosfato de esfingosina-1. El fingolimod se metaboliza por la esfingosina quinasa para formar el metabolito activo, el fosfato de fingolimod. El fosfato de fingolimod se une a los receptores de fosfato de esfingosina-1 de tipo 1 en los linfocitos en concentraciones de nanomolares. Penetra fácilmente la barrera hematoencefálica para unirse a los receptores de fosfato de esfingosina-1 de tipo 1 en las células nerviosas del sistema nervioso central (SNC). Actuando como antagonista funcional de los receptores de fosfato de esfingosina-1 en los linfocitos, el fosfato de fingolimod bloquea la capacidad de los linfocitos para salir de los ganglios linfáticos, lo que provoca una redistribución y no una depleción de los tejidos linfoides. Los estudios en animales han demostrado que dicha redistribución reduce la infiltración de linfocitos patógenos, incluidas las células Th17 proinflamatorias, en el SNC, donde podrían participar en la inflamación y el daño nervioso. Los estudios en animales y los experimentos in vitro también sugieren que el fingolimod puede actuar a través de la interacción con los receptores de fosfato de esfingosina-1 en las células nerviosas.

Efectos farmacodinámicos

Dentro de las 4-6 horas después de la primera administración de fingolimod a una dosis de 0,5 mg, el número de linfocitos en la sangre periférica disminuye aproximadamente al 75% del valor inicial. Con la administración diaria continua, el número de linfocitos continúa disminuyendo durante un período de 2 semanas, alcanzando un valor mínimo de alrededor de 500 células/μl, o aproximadamente el 30% del valor inicial. El 18% de los pacientes alcanzaron un valor mínimo de menos de 200 células/μl al menos una vez. El bajo nivel de linfocitos se mantiene con la administración diaria continua. La mayoría de los linfocitos T y B pasan regularmente por los órganos linfoides, y estas células son las que principalmente experimentan el efecto del fingolimod. Aproximadamente el 15-20% de los linfocitos T tienen un fenotipo de células de memoria efectoras, que son importantes para controlar el sistema inmunológico periférico. Dado que este subgrupo de linfocitos generalmente no pasa regularmente por los órganos linfoides, no experimenta el efecto del fingolimod. El crecimiento del número de linfocitos periféricos se observa dentro de varios días después de suspender el tratamiento con fingolimod, y se alcanza un valor normal dentro de 1-2 meses. La administración continua de fingolimod conduce a una disminución leve del número de neutrófilos, aproximadamente al 80% del valor inicial. Los monocitos no se ven afectados por el fingolimod.

Farmacocinética.

Los datos de farmacocinética se obtuvieron en voluntarios sanos, pacientes con trasplante renal y pacientes con esclerosis múltiple.

El metabolito farmacológicamente activo es el fosfato de fingolimod.

Absorción

La absorción del fingolimod es lenta (Tmax 12-16 horas) y extensa (≥ 85%). La biodisponibilidad absoluta estimada después de la administración oral es del 93% (intervalo de confianza del 95%: 79-111%). Las concentraciones estacionarias en sangre se alcanzan dentro de 1-2 meses después de la administración diaria y son aproximadamente 10 veces más altas que después de la primera dosis.

La ingesta de alimentos no afecta la Cmax o la exposición (AUC) del fingolimod: la Cmax del fosfato de fingolimod aumentó ligeramente (un 34%), y la AUC no cambió. Por lo tanto, el medicamento GILENYA se puede administrar con o sin alimentos (ver sección "Posología y administración").

Distribución

El fingolimod se distribuye intensamente en los eritrocitos con una fracción en las células sanguíneas del 86%. El fosfato de fingolimod tiene un coeficiente de distribución en las células sanguíneas menor, <17%. El fingolimod y el fosfato de fingolimod se unen activamente a las proteínas (> 99%).

El fingolimod se distribuye extensamente en los tejidos del cuerpo, con un volumen de distribución de aproximadamente 1200 ± 260 litros. Un estudio realizado con cuatro voluntarios sanos que recibieron una dosis intravenosa única de un análogo de fingolimod marcado con yodo radioactivo mostró que el fingolimod entra en el cerebro. En 13 pacientes masculinos con esclerosis múltiple que recibieron fingolimod a una dosis de 0,5 mg/día, la concentración media de fingolimod (y fosfato de fingolimod) en el eyaculado en estado de equilibrio fue aproximadamente 10.000 veces menor que la dosis administrada (0,5 mg).

Biometabolismo

El metabolismo del fingolimod en humanos se produce mediante la fosforilación estereoselективa reversible para formar el enantiómero (S) activo del fosfato de fingolimod. El fingolimod se elimina mediante la biotransformación oxidativa, que es catalizada principalmente por CYP4F2 y posiblemente otros isofermentos, y el posterior metabolismo, similar al de los ácidos grasos, para formar metabolitos inactivos. También se ha observado la formación de análogos de ceramida no polares e inactivos del fingolimod. La enzima principal involucrada en el metabolismo del fingolimod es parcialmente definida: puede ser CYP4F2 o CYP3A4.

Después de la administración oral de [14C] fingolimod, los componentes relacionados con el fingolimod en la sangre, determinados por su proporción en la AUC de los componentes radiactivos totales durante 34 días después de la administración de la dosis, son el fingolimod (23%), el fosfato de fingolimod (10%) y los metabolitos inactivos (metabolito del ácido carboxílico M3, 8%; metabolito de la ceramida M29, 9%; y metabolito de la ceramida M30, 7%).

Eliminación

La tasa de eliminación del fingolimod de la sangre es de 6,3 ± 2,3 l/h, y el período de semivida terminal aparente (T1/2) es de 6-9 días. Los niveles de fingolimod y fosfato de fingolimod disminuyen de manera similar en la fase terminal, lo que conduce a un período de semivida similar.

Después de la administración oral, aproximadamente el 81% de la dosis se elimina lentamente en la orina en forma de metabolitos inactivos. El fingolimod y el fosfato de fingolimod no se eliminan en forma intacta en la orina, pero son los componentes principales en la orina, donde la cantidad de cada uno es menor del 2,5% de la dosis. Después de 34 días, se elimina el 89% de la dosis administrada.

Linealidad

Las concentraciones de fingolimod y fosfato de fingolimod aumentan prácticamente de manera proporcional a la dosis después de la administración múltiple de 0,5 mg y 1,25 mg una vez al día.

Características en grupos específicos de pacientes

Sexo, origen étnico y alteraciones de la función renal

La farmacocinética del fingolimod y el fosfato de fingolimod no difiere en hombres y mujeres, en pacientes de diferentes orígenes étnicos, en pacientes con alteraciones de la función renal desde leve hasta grave.

Alteraciones de la función hepática

En pacientes con alteraciones de la función hepática leve, moderada o grave (clases A, B y C según Child-Pugh), no se observaron cambios en la Cmax del fingolimod, pero el AUC aumentó en un 12%, 44% y 103%, respectivamente. En pacientes con insuficiencia hepática grave (clase C según Child-Pugh), la Cmax del fosfato de fingolimod se redujo en un 22%, y el AUC no cambió significativamente. La farmacocinética del fosfato de fingolimod no se evaluó en pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada.

El período de semivida aparente del fingolimod permaneció sin cambios en pacientes con insuficiencia hepática leve, pero se prolongó aproximadamente en un 50% en pacientes con insuficiencia hepática moderada o grave.

No se debe administrar fingolimod a pacientes con insuficiencia hepática grave (clase C según Child-Pugh). El fingolimod debe administrarse con precaución a pacientes con alteraciones leves o moderadas de la función hepática (ver sección "Posología y administración").

Pacientes de edad avanzada

La experiencia clínica y los resultados de los estudios de farmacocinética en pacientes de 65 años o más son limitados. Se debe administrar el medicamento GILENYA con precaución a pacientes de 65 años o más.

Niños

En pacientes pediátricos (de 10 años en adelante), la concentración de fosfato de fingolimod parece aumentar de manera proporcional a la dosis cuando se administra en un rango de 0,25 a 0,5 mg.

La concentración de fosfato de fingolimod en estado estacionario es aproximadamente un 25% menor en niños (de 10 años en adelante) después de la administración diaria de 0,25 mg o 0,5 mg de fingolimod en comparación con la concentración en pacientes adultos que recibieron fingolimod a una dosis de 0,5 mg una vez al día.

No hay datos sobre la administración del medicamento a niños menores de 10 años.

Características clínicas.

Indicaciones.

GILENYA está indicado como monoterapia para modificar el curso de la esclerosis múltiple remitente-recurrente de alta actividad en los siguientes grupos de pacientes adultos y niños de 10 años en adelante:

• Pacientes con alta actividad.
• Pacientes con esclerosis múltiple remitente-recurrente de progresión rápida y grave.

Contraindicaciones.

Síndrome de inmunodeficiencia.

Está contraindicado en pacientes con un mayor riesgo de infecciones oportunistas, incluyendo pacientes con sistema inmunológico debilitado (incluyendo pacientes que reciben terapia inmunosupresora o pacientes con sistema inmunológico debilitado por la terapia).

Infecciones graves agudas, infecciones crónicas activas (hepatitis, tuberculosis).

Está contraindicado en pacientes con neoplasias.

Está contraindicado en pacientes con alteraciones graves de la función hepática (clase C según Child-Pugh).

Infarto de miocardio en los últimos 6 meses.

Angina de pecho inestable.

Accidente cerebrovascular. Ataque isquémico transitorio.

Insuficiencia cardíaca descompensada que requiere hospitalización.

Insuficiencia cardíaca clase III/IV según la clasificación de la Asociación de Cardiología de Nueva York.

Arritmia cardíaca significativa que requiere tratamiento con medicamentos antiarrítmicos de clase Ia o III.

Bloqueo auriculoventricular de segundo grado tipo Mobitz II o bloqueo auriculoventricular de tercer grado.

Síndrome de debilidad del nodo sinusal (si el paciente no tiene un marcapasos funcionando).

Intervalo QTc ≥ 500 ms.

Está contraindicado en mujeres embarazadas y en mujeres en edad reproductiva que no utilizan métodos anticonceptivos efectivos.

Hipersensibilidad al principio activo o a cualquier excipiente.

Interacción con otros medicamentos y otras interacciones.

Tratamiento antineoplásico, inmunosupresor o inmunomodulador

Se debe administrar con precaución los medicamentos antineoplásicos, inmunosupresores o inmunomoduladores concomitantes debido al riesgo de efecto aditivo en el sistema inmunológico (ver secciones "Contraindicaciones" y "Precauciones").

También se debe tener precaución al cambiar de un tratamiento con medicamentos de acción prolongada que afectan el sistema inmunológico, como el natilizumab o el mitoxantrona (ver sección "Precauciones"). En los estudios clínicos de esclerosis múltiple, el tratamiento concomitante de un curso corto de corticosteroides no se asoció con un aumento en la frecuencia de infecciones.

Vacunación

La vacunación puede ser menos efectiva durante el tratamiento con GILENYA y durante 2 meses después de la suspensión del tratamiento. No se recomienda el uso de vacunas vivas atenuadas debido al riesgo de infecciones (ver secciones "Precauciones" y "Reacciones adversas").

Medicamentos que inducen bradicardia

Se ha estudiado el tratamiento con fingolimod concomitante con medicamentos que disminuyen la frecuencia cardíaca, como el atenolol y el diltiazem. En los estudios de interacción en voluntarios sanos, se observó una disminución adicional del 15% en la frecuencia cardíaca al inicio del tratamiento con fingolimod cuando se administró con atenolol, pero no se observó cuando se administró con diltiazem. Está contraindicado el uso de GILENYA en pacientes que reciben beta-bloqueantes o otros medicamentos que puedan aumentar la frecuencia cardíaca, como los antiarrítmicos de clase Ia y III, los bloqueadores de los canales de calcio (como el verapamilo o el diltiazem), el ivabradina, la digoxina, los medicamentos anticolinesterásicos o la pilocarpina, debido al efecto aditivo en la frecuencia cardíaca (ver secciones "Precauciones" y "Reacciones adversas").

Si se planea un tratamiento combinado con GILENYA, se debe consultar a un cardiólogo para cambiar al paciente a medicamentos que no disminuyan la frecuencia cardíaca o para realizar un monitoreo adecuado para iniciar el tratamiento. Se recomienda un monitoreo durante al menos una noche si no se puede suspender el uso de un medicamento que disminuya la frecuencia cardíaca.

La administración de una dosis de fingolimod con isotretinoína o atropina no cambió el efecto del medicamento. Además, la administración de atenolol, diltiazem y fingolimod no cambió la farmacocinética de este último.

Influencia farmacocinética de otros medicamentos en el fingolimod

El fingolimod se metaboliza principalmente por CYP4F2. Otros enzimas, como CYP3A4, también pueden participar en su metabolismo, especialmente en caso de inducción significativa de CYP3A4. No se espera que los inhibidores potentes de los transportadores de proteínas tengan un efecto en la distribución del fingolimod. La administración concomitante de fingolimod con cetconazol condujo a un aumento en la exposición al fingolimod y al fosfato de fingolimod (AUC) en 1,7 veces debido a la inhibición de CYP4F2. Se debe tener precaución al prescribir fingolimod concomitante con medicamentos que puedan inhibir la actividad de CYP3A4 (inhibidores de la proteasa, medicamentos antifúngicos del grupo de los azoles, algunos macrólidos, como la claritromicina o la telitromicina).

La administración concomitante de carbamazepina a una dosis de 600 mg dos veces al día en estado de equilibrio y una dosis única de 2 mg de fingolimod redujo la AUC del fingolimod y su metabolito en aproximadamente un 40%. Otros inductores potentes de CYP3A4, como la rifampicina, el fenobarbital, la fenitoína, el efavirenz y la hierba de San Juan, pueden disminuir la AUC del fingolimod y su metabolito al menos en la misma medida. Dado que esto puede afectar la eficacia, se debe tener precaución al prescribir la administración concomitante de estos medicamentos.

No se recomienda la administración concomitante de hierba de San Juan (ver sección "Precauciones").

La farmacocinética de las interacciones potenciales no sugiere un efecto significativo del fluoxetina, la paroxetina (inhibidores potentes de CYP2D6) y la carbamazepina (inhibidor potente de la enzima) en el fingolimod y el fosfato de fingolimod. Además, los siguientes compuestos también no tuvieron un efecto clínicamente significativo en el fingolimod y el fosfato de fingolimod: baclofeno, gabapentina, oxibutinina, amantadina, modafinilo, amitriptilina, pregabalina, corticosteroides y anticonceptivos orales.

Efecto en las pruebas de laboratorio

Dado que el fingolimod disminuye el número de linfocitos en la sangre mediante su redistribución en los órganos linfoides secundarios, el recuento de linfocitos en la sangre periférica no se puede utilizar para determinar el estado de los linfocitos.

Los estudios de laboratorio de los monocitos circulantes requieren una gran cantidad de sangre debido a la disminución del número de linfocitos circulantes.

Interacciones farmacocinéticas del fingolimod con otras sustancias

Es poco probable que el fingolimod interactúe con medicamentos que se metabolizan principalmente por las enzimas CYP450 o que son sustratos de los principales transportadores de proteínas.

Al administrar fingolimod concomitante con ciclosporina, no se observaron cambios en la exposición a la ciclosporina o al fingolimod. Por lo tanto, no se prevé que el fingolimod afecte la farmacocinética de los medicamentos que son sustratos de la enzima CYP3A4.

Como resultado de la administración concomitante de fingolimod con anticonceptivos orales (etinilestradiol y levonorgestrel), no se observaron cambios en la exposición a los anticonceptivos orales. No se han realizado estudios de interacción con anticonceptivos orales que contengan otros progestágenos, pero no se espera que el fingolimod afecte su exposición.

Precauciones.

Bradicardia

El inicio del tratamiento con fingolimod se asocia con una disminución temporal de la frecuencia cardíaca, así como con una posible demora en la conducción auriculoventricular, en particular, se han notificado casos de bloqueo auriculoventricular completo transitorio que se resuelve espontáneamente (ver sección "Reacciones adversas" y "Farmacodinamia").

Después de la administración de la primera dosis, la disminución de la frecuencia cardíaca comienza dentro de 1 hora y alcanza su máximo alrededor de las 6 horas. Este efecto después de la administración se mantiene durante varios días siguientes, aunque generalmente los síntomas son más suaves y desaparecen dentro de varias semanas. Con la continuación del tratamiento, la frecuencia cardíaca promedio vuelve a la normal dentro de 1 mes, aunque en algunos pacientes puede no volver a la normal hasta el final del primer mes. Los cambios patológicos en la conducción fueron generalmente temporales y asintomáticos. Estos cambios generalmente no requirieron tratamiento y desaparecieron dentro de las primeras 24 horas con la continuación del tratamiento. En caso de necesidad de disminuir la frecuencia cardíaca inducida por el fingolimod, se puede suspender mediante la administración parenteral de atropina o isoprenalina.

Antes de la administración del medicamento y al final del período de 6 horas después de la primera dosis, se deben realizar un electrocardiograma y medir la presión arterial en todos los pacientes. Se recomienda la observación de todos los pacientes con medición por hora de la frecuencia del pulso y la presión arterial durante 6 horas para detectar síntomas de bradicardia. Se recomienda un monitoreo de electrocardiograma (ECG) en tiempo real durante este período de 6 horas.

Se deben tomar las mismas precauciones que para la primera dosis cuando los pacientes cambian de una dosis diaria de 0,25 mg a una dosis diaria de 0,5 mg.

En caso de desarrollo de síntomas después de la dosis de bradicardia, si es necesario, se debe asignar el tratamiento adecuado y realizar un monitoreo del paciente hasta que los síntomas desaparezcan. Si es necesario un tratamiento médico durante el período de monitoreo después de la primera administración del medicamento, se debe realizar un monitoreo durante la noche en un establecimiento médico, así como después de la segunda administración del medicamento GILENYA.

Si la frecuencia cardíaca en la 6ª hora es la más baja desde la administración de la primera dosis (el efecto farmacodinámico máximo en el corazón aún puede no haberse manifestado), el monitoreo debe continuar durante al menos 2 horas y hasta que la frecuencia cardíaca aumente nuevamente. Además, si después de 6 horas la frecuencia cardíaca es < 45 latidos por minuto en adultos, < 55 latidos por minuto en niños de 12 años o más, o < 60 latidos por minuto en niños de 10 a 12 años, o el ECG muestra un bloqueo auriculoventricular de segundo grado o superior, o un intervalo QTc ≥ 500 ms, se debe realizar un monitoreo extendido (al menos durante la noche) hasta que los síntomas desaparezcan. La aparición de un bloqueo auriculoventricular de tercer grado en cualquier momento también requiere un monitoreo extendido (al menos durante la noche).

El efecto del medicamento en la frecuencia cardíaca y la conducción auriculoventricular puede volver a ocurrir al reiniciar el tratamiento con fingolimod y depende de la duración de la interrupción y del tiempo desde el inicio del tratamiento. Se recomienda un monitoreo de la primera dosis del medicamento, al igual que al inicio del tratamiento, en caso de interrupción del tratamiento (ver sección "Posología y administración").

Rara vez se han notificado casos de inversión del complejo QRS en pacientes adultos que recibían tratamiento con fingolimod. En caso de inversión del complejo QRS, el médico debe asegurarse de que no haya signos o síntomas asociados de isquemia miocárdica. Si se sospecha isquemia miocárdica, se recomienda consultar a un cardiólogo.

Debido al riesgo de desarrollar trastornos cardíacos graves o bradicardia significativa, el medicamento GILENYA está contraindicado en pacientes con bloqueo sinusal, bradicardia sintomática o pérdida de conciencia recurrente en la historia, paro cardíaco en la historia y pacientes con un intervalo QT significativamente prolongado (QTc > 470 ms en mujeres adultas, QTc > 460 ms en niños femeninos o > 450 ms en adultos y niños masculinos), hipertensión no controlada o apnea del sueño grave (ver también sección "Contraindicaciones").

El tratamiento con el medicamento GILENYA en estos pacientes debe considerarse solo si el beneficio esperado supera el riesgo potencial.

Se recomienda obtener una consulta cardiológica antes de iniciar el tratamiento para determinar el monitoreo adecuado y realizar un monitoreo extendido durante al menos una noche (ver también sección "Interacción con otros medicamentos y otras interacciones").

No se han estudiado el uso de fingolimod en pacientes con arritmias que requieren tratamiento con medicamentos antiarrítmicos de clase Ia (como la quinidina o la disopiramida) o de clase III (como la amiodarona o el sotalol). Los medicamentos antiarrítmicos de clase Ia y III se han asociado con casos de taquicardia ventricular (torsades de pointes) en pacientes con bradicardia (ver sección "Contraindicaciones").

La experiencia con el medicamento GILENYA en pacientes que reciben terapia concomitante con beta-bloqueantes, bloqueadores de los canales de calcio que disminuyen la frecuencia cardíaca (como el verapamilo o el diltiazem) o otros medicamentos que disminuyen la frecuencia cardíaca (como el ivabradina, la digoxina, los medicamentos anticolinesterásicos o la pilocarpina) es limitada. Dado que al inicio del tratamiento con fingolimod también se observó una disminución de la frecuencia cardíaca (ver también sección "Reacciones adversas", Bradicardia), la administración concomitante de estos medicamentos durante el inicio del tratamiento puede estar asociada con el desarrollo de bradicardia grave y bloqueo cardíaco. Debido al posible efecto aditivo en la frecuencia cardíaca, el tratamiento con el medicamento GILENYA generalmente no debe administrarse a pacientes que reciben terapia concomitante con estos medicamentos (ver también sección "Interacción con otros medicamentos y otras interacciones"). Si se prescribe el medicamento GILENYA a estos pacientes, se recomienda obtener una consulta cardiológica para cambiar al paciente a medicamentos que no disminuyan la frecuencia cardíaca. Si no se puede suspender el tratamiento con medicamentos que disminuyen la frecuencia cardíaca, se recomienda obtener una consulta cardiológica para el monitoreo adecuado de la primera dosis y realizar un monitoreo extendido durante al menos una noche (ver también sección "Interacción con otros medicamentos y otras interacciones").

Prolongación del intervalo QT

En un estudio detallado del efecto del fingolimod en la prolongación del intervalo QT en estado de equilibrio, cuando aún se observaba el efecto cronotrópico negativo del fingolimod, el tratamiento con este medicamento en dosis de 1,25 o 2,5 mg condujo a una prolongación del intervalo QTc con un límite superior del 90% del intervalo de confianza ≤ 13,0 ms. No hay dependencia de la dosis del fingolimod o de la exposición/respuesta en la prolongación del intervalo QTc. No hay señales de un aumento en la frecuencia de desviaciones del intervalo QTc, ya sea en términos absolutos o en comparación con los niveles de referencia, asociadas con el fingolimod.

La significación clínica de estos hallazgos es desconocida. En los estudios con pacientes con esclerosis múltiple, no se observó un efecto clínicamente significativo del medicamento en la prolongación del intervalo QTc, aunque los pacientes con un mayor riesgo de prolongación del intervalo QT no fueron incluidos en los estudios clínicos.

Se debe evitar la administración de medicamentos que puedan prolongar el intervalo QTc en pacientes con factores de riesgo relevantes, como la hipocaliemia o la prolongación congénita del intervalo QT.

Inmunosupresión

El fingolimod tiene un efecto inmunosupresor, lo que aumenta el riesgo de infecciones en los pacientes, incluyendo infecciones oportunistas que pueden ser mortales, así como el riesgo de desarrollar linfomas y otros tumores malignos, en particular en la piel. Los médicos deben vigilar cuidadosamente el estado de los pacientes, especialmente aquellos con enfermedades concomitantes o factores de riesgo conocidos, como la terapia inmunosupresora previa. Si se sospecha un aumento del riesgo, el médico debe considerar la posibilidad de suspender el tratamiento en cada caso individual (ver también secciones "Precauciones", Infecciones y Tumores en la piel; y sección "Reacciones adversas", Linfoma).

Infecciones

La acción farmacodinámica principal del fingolimod es la disminución dependiente de la dosis del número de linfocitos en la sangre periférica hasta el 20-30% de los valores iniciales. Esto se debe a la secuestro reversible de los linfocitos en los tejidos linfoides (ver sección "Farmacodinamia").

Antes de iniciar el tratamiento con GILENYA, deben estar disponibles los resultados del último análisis de sangre completo (es decir, realizado en los últimos 6 meses o después de suspender el tratamiento previo). También se recomienda realizar un análisis de sangre completo periódicamente durante el tratamiento, en el tercer mes de terapia y al menos una vez al año a partir de entonces, así como en caso de aparición de signos de infección. Si se confirma una cuenta absoluta de linfocitos < 0,2 x 10^9/l, se debe suspender temporalmente el tratamiento hasta que se normalice el recuento, ya que en los estudios clínicos se suspendió temporalmente el tratamiento con fingolimod en pacientes con una cuenta absoluta de linfocitos < 0,2 x 10^9/l.

Se debe retrasar el inicio del tratamiento con GILENYA en pacientes con infección aguda en curso hasta que se resuelva.

El efecto del medicamento GILENYA en el sistema inmunológico puede aumentar el riesgo de infecciones, incluyendo infecciones oportunistas (ver sección "Reacciones adversas"). Por lo tanto, se deben utilizar métodos efectivos de diagnóstico y tratamiento para los pacientes con signos y síntomas de infección que aparecen durante el tratamiento. Al evaluar a un paciente con sospecha de infección que pueda ser grave, se debe considerar la posibilidad de consultar a un médico con experiencia en el tratamiento de dichas infecciones. Durante el tratamiento con GILENYA, se debe informar a los pacientes sobre la necesidad de notificar de inmediato a su médico sobre los signos y síntomas de infección.

Se debe considerar la suspensión temporal del tratamiento con GILENYA en caso de que un paciente desarrolle una infección grave y, antes de reanudar el tratamiento, se debe evaluar la relación beneficio/riesgo.

Después de suspender el tratamiento, la eliminación del fingolimod del organismo puede tardar hasta dos meses, por lo que durante este período se debe continuar vigilando la aparición de infecciones. Se debe informar a los pacientes sobre la necesidad de notificar a su médico sobre los signos y síntomas de infección durante el período de hasta 2 meses después de suspender el tratamiento con fingolimod.

Infección por herpesvirus

Se han notificado casos de encefalitis, meningitis o meningoencefalitis causados por virus del herpes simple y la varicela-zóster en cualquier momento durante el tratamiento con GILENYA. En caso de aparición de encefalitis, meningitis o meningoencefalitis por herpes, se debe suspender el tratamiento con GILENYA y administrar un tratamiento adecuado para la infección correspondiente.

Antes de iniciar el tratamiento con GILENYA, se debe evaluar el estado de inmunidad de los pacientes contra la varicela. Se recomienda que los pacientes que no tienen antecedentes de varicela confirmada por un profesional de la salud o que no tienen un registro documentado de una serie completa de vacunación contra el virus de la varicela (VZV) realicen una prueba para detectar anticuerpos contra el virus VZ. Se recomienda que los pacientes con resultados negativos de la prueba de anticuerpos contra el virus VZV reciban una serie completa de vacunación contra la varicela antes de iniciar el tratamiento. Se debe retrasar el inicio del tratamiento con fingolimod durante 1 mes hasta que se desarrolle una respuesta inmune completa a la vacunación.

Meningitis criptocócica

Se han notificado casos de meningitis criptocócica (infección fúngica) en el período postcomercialización, a veces mortales, después de aproximadamente 2-3 años de tratamiento, aunque el vínculo exacto con la duración del tratamiento es desconocido (ver sección "Reacciones adversas"). Los pacientes con signos y síntomas que se asemejan a los de la meningitis criptocócica (por ejemplo, dolor de cabeza acompañado de cambios en el estado mental, como confusión, alucinaciones y/o cambios de personalidad) deben someterse a un examen diagnóstico detallado de inmediato. En caso de diagnóstico de meningitis criptocócica, se debe suspender el tratamiento con fingolimod y comenzar un tratamiento adecuado. Se deben realizar consultas con otros médicos (por ejemplo, un médico infectólogo) si se considera necesario reanudar el tratamiento con fingolimod.

Leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP)

En el período postcomercialización, se han notificado casos de leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP) durante el tratamiento con fingolimod (ver sección "Reacciones adversas").

La LMP es una infección oportunista causada por el virus JC que puede llevar a la muerte o a una discapacidad grave. Se han notificado casos de LMP después de 2-3 años de monoterapia sin tratamiento previo con natalizumab, aunque el vínculo exacto con la duración del tratamiento es desconocido. También se han notificado casos de LMP en pacientes que habían recibido previamente natalizumab, cuyo uso se ha asociado con LMP. La LMP solo puede desarrollarse en presencia de una infección por el virus JC. Al realizar una prueba para detectar el virus JC, se debe tener en cuenta que el efecto de la linfopenia en la confiabilidad de la prueba de anticuerpos contra el virus JC en pacientes que reciben fingolimod no se ha estudiado. También se debe tener en cuenta que un resultado negativo de la prueba de anticuerpos contra el virus JC no excluye la posibilidad de una infección por el virus JC en el futuro. Antes de iniciar el tratamiento con fingolimod, se debe obtener una resonancia magnética (RM) de referencia (generalmente se realiza una RM dentro de los 3 meses antes del inicio del tratamiento). Los resultados de la RM pueden indicar enfermedad antes de la aparición de signos o síntomas clínicos. Durante la realización de una RM estándar (de acuerdo con las recomendaciones nacionales y locales), los médicos deben prestar especial atención a las lesiones que pueden indicar LMP. La RM se puede considerar como uno de los elementos de las medidas de vigilancia para los pacientes que se encuentran en el grupo de riesgo de desarrollar LMP. Se han notificado casos de LMP asintomática en base a los resultados de la RM y una prueba positiva para ADN del virus JC en el líquido cefalorraquídeo en pacientes que habían recibido fingolimod.

En caso de sospecha de LMP, se debe realizar una RM con fines diagnósticos y suspender el tratamiento con fingolimod hasta que se excluya la sospecha de LMP.

Virus del papiloma humano (VPH)

Se han notificado casos de infección por el virus del papiloma humano (VPH), incluyendo papiloma, displasia, verrugas y cáncer relacionado con el VPH, durante el tratamiento con fingolimod en condiciones postcomerciales (ver sección "Reacciones adversas"). Debido a las propiedades inmunosupresoras del fingolimod, se debe considerar la vacunación contra el VPH antes de iniciar el tratamiento con fingolimod, según las recomendaciones de vacunación. Se recomienda un examen de Papanicolaou (PAP) y otras pruebas de detección de cáncer según los estándares de cuidado.

Edema macular

En el 0,5% de los pacientes que recibieron tratamiento con fingolimod a una dosis de 0,5 mg, se notificaron casos de edema macular con o sin síntomas oculares. El edema macular en la mayoría de los casos se observó dentro de los primeros 3-4 meses de tratamiento (ver sección "Reacciones adversas").

Por lo tanto, se recomienda realizar un examen oftalmológico después de 3-4 meses de iniciar el tratamiento. Si en cualquier momento durante el tratamiento los pacientes informan sobre la aparición de trastornos de la visión, se debe realizar un examen del fondo del ojo, incluyendo la mácula.

En pacientes con uveítis en la historia, así como en pacientes con diabetes, el riesgo de edema macular es mayor (ver sección "Reacciones adversas"). No se ha estudiado el uso de fingolimod en pacientes con esclerosis múltiple y diabetes concomitante. Se recomienda a los pacientes con esclerosis múltiple y diabetes o uveítis en la historia que realicen un examen oftalmológico antes de iniciar el tratamiento y periódicamente durante el tratamiento.

No se ha evaluado la continuación del tratamiento con fingolimod en pacientes con edema macular.

En caso de aparición de edema macular en un paciente, se recomienda suspender el tratamiento. Al decidir sobre la reanudación del tratamiento después de la desaparición del edema macular, se debe considerar el beneficio y el riesgo potenciales para cada paciente individual.

Lesiones hepáticas

Se han notificado casos de aumento de los niveles de enzimas hepáticas, en particular alanina aminotransferasa (ALT), así como gamma-glutamiltransferasa (GGT) y aspartato aminotransferasa (AST) en pacientes con esclerosis múltiple que recibieron fingolimod. También se han notificado algunos casos de insuficiencia hepática aguda que requirió trasplante de hígado y daño hepático clínicamente significativo. Los signos de daño hepático, incluyendo un aumento significativo de los niveles de enzimas hepáticas en suero y un aumento del nivel de bilirrubina total, se observaron ya dentro de los 10 días después de la primera dosis, así como después de la administración prolongada. Durante los estudios clínicos, en el 8% de los pacientes que recibieron tratamiento con fingolimod a una dosis de 0,5 mg, se observó un aumento del nivel de ALT más de 3 veces por encima del límite superior de la normalidad (LSN) en comparación con el 1,9% de los pacientes que recibieron placebo. Un aumento 5 veces por encima del LSN se observó en el 1,8% de los pacientes que recibieron fingolimod y en el 0,9% de los pacientes que recibieron placebo.

En los estudios clínicos, se suspendió el tratamiento con fingolimod si el nivel de transaminasas hepáticas era 5 veces mayor que el LSN. Se observó un aumento repetido del nivel de transaminasas hepáticas al reiniciar el tratamiento con fingolimod en algunos pacientes, lo que confirma la relación de este evento adverso con el uso de fingolimod. En los estudios clínicos, el aumento del nivel de transaminasas se produjo en cualquier momento durante el tratamiento, aunque la mayoría de los casos se observaron dentro de los primeros 12 meses. Los niveles elevados de transaminasas en suero volvieron a la normalidad aproximadamente dentro de 2 meses después de suspender el tratamiento con fingolimod.

No se ha estudiado el uso de fingolimod en pacientes con alteraciones hepáticas graves preexistentes (clase C según Child-Pugh). El medicamento GILENYA está contraindicado en estos pacientes (ver sección "Contraindicaciones").

Debido a las propiedades inmunosupresoras del fingolimod, se debe retrasar el inicio del tratamiento en pacientes con hepatitis viral en curso hasta que se resuelva.

Se deben tener disponibles los resultados más recientes (es decir, obtenidos en los últimos 6 meses) de las pruebas de función hepática antes de iniciar el tratamiento. En ausencia de síntomas clínicos, se debe realizar un monitoreo de la actividad de las transaminasas hepáticas y el nivel de bilirrubina en suero durante 1, 3, 6, 9 y 12 meses de tratamiento y luego periódicamente hasta 2 meses después de suspender el tratamiento con GILENYA. En caso de que los niveles de transaminasas hepáticas sean superiores al LSN en > 3 pero < 5 veces sin un aumento del nivel de bilirrubina en suero, se requiere un monitoreo más frecuente, que incluya la medición del nivel de bilirrubina y la fosfatasa alcalina (FA) en suero, para determinar si se produce un aumento adicional y para determinar si existe una etiología alternativa para la disfunción hepática. Si los niveles de transaminasas hepáticas son al menos 5 veces superiores al LSN o al menos 3 veces superiores al LSN, asociados con cualquier aumento del nivel de bilirrubina en suero, se debe suspender el tratamiento con GILENYA. Se debe continuar el monitoreo de la función hepática. En caso de que los niveles de transaminasas en suero vuelvan a la normalidad (incluyendo si se detecta una causa alternativa para la disfunción hepática), se puede reanudar el tratamiento con GILENYA en base a una evaluación cuidadosa del beneficio y el riesgo para el paciente.

En pacientes con síntomas que sugieren una alteración de la función hepática, como náuseas de causa desconocida, vómitos, dolor en la región abdominal, fatiga, anorexia o ictericia y/o orina oscura de causa desconocida, se debe verificar de inmediato la actividad de las enzimas hepáticas y el nivel de bilirrubina, y en caso de confirmación de una alteración hepática significativa, se debe suspender el tratamiento.

No se debe reanudar el tratamiento si no se puede establecer una causa alternativa probable para los signos y síntomas de la alteración hepática.

Aunque no hay datos que sugieran un aumento del riesgo de alteraciones de las pruebas hepáticas con el uso de GILENYA en pacientes con enfermedad hepática preexistente, se debe tener precaución al prescribir GILENYA a pacientes con enfermedad hepática significativa en la historia.

Efecto en la presión arterial

Los pacientes con hipertensión arterial no controlada que no fueron incluidos en los estudios clínicos previos a la comercialización deben tener precaución al recibir el medicamento GILENYA.

En los estudios clínicos de esclerosis múltiple, en pacientes que recibieron fingolimod a una dosis de 0,5 mg, se observó un aumento del promedio de la presión arterial sistólica de aproximadamente 3 mmHg y de la presión arterial diastólica de aproximadamente 1 mmHg, que se detectó por primera vez aproximadamente dentro de 1 mes después del inicio del tratamiento. Este aumento se mantuvo con la continuación del tratamiento. En un estudio de 2 años controlado con placebo, se notificó el desarrollo de hipertensión como un evento adverso en el 6,5% de los pacientes que recibieron fingolimod a una dosis de 0,5 mg y en el 3,3% de los pacientes que recibieron placebo. Por lo tanto, se debe realizar un monitoreo regular de la presión arterial durante el tratamiento.

Efectos respiratorios

Se observaron disminuciones dependientes de la dosis en los parámetros del volumen espirado forzado (FEV1) y la capacidad de difusión del monóxido de carbono (DLCO) con el uso de fingolimod desde el primer mes de tratamiento y se mantuvieron estables posteriormente. El medicamento GILENYA debe administrarse con precaución a pacientes con enfermedad respiratoria grave, fibrosis pulmonar y enfermedad pulmonar obstructiva crónica.

Síndrome de leucoencefalopatía posterior reversible

En los estudios clínicos y en el período postcomercialización, se han notificado casos de síndrome de leucoencefalopatía posterior reversible (SLPR) con el uso de GILENYA a una dosis de 0,5 mg (ver sección "Reacciones adversas"). Los síntomas detectados incluyeron dolor de cabeza súbito, náuseas, vómitos, cambios en el estado mental, trastornos de la visión y convulsiones. Los síntomas del SLPR suelen ser reversibles, pero pueden progresar a un accidente cerebrovascular isquémico o hemorrágico. La demora en el diagnóstico y el tratamiento puede llevar a consecuencias neurológicas irreversibles. Si se sospecha SLPR, se debe suspender el medicamento.

Tratamiento previo con inmunodepresores o inmunomoduladores

No se han realizado estudios para evaluar la eficacia y la seguridad del fingolimod al cambiar a pacientes de la terapia con teriflunomida, dimetilfumato o alemutzumab a GILENYA. Al cambiar a pacientes de otro medicamento que modifica la enfermedad a GILENYA, se debe considerar el período de semivida y el mecanismo de acción para evitar un efecto inmunológico aditivo y, al mismo tiempo, minimizar el riesgo de reactivación de la enfermedad. Se recomienda realizar un análisis de sangre completo antes de iniciar el tratamiento con GILENYA para asegurarse de que el efecto de la terapia previa en el sistema inmunológico (es decir, la citopenia) ya se ha resuelto.

Interferón beta, acetato de glatiramer o dimetilfumato

Generalmente, se puede iniciar el tratamiento con GILENYA inmediatamente después de suspender la administración de interferón beta, acetato de glatiramer o dimetilfumato. Para el dimetilfumato, el período de eliminación debe ser suficiente para que los parámetros sanguíneos vuelvan a la normalidad antes de iniciar el tratamiento con GILENYA.

Natalizumab o teriflunomida

Debido al largo período de semivida del natalizumab, el período de eliminación generalmente dura hasta 2-3 meses después de suspender la administración.

La teriflunomida también se elimina lentamente de la plasma sanguínea. Sin un procedimiento de eliminación acelerada, la depuración de la teriflunomida de la plasma sanguínea puede tardar desde varios meses hasta 2 años. Como se indica en la ficha técnica del medicamento teriflunomida, se recomienda un procedimiento de eliminación acelerada o, como alternativa, un período de eliminación de al menos 3,5 meses.

Se debe tener precaución con los efectos secundarios potenciales en el sistema inmunológico al cambiar a pacientes de natalizumab o teriflunomida a GILENYA. Se recomienda una evaluación cuidadosa de los plazos de inicio del tratamiento en cada caso individual.

Alemutzumab

Alemutzumab tiene un efecto inmunosupresor profundo y duradero. Dado que la duración real de este efecto es desconocida, no se recomienda iniciar el tratamiento con GILENYA después de la administración de alemutzumab, a menos que el beneficio del tratamiento supere claramente los riesgos para el paciente individual.

La decisión de administrar un curso prolongado de corticosteroides debe considerarse cuidadosamente.

Administración concomitante de inductores potentes de CYP450

Se debe tener precaución al administrar fingolimod con inductores potentes de CYP450. La administración concomitante de hierba de San Juan no se recomienda (ver sección "Interacción con otros medicamentos y otras interacciones").

Tumores malignos

Tumores en la piel

Se han notificado casos de carcinoma basocelular (CB) y otros tumores en la piel, incluyendo melanoma maligno, carcinoma de células escamosas, sarcoma de Kaposi y carcinoma de Merkel, en pacientes que recibieron GILENYA (ver sección "Reacciones adversas"). Se recomienda una vigilancia intensificada para detectar lesiones en la piel, así como una evaluación médica de la piel al inicio del tratamiento y cada 6-12 meses, teniendo en cuenta la evaluación clínica. En caso de detectar lesiones sospechosas, el paciente debe ser remitido a un dermatólogo.

Dado que existe un riesgo potencial de crecimiento de tumores malignos, los pacientes que reciben fingolimod deben ser advertidos sobre los riesgos asociados con la exposición a la luz solar sin protección. A estos pacientes se les contraindica la terapia de fototerapia UV-B o PUVA (fototerapia).

Linfomas

Se han notificado casos de linfomas de diferentes tipos en los estudios clínicos y en el período postcomercialización (ver sección "Reacciones adversas"). Los casos notificados fueron de naturaleza diversa, principalmente linfoma no hodgkiniano, incluyendo linfomas de células B y T. Se han detectado casos de linfoma de células T cutáneas (micosis fungoide). También se ha notificado un caso mortal de linfoma de células B positivo para el virus de Epstein-Barr (EBV). En caso de sospecha de linfoma, se debe suspender el tratamiento.

Lesiones tumorales

Se han notificado casos raros de lesiones tumorales asociadas con la recaída de la esclerosis múltiple en el período postcomercialización. En caso de recaídas graves, se debe realizar una resonancia magnética (RM) para excluir lesiones tumorales. La suspensión del tratamiento debe considerarse en cada caso individual, teniendo en cuenta el beneficio y el riesgo individuales.

Reaparición de la actividad de la enfermedad (rebote) después de suspender el tratamiento con fingolimod

En el período postcomercialización, se han notificado casos raros de exacerbación grave de la enfermedad en algunos pacientes que suspendieron el tratamiento con fingolimod. Generalmente, esto ocurrió dentro de las 12 semanas después de suspender el tratamiento con fingolimod, pero también se produjo dentro de un período de hasta 24 semanas después de suspender el tratamiento. Se debe tener precaución al suspender el tratamiento con fingolimod. Si se considera necesario suspender el tratamiento, se debe considerar la posibilidad de una recaída de alta actividad de la enfermedad. Por lo tanto, se debe controlar el estado de los pacientes para detectar signos y síntomas correspondientes y, si es necesario, iniciar un tratamiento adecuado.

Suspensión del tratamiento

En caso de decidir suspender el tratamiento con GILENYA, se requiere un período de 6 semanas sin tratamiento para eliminar el fingolimod de la sangre (ver sección "Farmacocinética"). En la mayoría de los pacientes, el número de linfocitos generalmente vuelve al rango normal dentro de 1-2 meses después de suspender el tratamiento (ver sección "Farmacodinamia"), aunque en algunos pacientes puede tardar significativamente más tiempo en recuperarse por completo. La reanudación del tratamiento durante este período puede conducir a una exposición concomitante al fingolimod. La administración de inmunosupresores poco después de suspender GILENYA puede llevar a un efecto aditivo en el sistema inmunológico, por lo que se debe tener precaución.

Interferencia con las pruebas serológicas

Dado que el fingolimod disminuye el número de linfocitos en la sangre mediante su redistribución en los órganos linfoides secundarios, el recuento de linfocitos en la sangre periférica no se puede utilizar para determinar el estado de los linfocitos.

Los estudios de laboratorio de los monocitos circulantes requieren una gran cantidad de sangre debido a la disminución del número de linfocitos circulantes.

Niños

El perfil de seguridad en pacientes pediátricos es similar al de los adultos, por lo que las precauciones para los adultos también se aplican a los niños.

En particular, al prescribir GILENYA a niños, se debe tener en cuenta lo siguiente:

• Se deben seguir las mismas precauciones que para la primera dosis (ver "Bradycardia"). Se recomiendan las mismas precauciones que para la primera dosis cuando los pacientes cambian de una dosis diaria de 0,25 mg a una dosis diaria de 0,5 mg.
• En un estudio controlado pediátrico D2311, se notificaron casos de convulsiones, ansiedad, depresión y trastornos del estado de ánimo con una frecuencia mayor en pacientes que recibieron fingolimod en comparación con los que recibieron interferón beta-1a. Se requiere precaución al tratar a esta subpoblación (ver sección "Reacciones adversas", Niños).
• Se ha observado un aumento leve y aislado del nivel de bilirrubina en niños que reciben GILENYA.
• Se recomienda a los pacientes pediátricos que completen todas las vacunaciones según las recomendaciones de vacunación antes de iniciar el tratamiento con GILENYA (ver "Infecciones").
• Hay muy pocos datos disponibles sobre el uso de GILENYA en niños de 10 a 12 años con un peso corporal inferior a 40 kg o en la etapa de Tanner < 2 (ver secciones "Reacciones adversas" y "Farmacocinética"). El uso de GILENYA en esta subpoblación requiere precaución debido a los datos muy limitados disponibles en el estudio clínico.
• No hay datos disponibles sobre la seguridad a largo plazo en niños.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Mujeres en edad reproductiva / anticoncepción en mujeres

Debido al riesgo para el feto, fingolimod está contraindicado en mujeres embarazadas y en mujeres en edad reproductiva que no utilizan anticoncepción efectiva (ver sección "Contraindicaciones").

Antes de iniciar el tratamiento con Gilenya, las mujeres en edad reproductiva deben ser informadas sobre el riesgo grave para el feto y la necesidad de anticoncepción efectiva durante el tratamiento con Gilenya y deben haber obtenido un resultado negativo en la prueba de embarazo.

Las mujeres en edad reproductiva deben utilizar métodos anticonceptivos efectivos durante el tratamiento y durante 2 meses después de la suspensión del medicamento. Dado que la eliminación de fingolimod del organismo después de la suspensión del tratamiento tarda aproximadamente dos meses, el riesgo potencial para el feto puede persistir, por lo que se debe continuar con la anticoncepción durante este período.

Al suspender la terapia con fingolimod para planificar un embarazo, se debe considerar la posible reactivación de la enfermedad.

Embarazo

Los datos de poscomercialización sugieren que, en humanos, el uso de fingolimod durante el embarazo se asocia con un riesgo dos veces mayor de defectos congénitos graves en comparación con la población general (2-3%; EUROCAT).

Los defectos más comúnmente informados fueron:

• enfermedades cardíacas congénitas, como defectos de la pared auricular y ventricular, tetralogía de Fallot;
• trastornos renales;
• trastornos del sistema musculoesquelético.

No hay datos sobre el efecto de fingolimod en el parto y el trabajo de parto.

En estudios en animales, se demostró toxicidad reproductiva, incluyendo la muerte fetal y defectos de los órganos, en particular del tronco arterial común, y defectos de la pared ventricular. Además, el receptor al que se une fingolimod (receptor de esfingosina-1-fosfato) participa en la formación de vasos durante la embriogénesis.

Como resultado, fingolimod está contraindicado durante el embarazo (ver sección "Contraindicaciones"). Se debe suspender el uso de fingolimod 2 meses antes de planificar un embarazo.

Si una mujer queda embarazada mientras toma Gilenya, se recomienda suspender el medicamento. Es necesario proporcionar asesoramiento médico sobre el riesgo de efectos nocivos en el feto asociados con el tratamiento y realizar un examen de ultrasonido.

Período de lactancia

Fingolimod se excretó en la leche de animales lactantes a las que se administró el medicamento durante la lactancia en concentraciones 2-3 veces superiores a las concentraciones en plasma de las madres. Debido a la posibilidad de reacciones adversas graves en los lactantes, las mujeres deben suspender la lactancia materna durante el tratamiento con Gilenya.

Fertilidad

Los datos de estudios preclínicos no indican que fingolimod pueda estar asociado con un mayor riesgo de disminución de la fertilidad.

Capacidad para influir en la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria.

Fingolimod no afecta o tiene un efecto insignificante en la capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria.

Sin embargo, la somnolencia o el mareo pueden ocurrir ocasionalmente al inicio del tratamiento. Al inicio del tratamiento, se recomienda que los pacientes estén bajo supervisión durante 6 horas después de la administración de la dosis (ver sección "Precauciones").

Modo de administración y dosis.

El tratamiento debe iniciarse y realizarse bajo la supervisión de un médico con experiencia en el tratamiento de la esclerosis múltiple.

Dosificación

La dosis recomendada para adultos es 1 cápsula de 0,5 mg por vía oral una vez al día.

Para niños (a partir de 10 años), la dosis recomendada depende del peso corporal:

• para niños con un peso corporal ≤ 40 kg, 1 cápsula de 0,25 mg (si es posible obtener esta dosis) por vía oral una vez al día;
• para niños con un peso corporal ≥ 40 kg, 1 cápsula de 0,5 mg por vía oral una vez al día.

Los niños que comienzan con cápsulas de 0,25 mg (si es posible obtener esta dosis) y luego alcanzan un peso corporal estable por encima de 40 kg deben cambiar a cápsulas de 0,5 mg.

Al cambiar de una dosis diaria de 0,25 mg (si es posible obtener esta dosis) a 0,5 mg, se recomienda repetir el monitoreo de la primera dosis, al igual que al inicio del tratamiento.

El medicamento está destinado a la administración oral.

Gilenya se puede administrar con o sin alimentos (ver sección "Farmacocinética"). Las cápsulas siempre deben tragarse enteras, sin abrir.

Monitoreo de la primera dosis del medicamento, al igual que al inicio del tratamiento, se recomienda en caso de interrupción del tratamiento:

• por 1 día o más durante las primeras 2 semanas de tratamiento;
• por más de 7 días durante las semanas 3 y 4 de tratamiento;
• por más de 2 semanas después de 1 mes de tratamiento.

Si la interrupción del tratamiento es de menor duración que la indicada anteriormente, se debe continuar el tratamiento con la próxima dosis (ver sección "Precauciones").

Dosificación para grupos de pacientes específicos

Pacientes de edad avanzada

Gilenya debe administrarse con precaución a pacientes de 65 años o más, ya que hay pocos datos sobre la seguridad y la eficacia (ver sección "Farmacocinética").

Trastornos renales

El uso de fingolimod en pacientes con esclerosis múltiple y trastornos renales no se ha estudiado en estudios básicos. Los resultados de los estudios de farmacología clínica sugieren que no es necesario ajustar la dosis para pacientes con trastornos renales de leve a grave.

Trastornos hepáticos

Gilenya está contraindicado en pacientes con trastornos hepáticos graves (clase C según la clasificación de Child-Pugh) (ver sección "Contraindicaciones"). Aunque no es necesario ajustar la dosis para pacientes con trastornos hepáticos de leve a moderado, se debe iniciar la terapia con precaución en estos pacientes (ver sección "Precauciones", "Farmacocinética").

Niños

La seguridad y la eficacia de fingolimod en niños menores de 10 años no se han establecido. No hay datos disponibles.

Hay datos limitados sobre el uso de Gilenya en niños de 10 a 12 años (ver secciones "Precauciones", "Reacciones adversas" y "Farmacocinética").

Sobredosis.

Las dosis únicas de hasta 80 veces la dosis recomendada (0,5 mg) se toleraron bien en voluntarios sanos. En cuanto a la dosis de 40 mg, 5 de 6 personas informaron una ligera sensación de opresión o molestia en el pecho, que fue clínicamente consistente con una reactividad respiratoria leve.

Fingolimod puede inducir el desarrollo de bradicardia al inicio del tratamiento. La frecuencia cardíaca disminuye generalmente dentro de una hora después de la primera dosis del medicamento, y la disminución máxima se observa dentro de 6 horas. El efecto cronotrópico negativo de Gilenya se mantiene durante más de 6 horas y disminuye gradualmente durante los días siguientes del tratamiento. Se han recibido informes de conducción auriculoventricular lenta junto con informes ocasionales de desarrollo de bloqueo auriculoventricular completo temporal que desaparece espontáneamente (ver secciones "Precauciones" y "Reacciones adversas").

Si la sobredosis ocurre durante la primera administración de Gilenya, es importante monitorear al paciente con un ECG prolongado, medición de la frecuencia cardíaca y la presión arterial cada hora durante al menos 6 horas (ver sección "Precauciones").

Además, si después de 6 horas la frecuencia cardíaca es < 45 latidos por minuto en adultos, < 55 latidos por minuto en niños de 12 años o más, o < 60 latidos por minuto en niños de 10 a 12 años, o si en el ECG después de 6 horas de la administración de la primera dosis se detecta un bloqueo AV de segundo grado o superior, o si el intervalo QTc ≥ 500 ms, el monitoreo debe extenderse durante al menos una noche y hasta que desaparezcan los signos detectados. La aparición de un bloqueo AV de tercer grado en cualquier momento también requiere un monitoreo extendido, incluyendo monitoreo durante la noche.

La diálisis o el reemplazo de plasma sanguíneo no conduce a la eliminación de fingolimod del organismo.

Reacciones adversas.

Resumen del perfil de seguridad

Las reacciones adversas más frecuentes (frecuencia ≥ 10%) con la dosis de 0,5 mg fueron dolor de cabeza (24,5%), aumento de la actividad de las enzimas hepáticas (15,2%), diarrea (12,6%), tos (12,3%), gripe (11,4%), sinusitis (10,9%) y dolor de espalda (10,0%).

Lista de reacciones adversas en forma de tabla

Descripción de reacciones adversas individuales

Infecciones

En los estudios clínicos de esclerosis múltiple, la frecuencia general de infecciones (65,1%) con la dosis de 0,5 mg fue similar a la de placebo. Sin embargo, las infecciones del tracto respiratorio inferior, principalmente bronquitis y, en menor medida, infecciones causadas por el virus del herpes y neumonía, se observaron con más frecuencia en pacientes que tomaron fingolimod.

Se han informado varios casos de infección diseminada por herpes, incluyendo casos mortales, incluso con la dosis de 0,5 mg.

En el período de poscomercialización, se han informado casos de infecciones causadas por microorganismos oportunistas, incluyendo infecciones virales (incluyendo el virus de la varicela, el virus JC, que causa leucoencefalopatía multifocal progresiva, el virus del herpes simple [VHS]), fúngicas (incluyendo infecciones por levaduras, incluyendo meningitis criptocócica) o bacterianas (incluyendo micobacterias atípicas), algunas de las cuales fueron mortales (ver sección "Precauciones").

Se han informado casos de infección por el virus del papiloma humano (VPH), incluyendo papiloma, displasia, verrugas y cáncer de VPH, durante el tratamiento con fingolimod en condiciones de poscomercialización (ver sección "Precauciones"). Debido a las propiedades inmunosupresoras de fingolimod, se debe considerar la vacunación contra VPH antes de iniciar el tratamiento con fingolimod, según las recomendaciones de vacunación. Se recomienda un examen de Papanicolaou según los estándares de atención.

Edema macular

En los estudios clínicos de esclerosis múltiple, el edema macular se observó en el 0,5% de los pacientes que recibieron la dosis recomendada de 0,5 mg, y en el 1,1% de los pacientes que recibieron la dosis máxima de 1,25 mg. La mayoría de los casos se observaron dentro de los primeros 3-4 meses de tratamiento. En algunos pacientes, se desarrolló visión borrosa o disminución de la agudeza visual, pero en otros pacientes, los síntomas fueron asintomáticos y se diagnosticaron durante un examen oftalmológico de rutina. El edema macular generalmente disminuyó o desapareció espontáneamente después de suspender el tratamiento. El riesgo de recurrencia después de la readministración del medicamento no se evaluó.

La frecuencia de edema macular es mayor en pacientes con esclerosis múltiple y uveítis en la historia clínica (17% con uveítis en la historia clínica en comparación con el 0,6% sin uveítis en la historia clínica). El uso de Gilenya en pacientes con esclerosis múltiple y diabetes, una enfermedad asociada con un mayor riesgo de edema macular, no se ha estudiado. En los estudios de trasplante de riñón, en los que participaron pacientes con diabetes, el tratamiento con Gilenya a una dosis de 2,5 mg y 5 mg se asoció con un aumento en la frecuencia de edema macular en 2 veces.

Bradicardia

El inicio del tratamiento con fingolimod se asocia con una disminución temporal de la frecuencia cardíaca, así como con una posible demora en la conducción auriculoventricular. En los estudios clínicos de esclerosis múltiple, la disminución máxima de la frecuencia cardíaca se observó dentro de 6 horas después del inicio del tratamiento, con una disminución media de la frecuencia cardíaca de 12-13 latidos por minuto con la dosis de 0,5 mg de fingolimod. La frecuencia cardíaca por debajo de 40 latidos por minuto en adultos y por debajo de 50 latidos por minuto en niños rara vez se observó en pacientes que tomaron Gilenya a una dosis de 0,5 mg. En promedio, la frecuencia cardíaca regresó a los valores iniciales dentro de 1 mes de tratamiento continuo. La bradicardia generalmente fue asintomática, pero en algunos pacientes se desarrollaron síntomas leves o moderados, incluyendo hipotensión arterial, mareo, debilidad y/o sensación de latido cardíaco, que desaparecieron dentro de las primeras 24 horas después del inicio del tratamiento (ver secciones "Precauciones" y "Farmacodinamia").

En los estudios clínicos de esclerosis múltiple, el bloqueo auriculoventricular de primer grado (intervalo prolongado de la frecuencia cardíaca en el ECG) se observó después del inicio del tratamiento en el 4,7% de los pacientes que recibieron fingolimod a una dosis de 0,5 mg, en el 2,8% de los pacientes que recibieron interferón beta-1a para administración intramuscular y en el 1,6% de los pacientes que recibieron placebo. El bloqueo auriculoventricular de segundo grado se observó en menos del 0,2% de los pacientes que recibieron fingolimod a una dosis de 0,5 mg. Según los datos de poscomercialización, se han informado casos aislados de bloqueo auriculoventricular completo temporal que desapareció espontáneamente dentro de 6 horas después de la administración de la primera dosis de Gilenya. Los pacientes se recuperaron sin tratamiento sintomático. Las alteraciones de la conducción observadas en los estudios clínicos y en el período de poscomercialización fueron principalmente temporales, asintomáticas y desaparecieron dentro de las primeras 24 horas después del inicio del tratamiento. Aunque la condición de la mayoría de los pacientes no requirió intervención médica, a un paciente que tomó fingolimod a una dosis de 0,5 mg se le administró isoproterenol para un bloqueo auriculoventricular asintomático de segundo grado del tipo Mobitz I.

En el período de poscomercialización, se han informado casos de eventos retrasados, incluyendo asistolia temporal y un caso mortal de causa desconocida dentro de las 24 horas después de la administración de la primera dosis. En estos casos, también se administraron medicamentos concomitantes y/o los pacientes tenían otras enfermedades. La relación de estos eventos con la administración de Gilenya no se ha establecido.

Presión arterial

En los estudios clínicos de esclerosis múltiple, el tratamiento con fingolimod a una dosis de 0,5 mg se asoció con un aumento leve, de aproximadamente 3 mmHg, en la presión arterial sistólica media y de aproximadamente 1 mmHg en la presión arterial diastólica media, que se observó aproximadamente 1 mes después del inicio del tratamiento. Este aumento se mantuvo con la continuación del tratamiento. La hipertensión arterial se observó en el 6,5% de los pacientes que tomaron fingolimod a una dosis de 0,5 mg y en el 3,3% de los pacientes que recibieron placebo. En el período de poscomercialización, se han informado casos de hipertensión arterial dentro del primer mes después del inicio del tratamiento y en el primer día de tratamiento, que pueden requerir tratamiento con medicamentos antihipertensivos o la suspensión de Gilenya (ver también la sección "Precauciones").

Función hepática

Se han informado aumentos de los niveles de enzimas hepáticas en pacientes con esclerosis múltiple que recibieron Gilenya. En los estudios clínicos de esclerosis múltiple, el 8,0% y el 1,8% de los pacientes que tomaron fingolimod a una dosis de 0,5 mg presentaron un aumento asintomático de los niveles séricos de ALT más de 3 veces y más de 5 veces el límite superior de la normalidad, respectivamente. La recurrencia del aumento de los niveles de transaminasas se observó en algunos casos después de la readministración del tratamiento, lo que confirma la relación de este evento con la administración del medicamento. En los estudios clínicos, el aumento de los niveles de transaminasas se observó en cualquier momento durante el tratamiento, aunque en la mayoría de los casos se observó dentro de los primeros 12 meses. Los niveles de ALT regresaron a los valores normales dentro de aproximadamente 2 meses después de suspender el tratamiento. En un pequeño número de pacientes (N = 10 para 1,25 mg, N = 2 para 0,5 mg) que presentaron un aumento de los niveles de ALT más de 5 veces el límite superior de la normalidad y que continuaron el tratamiento con fingolimod, los niveles de ALT regresaron a los valores normales dentro de aproximadamente 5 meses (ver también la sección "Precauciones", Daño hepático).

Trastornos del sistema nervioso

En los estudios clínicos, se han observado casos raros de trastornos del sistema nervioso en pacientes que recibieron Gilenya a dosis altas (1,25 o 5,0 mg), incluyendo accidente cerebrovascular isquémico y hemorrágico y trastornos neurológicos atípicos, como eventos similares a la encefalomielitis diseminada aguda (EDMA).

Se han informado casos de convulsiones, incluyendo estado epiléptico, durante el tratamiento con fingolimod en estudios clínicos y en condiciones de poscomercialización.

Reacciones vasculares

En pacientes que tomaron Gilenya a dosis más altas (1,25 mg), se ha observado raramente el desarrollo de una enfermedad obstructiva de las arterias periféricas.

Sistema respiratorio

Se han observado disminuciones leves y dependientes de la dosis de los valores de volumen espiratorio forzado (VEF1) y la capacidad de difusión del monóxido de carbono (DLCO) en el primer mes de tratamiento con Gilenya y se mantuvieron estables posteriormente. A los 24 meses de tratamiento, la disminución porcentual del valor pronosticado de VEF1 fue del 2,7% para los pacientes que recibieron fingolimod a una dosis de 0,5 mg y del 1,2% para los pacientes que recibieron placebo, lo que se tradujo en una diferencia. En cuanto al valor de DLCO, la disminución a los 24 meses fue del 3,3% para los pacientes que recibieron fingolimod a una dosis de 0,5 mg y del 2,7% para los pacientes que recibieron placebo.

Linforomas

Se han informado casos de linfomas de diferentes tipos en estudios clínicos y en condiciones de poscomercialización, incluyendo un caso mortal de linfoma de células B positivo para el virus de Epstein-Barr (EBV). En los estudios clínicos y en condiciones de poscomercialización, la probabilidad de desarrollar un linfoma (de células B y T) fue mayor que la esperada en la población general.

En los estudios de poscomercialización, también se han informado casos de linfoma de células T (micosis fungoide) (ver también la sección "Precauciones", Linfomas).

Síndrome hemofagocitario

Se han informado casos muy raros de síndrome hemofagocitario (SH) con resultado mortal en pacientes que recibieron fingolimod, con el desarrollo de una infección. El SH es una enfermedad rara que se ha descrito en relación con el desarrollo de infecciones, inmunosupresión y varias enfermedades autoinmunes.

Niños

En un estudio pediátrico controlado (D2311), el perfil de seguridad en niños de 10 a 18 años que recibieron 0,25 mg o 0,5 mg de fingolimod al día fue generalmente similar al de los pacientes adultos. Sin embargo, se observaron más trastornos neurológicos y psiquiátricos. Se requiere precaución en este subgrupo debido a los datos limitados obtenidos en el estudio clínico.

En el estudio pediátrico, se registraron casos de convulsiones en el 5,6% de los pacientes que recibieron fingolimod y en el 0,9% de los pacientes que recibieron interferón beta-1a.

Como se sabe, la depresión y la ansiedad ocurren con una frecuencia aumentada en pacientes con esclerosis múltiple. También se han informado depresión y ansiedad en niños que recibieron fingolimod.

Se ha observado un aumento leve y aislado de la bilirrubina en niños que tomaron fingolimod.

Notificación de sospechas de reacciones adversas.

La notificación de sospechas de reacciones adversas después del registro de un medicamento es importante. Esto permite continuar monitoreando la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se solicita a los profesionales de la salud que notifiquen cualquier sospecha de reacción adversa a través de los sistemas nacionales de notificación de reacciones adversas.

Fecha de caducidad.

2 años.

Condiciones de almacenamiento.

Conservar a una temperatura no superior a 25°C en el embalaje original para proteger del agua. Conservar en un lugar inaccesible para los niños.

Envase.

7 cápsulas en blister; 1 blister en caja de cartón.

14 cápsulas en blister; 2 blisters en caja de cartón.

Categoría de dispensación.

Con receta.

Fabricante.

Novartis Pharma Stein AG.

Dirección del fabricante y lugar de actividad.

Schaffhauserstrasse, 4332 Stein, Suiza.