ENZISTAL P

INSTRUCCIONES para la aplicación médica del medicamento DUTAFORCE (DUTAFORCE)

Composición:

principios activos: dutasterida, clorhidrato de tamsulosina;

1 cápsula contiene dutasterida 0,5 mg y clorhidrato de tamsulosina 0,4 mg;

excipientes:

cápsula dura: hipromelosa, carragenina (E 407), cloruro de potasio, dióxido de titanio (E 171), amarillo "puesta de sol" (E 110), óxido de hierro rojo (E 172);

dutasterida, cápsulas blandas 0,5 mg: monocaprilato de glicerol tipo I, butilhidroxitolueno (E 321), gelatina, glicerina, dióxido de titanio (E 171), óxido de hierro amarillo (E 172), triglicéridos de cadena media, lecitina (E 322);

clorhidrato de tamsulosina, pellets 0,4 mg: celulosa microcristalina, estearato de magnesio, copolímero de ácido metacrílico - etil acrilato (1:1) dispersión 30%, copolímero de ácido metacrílico - etil acrilato (1:1), hidróxido de sodio, triacetina, talco, dióxido de titanio (E 171).

Forma farmacéutica.

Cápsulas duras.

Propiedades físico-químicas principales:

cápsulas duras con tapa naranja y cuerpo marrón, que contienen pellets blancos o blanquecinos y una cápsula de gelatina blanda amarilla con líquido viscoso amarillento.

Grupo farmacoterapéutico.

Medicamentos utilizados en la hiperplasia prostática benigna. Antagonista del receptor adrenérgico alfa-1. Código ATC G04C A52.

Propiedades farmacológicas.

Farmacodinamia.

Dutafors es una combinación de dos medicamentos: dutasterida, un inhibidor dual de la 5-alfa-reductasa (5 ARI), y clorhidrato de tamsulosina, un antagonista de los receptores adrenérgicos alfa-1a y alfa-1d. Estos medicamentos tienen un mecanismo de acción complementario, lo que conduce a una rápida disminución de la retención urinaria, disminución del riesgo de retención urinaria aguda (RUA) y reducción de la necesidad de intervención quirúrgica por hiperplasia prostática benigna.

No se espera que los efectos farmacodinámicos de la combinación de dosis fija de dutasterida y clorhidrato de tamsulosina difieran de los obtenidos con la administración concomitante de dutasterida y clorhidrato de tamsulosina como componentes individuales.

Dutasterida

La dutasterida inhibe la actividad de ambos tipos de isoformas de la 5-alfa-reductasa, que son responsables de la conversión de testosterona en dihidrotestosterona (DHT). La DHT es un andrógeno que es principalmente responsable del crecimiento de la glándula prostática y del desarrollo de la hiperplasia prostática benigna. El clorhidrato de tamsulosina inhibe la actividad de los receptores adrenérgicos alfa-1a y alfa-1d en la musculatura lisa estromal de la glándula prostática y el cuello de la vejiga urinaria. Aproximadamente el 75% de los receptores alfa-1 en la glándula prostática son receptores del subtipo alfa-1a.

Tamsulosina

La tamsulosina aumenta la velocidad máxima de flujo urinario al disminuir el tono de los músculos lisos de la uretra y la glándula prostática, lo que elimina la obstrucción. El medicamento también disminuye la gravedad de los síntomas de irritación y obstrucción, en cuyo desarrollo desempeña un papel importante la incontinencia urinaria y la contracción de los músculos lisos de las vías urinarias inferiores. Este efecto se logra durante la terapia a largo plazo. La necesidad de intervención quirúrgica o cateterización se reduce significativamente.

El antagonista del receptor alfa-1-adrenérgico puede disminuir la presión arterial al disminuir la resistencia periférica total. Durante la investigación del efecto de la tamsulosina, no se observó una disminución clínicamente significativa de la presión arterial.

Farmacocinética.

Se ha demostrado la bioequivalencia entre la administración de la combinación dutasterida-tamsulosina y la administración concomitante de dosis de dutasterida y clorhidrato de tamsulosina en cápsulas por separado.

El estudio de bioequivalencia de dosis únicas se realizó en ayunas y después de la ingesta de alimentos. En comparación con el estado en ayunas, cuando se administró el medicamento después de la ingesta de alimentos, se observó una disminución del 30% de la concentración máxima (Cmax) de tamsulosina en la combinación dutasterida-tamsulosina. La ingesta de alimentos no afectó el área bajo la curva farmacocinética "concentración-tiempo" (AUC) de tamsulosina.

Absorción

Dutasterida

Después de la administración oral de una dosis única de 0,5 mg de dutasterida, el tiempo para alcanzar la concentración máxima en suero fue de 1 a 3 horas. La biodisponibilidad absoluta fue de aproximadamente el 60%. La ingesta de alimentos no afectó la biodisponibilidad de la dutasterida.

Tamsulosina

La tamsulosina se absorbe en el intestino y es casi completamente biodisponible. Tanto la velocidad como el grado de absorción de la tamsulosina disminuyen si se administra dentro de los 30 minutos después de la ingesta de alimentos. La uniformidad de la absorción se garantiza mediante la administración del medicamento Dutafors a la misma hora del día después de la ingesta de alimentos de tipo similar. La concentración de tamsulosina en plasma es proporcional a la dosis.

Después de la administración de una dosis única de tamsulosina después de la ingesta de alimentos, la Cmax se alcanza aproximadamente en 6 horas. La concentración en estado estacionario se alcanza en el día 5 de la administración múltiple. La concentración media en estado estacionario en pacientes es aproximadamente dos tercios más alta que la concentración después de la administración única de tamsulosina. Aunque este fenómeno se observó en pacientes de edad avanzada, se puede esperar el mismo resultado en pacientes más jóvenes.

Distribución

Dutasterida

La dutasterida tiene un gran volumen de distribución (300-500 l) y una alta unión a las proteínas plasmáticas (>99,5%). Después de la administración diaria de dosis, la concentración de dutasterida en suero alcanza el 65% de la concentración en estado estacionario en 1 mes y aproximadamente el 90% en 3 meses.

La concentración en estado estacionario en suero (Css), que es de aproximadamente 40 ng/ml, se alcanza después de 6 meses de administración de una dosis de 0,5 mg al día. El promedio de la relación de la concentración de dutasterida en el líquido seminal y en suero es del 11,5%.

Tamsulosina

En hombres, la tamsulosina se une a las proteínas plasmáticas en aproximadamente un 99%. El volumen de distribución es pequeño (aproximadamente 0,21/l/kg).

Metabolismo

Dutasterida

La dutasterida se metaboliza activamente in vivo. En condiciones in vitro, la dutasterida se metaboliza por el citocromo P450 3A4 y 3A5, lo que produce tres metabolitos monohidroxilados y un metabolito dihidroxilado.

Después de la administración oral de dutasterida a una dosis de 0,5 mg al día, hasta alcanzar la concentración en estado estacionario, el 1,0-15,4% (promedio 5,4%) de la dosis administrada de dutasterida se excreta en las heces en forma inalterada. El resto se excreta en las heces en forma de 4 metabolitos principales que contienen el 39%, 21%, 7% y 7% de cada sustancia relacionada con el medicamento, y 6 metabolitos secundarios (menos del 5% cada uno). En la orina humana, solo se detectan cantidades insignificantes de dutasterida inalterado (menos del 0,1% de la dosis).

Tamsulosina

La conversión enantioselectiva de clorhidrato de tamsulosina [isómero R(-)] al isómero S(+) en humanos no ocurre. El clorhidrato de tamsulosina se metaboliza activamente por enzimas del citocromo P450 en el hígado, y menos del 10% de la dosis se excreta en la orina en forma inalterada. Sin embargo, el perfil farmacocinético de los metabolitos en humanos no se ha establecido. Los resultados de los estudios in vitro indican que el metabolismo de la tamsulosina implica las enzimas CYP3A4 y CYP2D6, así como una participación menor de otros isoenzimas CYP.

La inhibición de la actividad de las enzimas que participan en el metabolismo hepático puede conducir a un efecto aumentado de la tamsulosina. Antes de la excreción en la orina, los metabolitos del clorhidrato de tamsulosina se someten a una unión amplia con glucurónido o sulfato.

Excreción

Dutasterida

La excreción de la dutasterida depende de la dosis, y este proceso debe describirse como uno que ocurre por dos vías paralelas: una es saturable a concentraciones clínicamente significativas, y la otra es no saturable. A bajas concentraciones en suero (menos de 3 ng/ml), la dutasterida se elimina rápidamente como una función de la concentración y de manera independiente de la concentración. Con la administración de dosis únicas de 5 mg o menos, se observaron signos de una rápida eliminación y se estableció un período de semivida que duró de 3 a 9 días.

Con concentraciones terapéuticas, después de la administración repetida de una dosis de 0,5 mg al día, predomina una vía de eliminación más lenta y lineal, y el período de semivida es de aproximadamente 3 a 5 semanas.

Tamsulosina

La tamsulosina y sus metabolitos se excretan principalmente en la orina, en la que aproximadamente el 9% de la dosis se encuentra en forma de sustancia activa inalterada.

Después de la administración intravenosa o oral en forma de liberación inmediata, el período de semivida de la tamsulosina en plasma es de 5 a 7 horas. Debido a la farmacocinética dependiente de la velocidad de absorción en el caso de la tamsulosina en cápsulas de liberación modificada, el período de semivida real de la tamsulosina administrada después de la ingesta de alimentos es de aproximadamente 10 horas, y en la concentración en estado estacionario en pacientes es de aproximadamente 13 horas.

Pacientes de edad avanzada

Dutasterida

La farmacocinética de la dutasterida se evaluó en 36 hombres sanos voluntarios de entre 24 y 87 años después de la administración de una dosis única de 5 mg. No se observó una dependencia significativa del efecto de la dutasterida con respecto a la edad del paciente, pero el período de semivida fue más corto en hombres de menos de 50 años. No hubo diferencias estadísticas en el período de semivida al comparar el grupo de 50-69 años con el grupo de 70 años o más.

Tamsulosina

Un estudio de comparación cruzada de la influencia general de la tamsulosina (AUC) y el período de semivida indica que la acción farmacocinética de la tamsulosina puede ser ligeramente más prolongada en pacientes de edad avanzada en comparación con voluntarios sanos jóvenes. La depuración propia no depende de la unión de la tamsulosina al alfaglucoproteína ácida, pero disminuye con la edad del paciente, lo que resulta en una acción total un 40% más fuerte (AUC) en pacientes de 55-75 años en comparación con pacientes de 20-32 años.

Insuficiencia renal

Dutasterida

No se ha estudiado el efecto de la insuficiencia renal en la farmacocinética de la dutasterida. Sin embargo, en la orina humana se detectan menos del 0,1% de la dosis de dutasterida de 0,5 mg en concentración de estado estacionario, por lo que no se espera un aumento clínicamente significativo de la concentración de dutasterida en plasma en pacientes con insuficiencia renal (ver secciones "Farmacocinética" y "Precauciones").

Tamsulosina

La farmacocinética de la tamsulosina se comparó en 6 pacientes con insuficiencia renal de leve a moderada (30 ≤ CLcr < 70 ml/min/1,73 m2) o de moderada a grave (10 ≤ CLcr < 30 ml/min/1,73 m2) y en 6 sujetos con depuración de creatinina normal (CLcr > 90 ml/min/1,73 m2). Mientras que en la concentración total de tamsulosina en plasma se observó un cambio debido a la unión variable con la alfaglucoproteína ácida, la concentración de tamsulosina no unida (activa) y la depuración propia permanecieron relativamente estables. Por lo tanto, no se requiere ajuste de dosis de tamsulosina en pacientes con insuficiencia renal. Sin embargo, no se han estudiado pacientes con enfermedad renal terminal (CLcr < 10 ml/min/1,73 m2).

Insuficiencia hepática

Dutasterida

No se ha estudiado el efecto de la insuficiencia hepática en la farmacocinética de la dutasterida (ver sección "Contraindicaciones"). Dado que la dutasterida se elimina principalmente por metabolismo, se espera que el nivel de dutasterida en plasma de estos pacientes sea más alto y el período de semivida sea más largo (ver secciones "Precauciones" y "Posología").

Tamsulosina

La farmacocinética de la tamsulosina se comparó en 8 pacientes con trastornos hepáticos moderados (clase A y B según la clasificación de Child-Pugh) y en 8 sujetos con función hepática normal. Mientras que se observó un cambio en la concentración total de tamsulosina en plasma debido a la unión variable con la alfaglucoproteína ácida, la concentración de tamsulosina no unida (activa) no cambió significativamente, solo se observó un cambio moderado (32%) en la depuración propia de la tamsulosina no unida. Por lo tanto, no se requiere ajuste de dosis de tamsulosina en pacientes con trastornos hepáticos moderados. La acción de la tamsulosina no se ha estudiado en pacientes con trastornos hepáticos graves.

Seguridad y estudios clínicos

Insuficiencia cardíaca

En un estudio clínico de 4 años, la administración de dutasterida en combinación con tamsulosina para el tratamiento de la hiperplasia prostática benigna en 4844 hombres (estudio CombAT) mostró una frecuencia de insuficiencia cardíaca (término combinado para todos los informes, principalmente insuficiencia cardíaca e insuficiencia cardíaca congestiva) en el grupo de terapia combinada más alta (14/1610, 0,9%) que en cualquier grupo de monoterapia con dutasterida (4/1623, 0,2%) o tamsulosina (10/1611, 0,6%).

En un estudio clínico separado de 4 años de comparación con placebo con profilaxis química con dutasterida en 8231 hombres de entre 50 y 75 años con biopsia de próstata previa negativa y nivel de PSA entre 2,5 ng/ml y 10,0 ng/ml en hombres de entre 50 y 60 años o entre 3 ng/ml y 10,0 ng/ml en hombres de 60 años o más (estudio REDUCE) se encontró que la frecuencia de insuficiencia cardíaca en pacientes que tomaron dutasterida 0,5 mg una vez al día (30/4105, 0,7%) fue más alta en comparación con pacientes que tomaron placebo (16/4126, 0,4%). Un análisis retrospectivo de este estudio mostró una frecuencia más alta de insuficiencia cardíaca en pacientes que tomaron dutasterida y un bloqueador alfa-1 simultáneamente (12/1152, 1,0%) en comparación con pacientes que tomaron dutasterida sin bloqueador alfa-1 (18/2953, 0,6%), placebo y bloqueador alfa-1 (1/1399, <0,1%) o placebo sin bloqueador alfa-1 (15/2727, 0,6%). No se estableció una relación causal entre la administración de dutasterida (como monoterapia o en combinación con bloqueadores alfa-1) y la aparición de insuficiencia cardíaca (ver sección "Precauciones").

Cáncer de próstata y tumores de alto grado de diferenciación según Gleason (bajo grado de diferenciación)

En un estudio de 4 años en el que se evaluó la acción de la dutasterida en comparación con placebo en 8231 hombres de entre 50 y 75 años con biopsia de próstata previa negativa y nivel de PSA entre 2,5 ng/ml y 10,0 ng/ml (estudio REDUCE) se diagnosticó cáncer de próstata en 1517 hombres. Se observó una frecuencia más alta de cáncer de próstata con diferenciación de 8-10 según la escala de Gleason en el grupo de dutasterida (n = 29, 0,9%) en comparación con el grupo de placebo (n = 19, 0,6%). No se estableció una relación causal entre la administración de dutasterida y la aparición de cáncer de próstata de bajo grado de diferenciación. La importancia clínica de esta diferencia numérica no se ha establecido.

Características clínicas

Indicaciones

Tratamiento de los síntomas moderados y graves de la hiperplasia prostática benigna.

Reducción del riesgo de aparición de retención urinaria aguda y necesidad de intervención quirúrgica en pacientes con síntomas moderados y graves de hiperplasia prostática benigna.

Contraindicaciones

Dutafors no se utiliza para el tratamiento de mujeres y niños (ver sección "Uso durante el embarazo o la lactancia").

Dutafors está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad a la dutasterida, otros inhibidores de la 5-alfa-reductasa, tamsulosina (incluyendo angioedema inducido por tamsulosina), otros componentes del medicamento o a la soja y el maní.

Dutafors está contraindicado en pacientes con antecedentes de hipotensión ortostática.

Dutafors está contraindicado en pacientes con insuficiencia hepática grave.

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

No se han realizado estudios de interacción con otros medicamentos para la combinación de dutasterida y tamsulosina. A continuación, se proporciona la información disponible sobre los componentes individuales del medicamento.

Dutasterida

Para obtener información sobre la disminución del nivel de antígeno prostático específico (PSA) en suero durante el tratamiento con dutasterida y las recomendaciones para la detección del cáncer de próstata, ver sección "Precauciones".

Efecto de otros medicamentos en la farmacocinética de la dutasterida

Administración concomitante con inhibidores de CYP3A4 y/o P-glicoproteína

La dutasterida se elimina principalmente por metabolismo. Los estudios in vitro muestran que los catalizadores del metabolismo son CYP3A4 y CYP3A5. No se han realizado estudios oficiales de interacción con inhibidores potentes de CYP3A4. Sin embargo, en un estudio de farmacocinética poblacional, las concentraciones de dutasterida en suero fueron en promedio 1,6 a 1,8 veces más altas en un pequeño número de pacientes que recibieron verapamilo o diltiazem (inhibidores moderados de CYP3A4 e inhibidores de P-glicoproteína) en comparación con otros pacientes.

Con la administración a largo plazo de la combinación de dutasterida con medicamentos que son inhibidores potentes de la enzima CYP3A4 (por ejemplo, ritonavir, indinavir, nefazodona, itraconazol, cetoconazol administrados por vía oral), la concentración de dutasterida en suero puede aumentar. Un mayor efecto inhibitorio de la 5-alfa-reductasa con un efecto aumentado de la dutasterida es poco probable. Sin embargo, es posible que se requiera una disminución de la frecuencia de administración de la dosis de dutasterida en caso de aparición de efectos adversos. Con la inhibición de la enzima, el largo período de semivida puede volverse aún más largo y la terapia concomitante puede durar más de 6 meses hasta alcanzar una nueva concentración en estado estacionario.

La administración de 12 g de colestiramina 1 hora después de la administración de una dosis única de 5 mg de dutasterida no afectó la farmacocinética de la dutasterida.

Efecto de la dutasterida en la farmacocinética de otros medicamentos

En un estudio pequeño (n = 24) de 2 semanas de duración con participación de voluntarios sanos, la dutasterida (0,5 mg al día) no afectó la farmacocinética de la tamsulosina o la terazosina. En este estudio, tampoco se observaron signos de interacción farmacodinámica.

La dutasterida no afecta la farmacocinética de la warfarina o la digoxina. Esto indica que la dutasterida no inhibe/induce la actividad de la enzima CYP2C9 o el transportador de P-glicoproteína. Los datos de los estudios de interacción in vitro indican que la dutasterida no inhibe las enzimas CYP1A2, CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19 o CYP3A4.

Tamsulosina

La administración concomitante de clorhidrato de tamsulosina con medicamentos que pueden disminuir la presión arterial, incluyendo analgésicos, inhibidores de la fosfodiesterasa y otros bloqueadores alfa-1, puede teóricamente conducir a un efecto hipotensor aumentado. Por lo tanto, no se debe administrar Dutafors en combinación con otros bloqueadores alfa-1.

La administración concomitante de clorhidrato de tamsulosina y cetoconazol (inhibidor potente de CYP3A4) aumenta la Cmax y el AUC del clorhidrato de tamsulosina en 2,2 y 2,8 veces, respectivamente.

La administración concomitante de clorhidrato de tamsulosina y paroxetina (inhibidor potente de CYP2D6) aumenta la Cmax y el AUC del clorhidrato de tamsulosina en 1,3 y 1,6 veces, respectivamente. Un aumento similar se espera en pacientes con metabolismo lento de CYP2D6 en comparación con aquellos con metabolismo intenso con la administración concomitante de inhibidores potentes de CYP3A4.

El efecto de la administración concomitante de ambos inhibidores de CYP3A4 y CYP2D6 con tamsulosina no se ha estudiado clínicamente, pero puede aumentar significativamente la concentración de tamsulosina (ver sección "Precauciones").

La administración concomitante de clorhidrato de tamsulosina (0,4 mg) y cimetidina (400 mg cada 6 horas durante 6 días) condujo a una disminución de la depuración (26%) y un aumento del AUC (44%) del clorhidrato de tamsulosina. El medicamento Dutafors debe administrarse con precaución en combinación con cimetidina.

No se ha realizado un estudio exhaustivo de interacción entre el clorhidrato de tamsulosina y la warfarina. Los resultados de los estudios limitados in vitro e in vivo son insuficientes. Se debe tener precaución al realizar un tratamiento concomitante con warfarina y clorhidrato de tamsulosina.

No se ha observado interacción alguna cuando se administró clorhidrato de tamsulosina junto con atenolol o enalapril, o nifedipino, o teofilina. La administración concomitante de furosemida conduce a una disminución del nivel de tamsulosina en suero, pero como estos niveles siguen dentro del rango normal, no se requiere ajuste de dosis.

En condiciones in vitro, ni el diazepam, ni el propranolol, ni el triclorometiazida, ni la clorhidrato de clormadinona, ni la amitriptilina, ni el diclofenaco, ni el glibenclamida, ni el simvastatina cambian la fracción libre de tamsulosina en plasma humano. La tamsulosina también no cambia las fracciones libres de diazepam, propranolol, triclorometiazida y clorhidrato de clormadinona.

No se ha observado interacción alguna en el nivel del metabolismo hepático en los estudios in vitro con fracciones microsomales del hígado (sistema de enzimas relacionadas con el citocromo P450 que metabolizan medicamentos) con la administración de amitriptilina, salbutamol y glibenclamida. Sin embargo, el diclofenaco puede aumentar la velocidad de eliminación de la tamsulosina.

Precauciones

La terapia combinada se prescribe después de un análisis cuidadoso de la relación beneficio/riesgo en relación con el posible aumento del riesgo de reacciones adversas (incluyendo insuficiencia cardíaca) y el estudio de opciones de tratamiento alternativo, incluyendo la monoterapia.

Reacciones adversas del sistema cardiovascular

Según dos estudios clínicos de 4 años, la frecuencia de insuficiencia cardíaca (término combinado para todos los informes, principalmente insuficiencia cardíaca e insuficiencia cardíaca congestiva) fue más alta en personas que recibieron la combinación de dutasterida con un bloqueador alfa-1, principalmente tamsulosina, en comparación con aquellos que no recibieron esta combinación. La frecuencia de insuficiencia cardíaca fue baja (≤1%) y variable dentro de estos estudios. No hay disparidades en la frecuencia de eventos adversos cardiovasculares en ninguno de los estudios. No se ha establecido una relación causal entre la administración de dutasterida (como monoterapia o en combinación con bloqueadores alfa-1) y la aparición de insuficiencia cardíaca (ver sección "Propiedades farmacológicas").

Se realizó un metanálisis de 12 estudios clínicos aleatorizados, controlados con placebo o comparativos (n = 18802), en el que se evaluó el riesgo de reacciones adversas cardiovasculares con la administración de dutasterida (en comparación con el grupo de control). No se encontró un aumento estadísticamente significativo del riesgo de insuficiencia cardíaca (RR 1,05; IC 95% 0,71, 1,57), infarto de miocardio agudo (RR 1,00; IC 95% 0,77, 1,30) o accidente cerebrovascular (RR 1,20; IC 95% 0,88, 1,64).

Cáncer de próstata y tumores de alto grado de diferenciación según Gleason (bajo grado de diferenciación)

En un estudio clínico de 4 años con la participación de más de 8000 hombres de entre 50 y 75 años con biopsia de próstata previa negativa y nivel de PSA entre 2,5 ng/ml y 10,0 ng/ml (estudio REDUCE) se diagnosticó cáncer de próstata en 1517 hombres. Se observó una frecuencia más alta de cáncer de próstata con diferenciación de 8-10 según la escala de Gleason en el grupo de dutasterida (n = 29, 0,9%) en comparación con el grupo de placebo (n = 19, 0,6%). No se estableció una relación causal entre la administración de dutasterida y la aparición de cáncer de próstata de bajo grado de diferenciación. La importancia clínica de esta diferencia numérica no se ha establecido.

Los hombres que toman Dutafors deben someterse a un examen regular para determinar el riesgo de desarrollar cáncer de próstata, incluyendo una prueba de antígeno prostático específico.

En un seguimiento adicional de 2 años de los pacientes originales con profilaxis química con dutasterida (estudio REDUCE) se encontró una baja frecuencia de nuevos casos de cáncer de próstata (grupo de dutasterida [n = 14, 1,2%]) y grupo de placebo [n = 7, 0,7%]) sin nuevos casos identificados de cáncer de próstata con diferenciación de 8-10 según la escala de Gleason.

La observación a largo plazo (hasta 18 años) de pacientes del estudio clínico con otro inhibidor de la 5-alfa-reductasa (finasterida) para la profilaxis química no mostró una diferencia estadísticamente significativa en la tasa de supervivencia general (HR 1,02; IC 95% 0,97, 1,08) o supervivencia después del diagnóstico de cáncer de próstata (HR 1,01; IC 95% 0,85, 1,20).

Efecto en el antígeno prostático específico (PSA)

La concentración de antígeno prostático específico (PSA) es un componente importante del proceso de detección del cáncer de próstata. La dutasterida puede disminuir el nivel de PSA en suero en pacientes en aproximadamente un 50% después de 6 meses de tratamiento.

Los pacientes que toman Dutafors deben tener un nuevo nivel basal de PSA establecido después de 6 meses de tratamiento con este medicamento. Posteriormente, este nivel se debe verificar regularmente. Cualquier aumento confirmado del nivel de PSA desde el nivel más bajo durante el tratamiento con Dutafors puede ser un signo de cáncer de próstata o incumplimiento del régimen de tratamiento con Dutafors y requiere un examen cuidadoso, incluso si los niveles de PSA se encuentran dentro del rango normal en hombres que no han sido tratados con inhibidores de la 5-alfa-reductasa. Al interpretar los niveles de PSA en pacientes que toman Dutafors, se debe considerar los niveles de PSA previos para la comparación.

El nivel general de PSA en suero vuelve al nivel inicial dentro de los 6 meses después de la interrupción del tratamiento.

La relación de la fracción libre de PSA y su nivel total permanece constante incluso durante el tratamiento con Dutafors. Si el médico decide utilizar el porcentaje de PSA libre para detectar el cáncer de próstata en un paciente que toma Dutafors, no se requiere ajuste del nivel de PSA libre.

Excipientes

El medicamento contiene el colorante amarillo "puesta de sol" (E 110), que puede causar reacciones alérgicas.

Este medicamento contiene lecitina obtenida del aceite de soja. En caso de alergia conocida al maní o la soja, no se debe administrar este medicamento (ver sección "Contraindicaciones").

Cáncer de mama en hombres

Se han notificado casos raros de cáncer de mama en hombres durante los estudios clínicos y en el período postcomercialización. Sin embargo, los estudios epidemiológicos indican que no hay un aumento del riesgo de cáncer de mama en hombres con el uso de inhibidores de la 5-alfa-reductasa. Los médicos deben informar a sus pacientes sobre la necesidad de informar inmediatamente sobre cualquier cambio en el tejido mamario, como secreción del pezón o hinchazón.

Uso durante el embarazo o la lactancia

Dutafors está contraindicado para el tratamiento de mujeres. No se han realizado estudios sobre el efecto del medicamento en el embarazo, la lactancia y la fertilidad. A continuación, se proporciona la información sobre la administración de cada componente por separado.

Fertilidad

La dutasterida afecta las características del eyaculado (disminución del número de espermatozoides, volumen del eyaculado y movilidad de los espermatozoides). No se descarta el riesgo de disminución de la fertilidad masculina.

No se ha evaluado el efecto del clorhidrato de tamsulosina en la cantidad o función de los espermatozoides.

Embarazo

Al igual que otros inhibidores de la 5-alfa-reductasa, la dutasterida impide la conversión de testosterona en dihidrotestosterona, lo que puede frenar el desarrollo de los genitales externos en el feto masculino. Se ha detectado una pequeña cantidad de dutasterida en el eyaculado en un estudio. No se sabe si la dutasterida que ingresa al organismo de una mujer a través del semen de un hombre que toma Dutafors afecta al feto masculino.

Al igual que con la administración de otros inhibidores de la 5-alfa-reductasa, se recomienda el uso de preservativos durante las relaciones sexuales si la mujer está embarazada y el hombre toma Dutafors, con el fin de evitar la entrada de semen en el organismo de la mujer.

Período de lactancia

No se sabe si la dutasterida y la tamsulosina se excretan en la leche materna.

Capacidad para influir en la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria

No se han realizado estudios sobre el efecto del medicamento Dutafors en la capacidad de conducir vehículos o manejar maquinaria. Sin embargo, los pacientes deben ser informados sobre la posible aparición de síntomas asociados con la hipotensión ortostática, como mareos, al tomar Dutafors.

Dosis y administración

Adultos (incluyendo pacientes de edad avanzada)

La dosis recomendada de Dutafors es de 1 cápsula (0,5 mg/0,4 mg) al día. El medicamento se administra por vía oral 30 minutos después de la ingesta de alimentos a la misma hora del día. La cápsula debe tragarse entera, sin abrir ni masticar, ya que el contacto con el contenido de la cápsula puede causar irritación de la mucosa oral y faríngea.

Dutafors puede administrarse para reemplazar la terapia combinada de dutasterida y clorhidrato de tamsulosina con el fin de facilitar el tratamiento.

El reemplazo de Dutafors por dutasterida o clorhidrato de tamsulosina en monoterapia es posible si está clínicamente justificado.

Insuficiencia renal

No se ha estudiado la farmacocinética del medicamento en pacientes con insuficiencia renal. No se requiere ajuste de la dosis del medicamento para el tratamiento de estos pacientes (ver secciones "Farmacocinética" y "Precauciones").

Insuficiencia hepática

No se ha estudiado la farmacocinética del medicamento en pacientes con insuficiencia hepática. Por lo tanto, el medicamento debe administrarse con precaución en caso de insuficiencia hepática leve o moderada (ver secciones "Farmacocinética" y "Precauciones"). Los pacientes con insuficiencia hepática grave no deben tomar el medicamento (ver sección "Contraindicaciones").

Niños

La administración de Dutafors está contraindicada en niños menores de 18 años.

Sobredosis

No hay datos sobre casos de sobredosis con Dutafors. A continuación, se proporciona la información sobre la administración de cada componente por separado.

Dutasterida

Según los estudios clínicos, en voluntarios que recibieron dosis únicas de dutasterida de hasta 40 mg al día (80 veces más altas que las dosis terapéuticas) durante 7 días, no se observaron preocupaciones de seguridad. Durante los estudios clínicos, se administraron dosis de dutasterida de 5 mg al día durante 6 meses sin aparición de reacciones adversas adicionales en comparación con la administración de dutasterida a una dosis de 0,5 mg al día.

No hay un antídoto específico, por lo que en caso de posible sobredosis, se debe realizar una terapia sintomática y de apoyo.

Tamsulosina

Se han recibido informes sobre la sobredosis aguda de clorhidrato de tamsulosina en una dosis de 5 mg, lo que resultó en hipotensión arterial aguda (presión arterial sistólica de 70 mmHg), vómitos y diarrea, que se trataron con infusión de líquidos, después de lo cual el paciente se recuperó el mismo día. En caso de hipotensión arterial aguda que aparezca después de la sobredosis de clorhidrato de tamsulosina, se debe proporcionar apoyo a la función cardiovascular. Al paciente en este estado se le debe colocar en posición horizontal para restaurar la presión arterial y normalizar la frecuencia cardíaca. Si esto no ayuda, se deben administrar sustitutos de plasma, y si es necesario, medicamentos vasoconstrictores. Es necesario controlar la función renal y realizar una terapia de apoyo general. La diálisis puede ser ineficaz, ya que el clorhidrato de tamsulosina se une casi completamente a las proteínas plasmáticas.

En caso de sobredosis, para prevenir la absorción, en el paciente se debe inducir el vómito. Si se han tomado dosis grandes del medicamento, se debe realizar un lavado de estómago, administrar carbón activado y un laxante, como sulfato de sodio.

Reacciones adversas

La información sobre las reacciones adversas de cada componente por separado (dutasterida y tamsulosina) también se proporciona a continuación. No todas las reacciones adversas que se observaron con la administración de cada componente por separado se han notificado con la administración de la combinación dutasterida + tamsulosina, por lo que la información sobre las reacciones adversas de los componentes individuales de Dutafors también se incluye en esta instrucción.

Según el estudio de 4 años CombAT, el porcentaje de reacciones adversas, determinado por los investigadores durante el primer, segundo, tercer y cuarto año de tratamiento, cambió: respectivamente, 22%, 6%, 4% y 2% con la terapia combinada de dutasterida + tamsulosina; 15%, 6%, 3% y 2% con la monoterapia de dutasterida; 13%, 5%, 2% y 2% con la monoterapia de tamsulosina. Un porcentaje más alto de reacciones adversas en el grupo que recibió la terapia combinada durante el primer año de tratamiento se debió a una mayor frecuencia de trastornos reproductivos, en particular, trastornos de la eyaculación, que se observaron en el grupo.

Las reacciones adversas que ocurrieron con una frecuencia de ≥1% durante el primer año de aplicación, según los análisis de los investigadores de CombAT, REDUCE, así como los estudios clínicos de monoterapia con componentes de Dutafors, se presentan en la tabla.

La información sobre las reacciones adversas de la tamsulosina se basa en los datos disponibles en los recursos médicos. La frecuencia de su aparición puede aumentar con la administración concomitante de dutasterida y tamsulosina.

La frecuencia de aparición de reacciones adversas, detectadas en los estudios clínicos: común (≥1/100 - <1/10), no común (≥1/1000 - <1/100), raros (≥1/10000 - <1/1000), muy raros (<1/10000). Las reacciones adversas, clasificadas por clases de sistemas de órganos, se presentan en orden de disminución de su gravedad.

Datos de los estudios postcomercialización

En la observación postcomercial, las reacciones adversas se registraron a partir de informes espontáneos, por lo que la frecuencia exacta de tales reacciones es desconocida.

Monoterapia con dutasterida

Sistema inmunológico

Frecuencia desconocida: reacciones alérgicas, incluyendo erupción cutánea, prurito, urticaria, edema localizado y angioedema.

Sistema nervioso

Frecuencia desconocida: depresión.

Sistema de la piel y tejido subcutáneo

Raros: alopecia (principalmente, pérdida de cabello en el cuerpo), hipertricosis.

Sistema reproductor y seno

Frecuencia desconocida: dolor testicular y edema.

Monoterapia con tamsulosina

Según los datos de la observación postcomercial, durante la operación de cataratas y glaucoma en algunos pacientes que habían recibido anteriormente bloqueadores alfa-1, incluyendo tamsulosina, se observó el síndrome de la pupila flácida intraoperatoria (un tipo de síndrome de la pupila pequeña) (ver sección "Precauciones").

Durante la administración postcomercial, se recibieron informes adicionales sobre casos de fibrilación auricular, arritmia, taquicardia, disnea, epistaxis, trastornos de la visión, incluyendo disminución de la agudeza visual, y se asociaron con la administración de tamsulosina.

Otros datos

En el curso del estudio clínico (estudio REDUCE) en hombres tratados con dutasterida, se observó una frecuencia más alta de cáncer de próstata (según la escala de Gleason - 8-10) en comparación con el grupo de placebo (ver secciones "Propiedades farmacológicas" y "Precauciones"). No se ha establecido una relación causal entre la administración de dutasterida y la aparición de cáncer de próstata de alto grado de diferenciación según Gleason.

Según los datos de los estudios clínicos y la observación postcomercial, se han recibido informes sobre casos de cáncer de mama en hombres (ver sección "Precauciones").

Fecha de caducidad

3 años.

Condiciones de almacenamiento

Conservar en el embalaje original a una temperatura no superior a 25 °C.

Conservar en un lugar inaccesible para los niños.

Envase

6 cápsulas duras en blister, 5 blisters en caja. 9 cápsulas duras en blister, 10 blisters en caja.

Categoría de dispensación

Con receta médica.

Fabricante

SAG MANUFACTURING, S.L.U., España.

Dirección del fabricante y lugar de actividad

Carretera Nacional 1 Km 36, San Agustín del Guadalix, 28750 Madrid, España.