Voziberin

CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO FARMACÉUTICO

1. NOMBRE DEL PRODUCTO FARMACÉUTICO

Voziberin, 5 mg, tabletas recubiertas

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada tableta recubierta contiene 5 mg de apixabán.
Excipientes con acción conocida
Cada tableta recubierta contiene aproximadamente 103 mg de lactosa monohidratada (ver sección 4.4).
Lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

Tableta recubierta (tableta)
Rosas, ovaladas (aproximadamente 10 x 5 mm), tabletas recubiertas convexas por ambos lados, con grabado
de "M" en un lado y "5" en el otro lado.

4. DATOS CLÍNICOS DETALLADOS

4.1 Indicaciones

Adultos
Prevención de accidente cerebrovascular y embolia sistémica en adultos con fibrilación auricular no valvular (FANV) con al menos un factor de riesgo, como accidente cerebrovascular previo o ataque isquémico transitorio (AIT); edad ≥ 75 años; hipertensión; diabetes; insuficiencia cardíaca sintomática (clase NYHA ≥ II).
Tratamiento de trombosis venosa profunda (TVP) y embolia pulmonar (EP) y prevención de TVP y EP recurrentes en adultos (ver sección 4.4 "Pacientes con EP hemodinámicamente inestables").
Niños y adolescentes
Tratamiento de enfermedad tromboembólica venosa (ETV) y prevención de recurrencias de ETV en niños y adolescentes de 28 días a menos de 18 años.

4.2 Posología y forma de administración

Posología
Prevención de accidente cerebrovascular y embolia sistémica en adultos con fibrilación auricular no valvular (FANV)

La dosis recomendada de apixabán es de 5 mg, administrada por vía oral, dos veces al día.
Reducción de la dosis
En pacientes con FANV que cumplen con al menos dos de los siguientes criterios: edad ≥ 80 años, peso corporal ≤ 60 kg o concentración de creatinina en suero ≥ 1,5 mg/dL (133 micromoles/L), la dosis recomendada de apixabán es de 2,5 mg, administrada por vía oral, dos veces al día.
El tratamiento debe continuar a largo plazo.
Tratamiento de TVP, tratamiento de EP y prevención de TVP y EP recurrentes en adultos
La dosis recomendada de apixabán para el tratamiento de TVP aguda y tratamiento de EP es de 10 mg, administrada por vía oral, dos veces al día durante los primeros 7 días, y luego 5 mg, por vía oral, dos veces al día.
De acuerdo con las guías médicas disponibles, un período corto de tratamiento (al menos 3 meses) debe basarse en factores de riesgo transitorios (por ejemplo, cirugía reciente, lesión, inmovilización).
La dosis recomendada de apixabán para la prevención de TVP y EP recurrentes es de 2,5 mg, administrada por vía oral, dos veces al día. Si se indica la prevención de TVP y EP recurrentes, después de completar 6 meses de tratamiento con apixabán a una dosis de 5 mg dos veces al día o con otro anticoagulante, debe iniciarse el uso de una dosis de 2,5 mg dos veces al día, como se indica en la Tabla 1 a continuación (ver también sección 5.1).

Tabla 1: Posología recomendada (tratamiento de TVP y EP y prevención de TVP y EP recurrentes)

Debe individualizarse el período de tratamiento completo después de una evaluación cuidadosa de los beneficios del tratamiento en relación con el riesgo de sangrado (ver sección 4.4).
Tratamiento de ETV y prevención de recurrencias de ETV en niños y adolescentes
El tratamiento con apixabán en niños y adolescentes de 28 días a menos de 18 años debe iniciarse después de al menos 5 días de tratamiento anticoagulante parenteral inicial (ver sección 5.1).
El tratamiento con apixabán en niños y adolescentes se basa en la dosificación ajustada al peso corporal.
La dosis recomendada de apixabán en niños y adolescentes con un peso corporal ≥ 35 kg se presenta en la Tabla 2.

Tabla 2. Recomendaciones de dosificación para el tratamiento de ETV y prevención de recurrencias

de ETV en niños y adolescentes con un peso corporal ≥ 35 kilogramos

Para obtener información sobre el uso en niños y adolescentes con un peso corporal <35 kg, debe consultarse la característica del producto de los granulados apixabán en cápsulas abiertas y recubiertos sobres disponibles el mercado por otra empresa farmacéutica.
Basándose en las guías para el tratamiento de ETV en niños y adolescentes, la duración del tratamiento completo debe individualizarse después de una evaluación cuidadosa de la relación beneficio-riesgo de sangrado (ver sección 4.4).
Omisión de dosis en adultos y en niños y adolescentes
La dosis omitida por la mañana debe tomarse tan pronto como se recuerde y puede tomarse junto con la dosis de la noche. La dosis omitida por la noche solo puede tomarse esa misma noche. El paciente no debe tomar dos dosis al día siguiente por la mañana. Al día siguiente, el paciente debe continuar con la dosis estándar de 2 veces al día, según las recomendaciones.
Cambio de tratamiento
El cambio de tratamiento de anticoagulantes parenterales a apixabán (y viceversa) puede realizarse en la próxima dosis programada (ver sección 4.5). No debe administrarse simultáneamente estos medicamentos.
Cambio de tratamiento de antagonista de la vitamina K (AVK) a apixabán
En pacientes tratados con AVK, al cambiar a apixabán, debe suspenderse la warfarina u otro medicamento AVK y comenzar a administrar apixabán cuando el valor del índice internacional normalizado (INR) sea <2.
Cambio de tratamiento de apixabán a AVK
Al cambiar de apixabán a AVK, debe continuar administrando apixabán a los pacientes durante al menos 2 días después de iniciar el tratamiento con AVK. Después de 2 días de administración concomitante de apixabán y AVK, debe determinarse el INR antes de la próxima dosis programada de apixabán. La administración concomitante de apixabán y AVK debe continuar hasta que el valor del INR sea ≥ 2.
Pacientes ancianos
Tratamiento de TVP, EP y prevención de TVP y EP recurrentes - no es necesario ajustar la dosis (ver secciones 4.4 y 5.2).
Fibrilación auricular no valvular - no es necesario ajustar la dosis, a menos que se cumplan los criterios para la reducción de la dosis (ver el párrafo "Reducción de la dosis" al comienzo de la sección 4.2).
Trastornos renales
Pacientes adultos
En pacientes adultos con trastornos renales leves o moderados, las recomendaciones son las siguientes:
en el tratamiento de TVP, tratamiento de EP y prevención de TVP y EP recurrentes, no es necesario ajustar la dosis (ver sección 5.2).
en la prevención de accidente cerebrovascular y embolia sistémica en pacientes con FANV y una concentración de creatinina en suero ≥ 1,5 mg/dL (133 micromoles/L) en combinación con una edad ≥ 80 años o un peso corporal ≤ 60 kg, debe reducirse la dosis (ver el párrafo "Reducción de la dosis" anterior). En ausencia de otros criterios que requieran una reducción de la dosis (edad, peso corporal), no es necesario ajustar la dosis (ver sección 5.2).
En pacientes adultos con trastornos renales graves (aclaramiento de creatinina 15-29 mL/minuto), las recomendaciones son las siguientes (ver secciones 4.4 y 5.2):
en el tratamiento de TVP, tratamiento de EP y prevención de TVP y EP recurrentes, apixabán debe usarse con precaución.
en la prevención de accidente cerebrovascular y embolia sistémica en pacientes con FANV, los pacientes deben recibir una dosis reducida de apixabán de 2,5 mg dos veces al día.
No hay experiencia clínica en pacientes con un aclaramiento de creatinina <15 ml minuto o en pacientes diálisis, por lo que no se recomienda el uso de apixabán estos (ver secciones 4.4 y 5.2).
Niños y adolescentes
Basándose en los datos de uso en pacientes adultos y en los datos limitados de uso en niños y adolescentes (ver sección 5.2), no es necesario ajustar la dosis en niños y adolescentes con trastornos renales leves o moderados. Apixabán no se recomienda en niños y adolescentes con trastornos renales graves (ver sección 4.4).

• 4.4).

Trastornos hepáticos
El producto farmacéutico Voziberin está contraindicado en pacientes adultos con enfermedad hepática que cursa con coagulopatía y un riesgo clínico significativo de sangrado (ver sección 4.3).
No se recomienda el uso del producto farmacéutico en pacientes con trastornos hepáticos graves (ver secciones 4.4 y 5.2).
El producto farmacéutico debe usarse con precaución en pacientes con trastornos hepáticos leves o moderados (clase A o B de la escala de Child-Pugh). No es necesario modificar la dosis en pacientes con trastornos hepáticos leves o moderados (ver secciones 4.4 y 5.2).
Pacientes con una actividad enzimática hepática aumentada - alanina aminotransferasa (ALAT)/aspartato aminotransferasa (ASAT) > 2 x el límite superior de la normalidad (LSN) o una concentración de bilirrubina total ≥ 1,5 x LSN - fueron excluidos de los estudios clínicos. En consecuencia, se debe tener precaución al usar el producto farmacéutico Voziberin en esta población de pacientes (ver secciones 4.4 y 5.2). Antes de iniciar el tratamiento con apixabán, deben realizarse pruebas de función hepática.
No se ha estudiado el uso de apixabán en niños y adolescentes con trastornos hepáticos.
Peso corporal
Tratamiento de TVP, EP y prevención de TVP y EP recurrentes - no es necesario ajustar la dosis en pacientes adultos (ver secciones 4.4 y 5.2).
Fibrilación auricular no valvular - no es necesario ajustar la dosis, a menos que se cumplan los criterios para la reducción de la dosis (ver el párrafo "Reducción de la dosis" al comienzo de la sección 4.2).
La administración de apixabán en niños y adolescentes se basa en una dosis fija según el esquema para el intervalo de peso corporal correspondiente (ver sección 4.2).
Sexo
No es necesario ajustar la dosis (ver sección 5.2).
Pacientes sometidos a ablación con catéter (FANV)
Los pacientes sometidos a ablación con catéter pueden continuar con el tratamiento con apixabán (ver secciones 4.3, 4.4 y 4.5).

• 4.4 y 4.5).

Pacientes sometidos a cardioversión
En pacientes adultos con FANV que requieren cardioversión, puede iniciarse o continuarse el tratamiento con apixabán.
En pacientes que no han recibido previamente anticoagulantes, antes de la cardioversión, debe considerarse la exclusión de la presencia de trombos en el aurícula izquierda mediante una prueba de imagen [por ejemplo, ecocardiografía transesofágica (ETE) o tomografía computarizada (TC)] de acuerdo con las guías de práctica clínica.
A los pacientes que comienzan el tratamiento con apixabán antes de la cardioversión, se les debe administrar 5 mg de apixabán dos veces al día durante al menos 2,5 días (5 dosis individuales) para asegurar un nivel adecuado de anticoagulación (ver sección 5.1). Si el paciente cumple los criterios para la reducción de la dosis, la dosis de apixabán debe reducirse a 2,5 mg dos veces al día durante al menos 2,5 días (5 dosis individuales) (ver los párrafos "Reducción de la dosis" y "Trastornos renales" anterior).
Si la cardioversión se vuelve necesaria antes de que se puedan administrar 5 dosis de apixabán, entonces debe administrarse una dosis de carga de 10 mg, y luego el producto farmacéutico debe administrarse a una dosis de 5 mg dos veces al día. En pacientes que cumplen los criterios para la reducción de la dosis (ver los párrafos "Reducción de la dosis" y "Trastornos renales" anterior), debe administrarse una dosis de carga de 5 mg, y luego el producto farmacéutico debe administrarse a una dosis de 2,5 mg dos veces al día. La dosis de carga debe administrarse al menos 2 horas antes de la cardioversión (ver sección 5.1).
En todos los pacientes sometidos a cardioversión, antes de su realización, debe confirmarse que el paciente ha tomado apixabán según las recomendaciones. Las decisiones sobre el inicio y la duración del tratamiento deben basarse en las recomendaciones de las guías de práctica clínica para el tratamiento anticoagulante en pacientes sometidos a cardioversión.
Pacientes con FANV y síndrome coronario agudo (SCA) y (o) sometidos a intervención coronaria percutánea (ICP)
La experiencia con el uso de apixabán en la dosis recomendada para pacientes con FANV en combinación con antiagregantes plaquetarios en pacientes con SCA y (o) sometidos a ICP es limitada (ver secciones 4.4 y 5.1).
Niños y adolescentes
No se ha determinado la seguridad ni la eficacia de apixabán en niños y adolescentes de 28 días a menos de 18 años en indicaciones distintas del tratamiento de ETV y la prevención de recurrencias de ETV. No hay datos sobre el uso de este producto farmacéutico en recién nacidos y en otras indicaciones (ver también sección 5.1). En consecuencia, no se recomienda el uso del producto farmacéutico Voziberin en recién nacidos, niños y adolescentes de 28 días a menos de 18 años en indicaciones distintas del tratamiento de ETV y la prevención de recurrencias de ETV.
No se ha establecido la seguridad ni la eficacia de apixabán en niños y adolescentes menores de 18 años en la prevención de la enfermedad tromboembólica venosa. Los datos actuales sobre la prevención de la enfermedad tromboembólica venosa se presentan en la sección 5.1, pero no hay recomendaciones sobre la dosificación.
Administración en adultos y en niños y adolescentes
Administración oral.
Apixabán debe tomarse con independencia de las comidas, con un vaso de agua.
En caso de que los pacientes no puedan tragar las tabletas enteras, las tabletas de apixabán pueden triturarse y prepararse una suspensión en agua o en una solución al 5% de glucosa en agua (G5W), o en jugo de manzana o mezclarse con puré de manzana y administrarse de inmediato por vía oral (ver sección 5.2).
Alternativamente, las tabletas de apixabán pueden triturarse y prepararse una suspensión en 60 mL de agua o G5W y administrarse de inmediato a través de una sonda nasogástrica (ver sección 5.2).
Las tabletas trituradas de apixabán permanecen estables en agua, G5W, jugo de manzana y puré de manzana durante un máximo de 4 horas.

4.3 Contraindicaciones

• Hipersensibilidad a la sustancia activa o a alguno de los excipientes enumerados en la sección 6.1.
• Sangrado activo, clínicamente significativo.
• Enfermedad hepática que cursa con coagulopatía y un riesgo clínico significativo de sangrado (ver sección 5.2).
• Afección o condición que se considere un factor de riesgo significativo de sangrado importante. Puede incluir úlcera gastrointestinal actual o reciente, tumores malignos con alto riesgo de sangrado, lesión cerebral o medular reciente, cirugía cerebral, medular o oftálmica reciente, sangrado intracraneal reciente o trombosis venosa profunda confirmada o sospechada, varices esofágicas, malformaciones arteriovenosas o aneurismas vasculares grandes.
• Tratamiento concomitante con cualquier otro medicamento anticoagulante, como heparina no fraccionada (HNF), heparinas de bajo peso molecular (enoxaparina, dalteparina, etc.), derivados de heparina (fondaparinux, etc.), anticoagulantes orales (warfarina, rivaroxabán, dabigatrán, etc.), excepto en situaciones específicas de cambio de tratamiento anticoagulante (ver sección 4.2), situaciones en las que se administra HNF en dosis necesarias para mantener la patencia de un catéter venoso o arterial central en un paciente, o cuando se administra HNF durante un procedimiento de ablación con catéter por fibrilación auricular (ver secciones 4.4 y 4.5).

4.4 Advertencias y precauciones especiales de uso

Riesgo de sangrado
Al igual que con otros medicamentos anticoagulantes, los pacientes que toman apixabán deben ser vigilados cuidadosamente en busca de signos de sangrado. Se recomienda precaución al usar el producto farmacéutico en condiciones que se asocien con un aumento del riesgo de sangrado. En caso de sangrado importante, debe suspenderse la administración de apixabán (ver secciones 4.8 y 4.9).
Aunque el tratamiento con apixabán no requiere un monitoreo rutinario de la exposición al medicamento, una prueba cuantitativa de anti-Xa calibrada puede ser útil en situaciones excepcionales en las que el conocimiento de la exposición a apixabán pueda ayudar en la toma de decisiones clínicas, por ejemplo, en caso de sobredosis y cirugía urgente (ver sección 5.1).
Para adultos, está disponible un medicamento antagonista específico (andexanet alfa) que revierte el efecto farmacodinámico de apixabán. Sin embargo, no se ha establecido su eficacia ni su seguridad en niños y adolescentes (ver la característica del producto que contiene andexanet alfa). También se puede considerar la transfusión de plasma fresco congelado, la administración de concentrados de complejo protrombínico (CPC) o factor VIIa recombinante. Sin embargo, no hay experiencia clínica en el uso de productos que contienen CPC de 4 factores para detener el sangrado en niños y adolescentes, así como en pacientes adultos que han recibido apixabán.
Interacciones con otros productos farmacéuticos que afectan la hemostasia
Debido al aumento del riesgo de sangrado, el uso concomitante de otros medicamentos anticoagulantes está contraindicado (ver sección 4.3).
El uso concomitante de apixabán con antiagregantes plaquetarios aumenta el riesgo de sangrado (ver sección 4.5).
Se debe tener precaución en pacientes que reciben inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) o inhibidores de la recaptación de serotonina y noradrenalina (IRSN), o antiinflamatorios no esteroideos (AINE), incluyendo ácido acetilsalicílico.
No se recomienda el uso de otros inhibidores de la agregación plaquetaria concomitante con apixabán después de procedimientos quirúrgicos (ver sección 4.5).
En pacientes con fibrilación auricular que justifican el uso de terapia antiplaquetaria sola o doble, debe realizarse una evaluación detallada de los beneficios potenciales en relación con los riesgos antes de usar esta terapia concomitante con apixabán.
En un estudio clínico con pacientes adultos con fibrilación auricular, el uso concomitante de ácido acetilsalicílico (AAS) con apixabán aumentó el riesgo de sangrado importante de 1,8% por año a 3,4% por año, así como el riesgo de sangrado con warfarina de 2,7% a 4,6% por año. En este estudio clínico, solo una proporción limitada de pacientes (2,1%) recibió terapia antiplaquetaria doble.
Un estudio clínico involucró a pacientes con fibrilación auricular y síndrome coronario agudo (SCA) y (o) sometidos a intervención coronaria percutánea (ICP), en los que el período de tratamiento planificado con un inhibidor de la plaqueta P2Y12, en combinación con AAS con o sin AAS concomitante, y un anticoagulante oral [apixabán o antagonistas de la vitamina K (AVK)], fue de 6 meses. Se encontró que el uso concomitante de AAS en pacientes tratados con apixabán aumentó el riesgo de sangrado importante definido por los criterios de la Sociedad Internacional de Trombosis y Hemostasia (SITH) o sangrado clínicamente relevante no importante (SCRI) de 16,4% a 33,1% por año (ver sección 5.1).
En un estudio clínico con pacientes de alto riesgo después de un SCA sin fibrilación auricular, que tenían varias comorbilidades cardíacas y no cardíacas y que recibieron AAS o una combinación de AAS y clopidogrel, se observó un aumento significativo en el riesgo de sangrado importante que cumple los criterios de la SITH en pacientes que recibieron apixabán (5,13% por año) en comparación con placebo (2,04% por año).
En el estudio CV185325, no se informaron sangrados clínicamente significativos en 12 pacientes pediátricos que recibieron apixabán y AAS a una dosis ≤ 165 mg por día.
Uso de productos trombolíticos para el tratamiento del accidente cerebrovascular isquémico agudo
La experiencia con el uso de productos trombolíticos para el tratamiento del accidente cerebrovascular isquémico agudo en pacientes que reciben apixabán es muy limitada (ver sección 4.5).
Pacientes con prótesis valvulares cardíacas
No se ha estudiado la seguridad y la eficacia de apixabán en pacientes con prótesis valvulares cardíacas, con o sin fibrilación auricular. Por lo tanto, no se recomienda el uso de apixabán en esta población de pacientes.
No se ha estudiado el uso de apixabán en niños y adolescentes con prótesis valvulares cardíacas, por lo que no se recomienda el uso de apixabán en esta población de pacientes.
Pacientes con síndrome antifosfolipídico
No se recomienda el uso de anticoagulantes orales de acción directa, como apixabán, en pacientes con trombosis diagnosticada con síndrome antifosfolipídico. En particular, en pacientes con tres resultados positivos (anticoagulante lúpico, anticuerpos anticardiolipina y anticuerpos contra la β2-glicoproteína-I), el tratamiento con anticoagulantes orales de acción directa puede asociarse con un mayor número de recurrencias de eventos trombóticos que con la terapia con AVK.
Procedimientos quirúrgicos y otros procedimientos invasivos
Apixabán debe suspenderse al menos 48 horas antes de un procedimiento quirúrgico o otro procedimiento invasivo con un riesgo moderado o alto de sangrado.
Apixabán debe suspenderse al menos 24 horas antes de un procedimiento quirúrgico o otro procedimiento invasivo con un riesgo bajo de sangrado. Esto incluye procedimientos en los que se puede esperar que cualquier sangrado sea mínimo, ocurra en una ubicación relativamente segura o sea fácil de controlar.
Si no es posible retrasar el procedimiento quirúrgico o el procedimiento invasivo, debe tenerse precaución y considerar el riesgo de sangrado. Debe sopesarse el riesgo de sangrado en relación con la urgencia del procedimiento.
El tratamiento con apixabán debe reanudarse lo antes posible después del procedimiento invasivo o la intervención quirúrgica, siempre que la situación clínica lo permita y se haya logrado una hemostasia adecuada (en relación con la cardioversión, ver sección 4.2).
En pacientes sometidos a ablación con catéter por fibrilación auricular, no es necesario suspender el tratamiento con apixabán (ver secciones 4.2, 4.3 y 4.5).
Interrupción temporal del tratamiento con el producto farmacéutico
La suspensión de los medicamentos anticoagulantes, incluyendo apixabán, debido a sangrado activo, cirugía programada o procedimientos invasivos, expone a los pacientes a un mayor riesgo de trombosis. Debe evitarse cualquier retraso en el tratamiento, y en caso de que sea necesario interrumpir temporalmente el tratamiento con apixabán por cualquier motivo, el tratamiento debe reanudarse lo antes posible.
Anestesia epidural o espinal o punción lumbar
Después de la administración de anestesia central (epidural o espinal) o punción lumbar, los pacientes que reciben medicamentos anticoagulantes para la prevención de complicaciones tromboembólicas están en riesgo de desarrollar un hematoma epidural o subdural, que puede provocar una parálisis prolongada o permanente. La administración postoperatoria de un catéter epidural fijo o la administración concomitante de medicamentos que afectan la hemostasia pueden aumentar el riesgo de estos eventos.
Los catéteres epidurales fijos o los catéteres peridurales deben retirarse al menos 5 horas antes de la administración de la primera dosis de apixabán. La punción traumática o múltiple de la espinal o epidural también puede aumentar este riesgo. Los pacientes deben ser monitoreados frecuentemente en busca de signos y síntomas de trastornos neurológicos (por ejemplo, entumecimiento o debilidad en las extremidades inferiores, trastornos de la función intestinal y vesical). En caso de que se detecten trastornos neurológicos, es necesario un diagnóstico y tratamiento urgentes.
Antes de realizar una intervención central, el médico debe considerar los beneficios y riesgos potenciales de dicha intervención en pacientes que reciben medicamentos anticoagulantes o que están programados para recibir medicamentos anticoagulantes para la prevención de trombosis.
No hay experiencia clínica con el uso de apixabán en pacientes con un catéter epidural o peridural implantado de forma permanente. Si es necesario y con base en los datos de farmacocinética del producto, debe transcurrir un período de 20-30 horas entre la administración de la última dosis de apixabán y la extracción del catéter (es decir, 2 veces la vida media del medicamento). Antes de la extracción del catéter, debe omitirse al menos una dosis del producto. La próxima dosis de apixabán no debe administrarse hasta que hayan transcurrido al menos 5 horas desde la extracción del catéter. Al igual que con todos los nuevos medicamentos anticoagulantes, la experiencia con la anestesia central es limitada, por lo que se recomienda precaución al usar apixabán en presencia de anestesia central.
No hay datos disponibles sobre el momento de la colocación o extracción de un catéter central en niños y adolescentes que reciben apixabán. En tales casos, debe suspenderse el uso de apixabán y considerarse el uso de un medicamento anticoagulante parenteral de acción corta.
Pacientes con embolia pulmonar hemodinámicamente inestables o pacientes que requieren tratamiento trombolítico o embolectomía pulmonar
Apixabán no se recomienda como sustituto de la heparina no fraccionada en pacientes con embolia pulmonar que son hemodinámicamente inestables o que pueden ser tratados con trombólisis o embolectomía, ya que no se ha establecido la seguridad y la eficacia de apixabán en estas situaciones clínicas.
Pacientes con cáncer activo
Los pacientes con cáncer activo pueden estar en riesgo de desarrollar tanto trombosis venosa como episodios de sangrado. Debe evaluarse cuidadosamente la relación beneficio-riesgo si se considera el uso de apixabán para el tratamiento de TVP o EP en pacientes con cáncer (ver también sección 4.3).
Pacientes con trastornos renales
Pacientes adultos
Los datos clínicos limitados indican que las concentraciones de apixabán en suero están aumentadas en pacientes con trastornos renales graves (aclaramiento de creatinina 15-29 mL/minuto), lo que puede provocar un aumento del riesgo de sangrado. Debe tenerse precaución al usar apixabán en el tratamiento de TVP, tratamiento de EP, prevención de TVP y EP recurrentes en pacientes con trastornos renales graves (aclaramiento de creatinina 15-29 mL/minuto) (ver secciones 4.2 y 5.2).
En la prevención de accidente cerebrovascular y embolia sistémica en pacientes con FANV, pacientes con trastornos renales graves (aclaramiento de creatinina 15-29 mL/minuto) y pacientes con una concentración de creatinina en suero ≥ 1,5 mg/dL (133 micromoles/L) en combinación con una edad ≥ 80 años o un peso corporal ≤ 60 kg, debe usarse una dosis reducida de apixabán de 2,5 mg dos veces al día (ver sección 4.2).
No hay experiencia clínica en pacientes con un aclaramiento de creatinina <15 ml minuto o en pacientes diálisis, por lo que no se recomienda el uso de apixabán estos (ver secciones 4.2 y 5.2).
Niños y adolescentes
No se ha estudiado el uso de apixabán en niños y adolescentes con trastornos renales graves, por lo que no se debe administrar este producto a estos pacientes (ver secciones 4.2 y 5.2).
Pacientes ancianos
Con el aumento de la edad, puede aumentar el riesgo de sangrado (ver sección 5.2).
Además, debe tenerse precaución al usar apixabán concomitante con ácido acetilsalicílico (AAS) en pacientes ancianos, debido al posible aumento del riesgo de sangrado.
Peso corporal
En pacientes adultos, un peso corporal bajo (<60 kg) puede aumentar el riesgo de sangrado (ver sección 5.2).
Pacientes con trastornos hepáticos
Apixabán está contraindicado en pacientes con enfermedad hepática que cursa con coagulopatía y un riesgo clínico significativo de sangrado (ver sección 4.3).
No se recomienda el uso del producto farmacéutico en pacientes con trastornos hepáticos graves (ver sección 5.2).
El producto farmacéutico debe usarse con precaución en pacientes con trastornos hepáticos leves o moderados (clase A o B de la escala de Child-Pugh) (ver secciones 4.2 y 5.2).
Pacientes que tienen una actividad enzimática hepática aumentada - ALAT/ASAT > 2 x el límite superior de la normalidad (LSN) y una concentración de bilirrubina total ≥ 1,5 x LSN - fueron excluidos de los estudios clínicos. En consecuencia, apixabán debe usarse con precaución en esta población de pacientes (ver sección 5.2). Antes de iniciar el tratamiento con apixabán, deben realizarse pruebas de función hepática.
No se ha estudiado el uso de apixabán en niños y adolescentes con trastornos hepáticos.
Interacciones con inhibidores de la enzima CYP3A4 y la glicoproteína P (P-gp)
No se recomienda el uso de apixabán en pacientes que reciben tratamiento concomitante con inhibidores potentes de la CYP3A4 y la P-gp, como los medicamentos antifúngicos de la clase de los azoles (por ejemplo, ketconazol, itraconazol, voriconazol y posaconazol) y los inhibidores de la proteasa del VIH (por ejemplo, ritonavir).
Estos medicamentos pueden aumentar la exposición a apixabán en 2 veces (ver sección 4.5) o más en presencia de factores adicionales que aumentan la exposición a apixabán (por ejemplo, trastornos renales graves). No hay datos clínicos sobre el uso en niños y adolescentes tratados concomitante con inhibidores potentes de la CYP3A4 y la P-gp (ver sección 4.5).
Interacciones con inductores de la CYP3A4 y la P-gp
El uso concomitante de apixabán con inductores potentes de la CYP3A4 y la P-gp (por ejemplo, rifampicina, fenitoína, carbamazepina, fenobarbital o hierba de San Juan) puede reducir la exposición a apixabán en ~50%. En un estudio clínico con pacientes con fibrilación auricular, se observó una eficacia reducida y un aumento del riesgo de sangrado durante el uso concomitante de apixabán con inductores potentes de la CYP3A4 y la P-gp en comparación con el uso de apixabán en monoterapia.
En pacientes que reciben inductores potentes de la CYP3A4 y la P-gp con actividad sistémica, se aplican las siguientes recomendaciones (ver sección 4.5):

• apixabán debe usarse con precaución en la prevención de accidente cerebrovascular y embolia sistémica en pacientes con FANV y en la prevención de TVP y EP recurrentes;
• no debe usarse apixabán en el tratamiento de TVP y EP, ya que su eficacia puede estar reducida.

No hay datos clínicos sobre el uso en niños y adolescentes tratados concomitante con inductores potentes de la CYP3A4 y la P-gp (ver sección 4.5).
Parámetros de laboratorio
Como se esperaba, a través de su mecanismo de acción, apixabán afecta los resultados de las pruebas de coagulación [por ejemplo, tiempo de protrombina (TP), INR y tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPA)]. Los cambios en los resultados de las pruebas de coagulación observados después de una dosis terapéutica esperada fueron pequeños y mostraron una alta variabilidad (ver sección 5.1).
Información sobre excipientes
El producto farmacéutico Voziberin contiene lactosa. El producto farmacéutico no debe administrarse a pacientes con intolerancia a la lactosa, deficiencia de lactasa o síndrome de malabsorción de glucosa y galactosa.
Este producto farmacéutico contiene menos de 1 mmol (23 mg) de sodio por tableta, por lo que se considera "exento de sodio".

4.5 Interacciones con otros medicamentos y otros tipos de interacciones

Inhibidores de CYP3A4 y P-gp
La administración concomitante de apixaban con ketconazol (400 mg una vez al día), un inhibidor potente de CYP3A4 y P-gp, dio como resultado un aumento de dos veces del área bajo la curva (AUC) de apixaban y un aumento de 1,6 veces de la concentración máxima (C) de apixaban.
No se recomienda el uso de apixaban en pacientes que están recibiendo tratamiento concomitante con inhibidores potentes de CYP3A4 y P-gp, como los antifúngicos azólicos (por ejemplo, ketconazol, itraconazol, voriconazol y posaconazol) y los inhibidores de la proteasa del VIH (por ejemplo, ritonavir) (ver sección 4.4).
Los principios activos que no se consideran inhibidores potentes de CYP3A4 y P-gp (por ejemplo, amiodarona, claritromicina, diltiazem, fluconazol, naproxeno, quinidina, verapamilo) tienen un efecto menor en el aumento de la concentración de apixaban en suero. Durante la administración concomitante de apixaban con principios activos que no son inhibidores potentes de CYP3A4 ni P-gp, no es necesario modificar la dosis de apixaban. Por ejemplo, el diltiazem (360 mg una vez al día), considerado un inhibidor moderado de CYP3A4 y un inhibidor débil de P-gp, dio como resultado un aumento de 1,4 veces del AUC medio y un aumento de 1,3 veces de la C de apixaban. El naproxeno (dosis única de 500 mg), un inhibidor de P-gp que no es inhibidor de CYP3A4, dio como resultado un aumento de 1,5 veces y un aumento de 1,6 veces, respectivamente, del AUC medio y la C de apixaban. La claritromicina (500 mg dos veces al día), un inhibidor de P-gp y un inhibidor potente de CYP3A4, dio como resultado un aumento de 1,6 veces y un aumento de 1,3 veces, respectivamente, del AUC medio y la C de apixaban.
Inductores de CYP3A4 y P-gp
La administración concomitante de apixaban con rifampicina, un inductor potente de CYP3A4 y P-gp, dio como resultado una disminución del AUC medio y la C de apixaban en un 54% y un 42%, respectivamente.
La administración concomitante de apixaban con otros inductores potentes de CYP3A4 y P-gp (por ejemplo, fenitoína, carbamazepina, fenobarbital o hierba de San Juan) también puede dar como resultado una disminución de las concentraciones de apixaban en suero. No es necesario ajustar la dosis de apixaban durante la administración concomitante de estos medicamentos, sin embargo, en la prevención del accidente cerebrovascular y la embolia sistémica en pacientes con fibrilación auricular no valvular (NVAF) y en la prevención de la trombosis venosa profunda (TVP) y la embolia pulmonar (EP) recurrente, apixaban debe administrarse con precaución en pacientes que están recibiendo tratamiento concomitante con inductores potentes de CYP3A4 y P-gp con actividad sistémica. En pacientes que están recibiendo tratamiento concomitante con inductores potentes de CYP3A4 y P-gp con actividad sistémica, apixaban no es recomendado para el tratamiento de la TVP y la EP, ya que su eficacia puede estar disminuida (ver sección 4.4).
Medicamentos anticoagulantes, inhibidores de la agregación plaquetaria, ISRS/ISNRS y AINEs
Debido al aumento del riesgo de sangrado, la administración concomitante de cualquier otro medicamento anticoagulante está contraindicada, excepto en situaciones específicas de cambio de tratamiento anticoagulante, cuando se administra heparina no fraccionada (HNF) en dosis necesarias para mantener la permeabilidad del catéter venoso o arterial central, o cuando se administra HNF durante un procedimiento de ablación catéter para fibrilación auricular (ver sección 4.3).
Después de la administración concomitante de enoxaparina (dosis única de 40 mg) y apixaban (dosis única de 5 mg), se observó un efecto aditivo en la inhibición de la actividad del factor Xa.
No se encontraron interacciones farmacocinéticas o farmacodinámicas significativas después de la administración concomitante de apixaban con ácido acetilsalicílico (AAS) en dosis de 325 mg una vez al día.
Apixaban administrado concomitantemente con clopidogrel (75 mg una vez al día) o con la combinación de clopidogrel 75 mg y AAS 162 mg una vez al día, o con prasugrel (60 mg, seguido de 10 mg una vez al día) en estudios de fase I, no dio como resultado un prolongamiento significativo del tiempo de sangrado estándar o una mayor inhibición de la agregación plaquetaria, en comparación con la administración de medicamentos antiplaquetarios sin apixaban. El aumento de los resultados de las pruebas de coagulación (PT, INR y APTT) fue consistente con el efecto de apixaban administrado en monoterapia.
Naproxeno (500 mg), un inhibidor de P-gp, dio como resultado un aumento de 1,5 veces y un aumento de 1,6 veces, respectivamente, del AUC medio y la C de apixaban. Se observó un prolongamiento correspondiente de los resultados de las pruebas de coagulación para apixaban. No se observaron cambios en el efecto de naproxeno en la agregación plaquetaria inducida por ácido araquidónico ni un prolongamiento clínicamente significativo del tiempo de sangrado después de la administración concomitante de apixaban y naproxeno.
A pesar de estas observaciones, en algunos individuos que reciben medicamentos antiplaquetarios concomitantemente con apixaban, puede ocurrir una respuesta farmacodinámica más pronunciada.
Se debe tener precaución al administrar apixaban concomitantemente con ISRS o ISNRS, AINEs, AAS y (o) inhibidores de P2Y12, ya que estos medicamentos suelen aumentar el riesgo de sangrado (ver sección 4.4).
La experiencia con la administración concomitante con otros inhibidores de la agregación plaquetaria (por ejemplo, antagonistas del receptor GPIIb/IIIa, dipiridamol, dextrano o sulfinpirazona) o medicamentos trombolíticos es limitada. Dado que estos medicamentos aumentan el riesgo de sangrado, no se recomienda su administración concomitante con apixaban (ver sección 4.4).
En el estudio CV185325, no se informaron sangrados clínicamente significativos en 12 pacientes pediátricos que recibieron apixaban y AAS en dosis de ≤ 165 mg al día.
Otras terapias concomitantes
No se encontraron interacciones farmacocinéticas o farmacodinámicas significativas cuando se administró apixaban concomitantemente con atenolol o famotidina.
La administración concomitante de apixaban en dosis de 10 mg con atenolol en dosis de 100 mg no tuvo un efecto clínicamente significativo en la farmacocinética de apixaban. Después de la administración concomitante de estos dos medicamentos, el AUC medio y la C de apixaban fueron un 15% y un 18% más bajos, respectivamente, que después de la administración de apixaban solo. La administración concomitante de 10 mg de apixaban con 40 mg de famotidina no tuvo efecto en el AUC y la C de apixaban.
Efecto de apixaban en otros medicamentos
En estudios in vitro, apixaban, a concentraciones significativamente más altas que las concentraciones máximas observadas en suero en pacientes, no tuvo un efecto inhibitorio en la actividad de CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 o CYP3A4 (IC50 > 45 μM) y tuvo un efecto inhibitorio débil en la actividad de CYP2C19 (IC50 > 20 μM). Apixaban a una concentración de hasta 20 μM no indujo CYP1A2, CYP2B6 o CYP3A4/5. Por lo tanto, no se espera que apixaban tenga un efecto en la depuración metabólica de medicamentos administrados concomitantemente que son metabolizados por estas enzimas. Apixaban no es un inhibidor significativo de P-gp.
En estudios realizados en voluntarios sanos, como se describe a continuación, apixaban no tuvo un efecto significativo en la farmacocinética de digoxina, naproxeno o atenolol.
Digoxina
La administración concomitante de apixaban (10 mg una vez al día) y digoxina (0,25 mg una vez al día), un substrato de P-gp, no afectó el AUC ni la C de digoxina. Por lo tanto, apixaban no inhibe el transporte de substrato mediado por P-gp.
Naproxeno
La administración concomitante de una dosis única de apixaban (10 mg) y naproxeno (500 mg), un AINE comúnmente utilizado, no tuvo efecto en el AUC ni la C de naproxeno.
Atenolol
La administración concomitante de una dosis única de apixaban (10 mg) y atenolol (100 mg), un medicamento beta-adrenolítico comúnmente utilizado, no afectó la farmacocinética de atenolol.
Carbón activado
La administración de carbón activado reduce la exposición a apixaban (ver sección 4.9).
Población pediátrica
No se han realizado estudios de interacción en niños y adolescentes. Los datos de interacción anteriormente descritos se obtuvieron en adultos, y las advertencias en la sección 4.4 deben considerarse en relación con la población pediátrica.

4.6 Efectos en la fertilidad, el embarazo y la lactancia

Embarazo
No hay datos disponibles sobre el uso de apixaban en mujeres embarazadas. Los estudios en animales no han mostrado efectos adversos directos o indirectos en la reproducción (ver sección 5.3). Como medida de precaución, se recomienda evitar el uso de apixaban durante el embarazo.
Lactancia
No se sabe si apixaban o sus metabolitos se excretan en la leche materna. Los datos disponibles de estudios en animales sugieren que apixaban se excreta en la leche (ver sección 5.3). No se puede descartar el riesgo para el lactante.
Se debe tomar una decisión sobre si suspender la lactancia materna o suspender/omitir el tratamiento con apixaban, teniendo en cuenta los beneficios de la lactancia materna para el lactante y los beneficios del tratamiento para la madre.
Fertilidad
Los estudios realizados en animales a los que se administró apixaban no han mostrado efectos en la fertilidad del medicamento (ver sección 5.3).

4.7 Efectos en la capacidad para conducir y utilizar máquinas

Apixaban no tiene efecto o tiene un efecto insignificante en la capacidad para conducir y utilizar máquinas.

4.8 Reacciones adversas

Resumen del perfil de seguridad
En adultos, la seguridad de apixaban se ha evaluado en 4 estudios clínicos de fase III en más de 15 000 pacientes: en más de 11 000 pacientes en estudios sobre fibrilación auricular no valvular (NVAF) y en más de 4 000 pacientes en estudios sobre tratamiento de la trombosis venosa profunda (TVP) y la embolia pulmonar (EP), y prevención de la TVP y la EP recurrente, con una exposición media total de 1,7 años y 221 días, respectivamente (ver sección 5.1).
Las reacciones adversas frecuentes incluyeron sangrado, moretones, epistaxis y hematoma (perfil de reacciones adversas con frecuencia de ocurrencia por indicación en la Tabla 3).
En los estudios sobre fibrilación auricular no valvular (NVAF), la frecuencia general de reacciones adversas relacionadas con el sangrado después de la administración de apixaban fue del 24,3% en el estudio que comparó apixaban con warfarina y del 9,6% en el estudio que comparó apixaban con ácido acetilsalicílico. En el estudio que comparó apixaban con warfarina, la frecuencia de sangrado gastrointestinal mayor que cumple los criterios de la Sociedad Internacional de Trombosis y Hemostasia (ISTH) (incluyendo sangrado gastrointestinal superior, sangrado gastrointestinal inferior y sangrado rectal) después de la administración de apixaban fue del 0,76% por año. La frecuencia de sangrado cerebral mayor que cumple los criterios de la ISTH después de la administración de apixaban fue del 0,18% por año.
En los estudios sobre tratamiento de la trombosis venosa profunda (TVP) y la embolia pulmonar (EP), y prevención de la TVP y la EP recurrente, la frecuencia general de reacciones adversas relacionadas con el sangrado después de la administración de apixaban fue del 15,6% en el estudio que comparó apixaban con enoxaparina/warfarina y del 13,3% en el estudio que comparó apixaban con placebo (ver sección 5.1).
Tabla de reacciones adversas
La Tabla 3 muestra las reacciones adversas agrupadas por clase de sistema y órgano y frecuencia de ocurrencia de acuerdo con la siguiente convención: muy frecuente (≥ 1/10), frecuente (≥ 1/100 a <1>Los datos de frecuencia de reacciones adversas en niños y adolescentes, presentados en la Tabla 3, se obtuvieron del estudio CV185325, en el que los pacientes recibieron apixaban para el tratamiento de la trombosis venosa profunda (TVP) y la prevención de la TVP recurrente.

Tabla 3: Tabla de reacciones adversas

En el estudio CV185057 (prevención a largo plazo de la trombosis venosa profunda) no hubo casos de prurito generalizado.
El término "hemorragia cerebral" se refiere a cualquier hemorragia intracraneal o intramedular (por ejemplo, accidente cerebrovascular hemorrágico, hemorragia en la corteza cerebral, hemorragia en el cerebelo, hemorragia en el espacio subaracnoideo o hemorragia epidural).
Incluye reacción anafiláctica, sensibilidad a los medicamentos y sensibilidad.
Incluye sangrado menstrual abundante, sangrado intermenstrual y hemorragia vaginal.
La administración de apixaban puede estar asociada con un aumento del riesgo de sangrado oculto o manifiesto de cualquier tejido o órgano, lo que puede provocar anemia poshemorrágica. Los síntomas objetivos, subjetivos y la gravedad pueden variar según la localización y la gravedad o intensidad del sangrado (ver secciones 4.4 y 5.1).
Población pediátrica
La seguridad de apixaban se evaluó en 1 estudio clínico de fase I y en 3 estudios clínicos de fase II/III, con un total de 970 pacientes. De estos, 568 recibieron al menos una dosis de apixaban, y el tiempo medio total de exposición fue de 1, 24, 331 y 80 días, respectivamente (ver sección 5.1). Los pacientes recibieron dosis de apixaban ajustadas a su peso, en una forma farmacéutica adecuada para su edad.
En general, el perfil de seguridad de apixaban en niños y adolescentes de 28 días a <18 años fue similar al de los adultos y generalmente consistente en diferentes grupos edad niños adolescentes.
Las reacciones adversas más frecuentemente notificadas en niños y adolescentes fueron epistaxis y hemorragia genital anormal (información sobre el perfil de reacciones adversas y su frecuencia de ocurrencia por indicación en la Tabla 3).
En niños y adolescentes, la epistaxis (muy frecuente), la hemorragia genital anormal (muy frecuente), la sensibilidad y la anafilaxia (frecuente), el prurito (frecuente), la hipotensión (frecuente), la hematoquezia (frecuente), el aumento de la actividad de la aminotransferasa aspartato (frecuente), la alopecia (frecuente) y la hemorragia posoperatoria (frecuente) se notificaron con más frecuencia que en adultos tratados con apixaban, pero en la misma categoría de frecuencia que en niños y adolescentes en el grupo tratado con estándares; la única excepción fue la hemorragia genital anormal, que se notificó con una frecuencia de "frecuente" en el grupo tratado con estándares. En todos los casos, excepto uno, en niños y adolescentes sometidos a quimioterapia por cáncer, se notificó un aumento de la actividad de las aminotransferasas hepáticas.
Notificación de sospechas de reacciones adversas
Después de la autorización del medicamento, es importante notificar las sospechas de reacciones adversas. Esto permite un monitoreo continuo de la relación beneficio/riesgo del medicamento. El personal médico debe notificar cualquier sospecha de reacción adversa a través del Departamento de Monitoreo de Reacciones Adversas de Medicamentos del Ministerio de Sanidad, Consumo y Bienestar Social, calle Alcalá, 56, 28071 Madrid, teléfono: +34 91 596 24 99, fax: +34 91 596 24 90, sitio web: https://www.aemps.gob.es/
Las reacciones adversas también pueden notificarse al titular de la autorización de comercialización.

4.9 Sobredosis

La sobredosis de apixaban puede aumentar el riesgo de sangrado. En caso de complicaciones hemorrágicas, se debe suspender el tratamiento y localizar los lugares de sangrado. Se debe considerar el inicio de un tratamiento adecuado, como la hemostasia quirúrgica, la transfusión de plasma fresco congelado o la administración de un medicamento que revierta el efecto de los inhibidores del factor Xa (ver sección 4.4).
En estudios clínicos controlados, apixaban administrado por vía oral a voluntarios sanos adultos en dosis de hasta 50 mg al día durante 3-7 días (25 mg dos veces al día durante 7 días o 50 mg al día durante 3 días) no produjo reacciones adversas clínicamente significativas.
En voluntarios sanos adultos, la administración de carbón activado 2 y 6 horas después de la ingesta de una dosis de 20 mg de apixaban redujo el AUC medio de apixaban en un 50% y un 27%, respectivamente, y no tuvo efecto en la C. El período medio de semivida de apixaban se redujo de 13,4 horas después de la ingesta de apixaban solo a 5,3 horas y 4,9 horas, respectivamente, cuando se administró carbón activado 2 y 6 horas después de la ingesta de apixaban. Por lo tanto, la administración de carbón activado puede ser útil en el tratamiento de la sobredosis de apixaban o después de la ingesta accidental de este medicamento.
Después de la administración de una dosis única de 5 mg de apixaban por vía oral a pacientes con enfermedad renal terminal (ERT), la hemodiálisis redujo el AUC de apixaban en un 14%. Por lo tanto, es poco probable que la hemodiálisis sea un método eficaz para tratar la sobredosis de apixaban.
En situaciones en las que sea necesario revertir el efecto anticoagulante debido a un sangrado que amenaza la vida o no controlado, para adultos está disponible un medicamento que revierte el efecto de los inhibidores del factor Xa (andexanet alfa) (ver sección 4.4). También se puede considerar la administración de concentrados de factores de la protrombina (PCC) o factor VIIa recombinante.
En voluntarios sanos, la reversión de los efectos farmacodinámicos de apixaban evaluados en función de los cambios en la prueba de generación de trombina fue evidente al final de la infusión, y se recuperaron los valores basales en un plazo de 4 horas después del inicio de la infusión de 30 minutos de PCC que contenía 4 factores de coagulación. Sin embargo, no hay experiencia clínica en el uso de PCC que contenga 4 factores de coagulación para detener el sangrado en personas que han recibido apixaban. Actualmente no hay experiencia con el uso de factor VIIa recombinante en personas que reciben apixaban. Se puede considerar la administración de una dosis adicional de factor VIIa recombinante, y la dosis se puede modificar en función de la reducción del sangrado.
No se ha determinado un antagonista específico (andexanet alfa) que revierta los efectos farmacodinámicos de apixaban en niños y adolescentes (ver características del producto para andexanet alfa). También se puede considerar la transfusión de plasma fresco congelado, la administración de PCC o factor VIIa recombinante.
En función de la disponibilidad local, en caso de sangrado importante, se debe considerar la consulta a un experto en coagulación.

5. Propiedades farmacológicas

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Medicamentos anticoagulantes, inhibidor directo del factor Xa, código ATC: B01AF02
Mecanismo de acción
Apixaban es un inhibidor oral, reversible, directo y altamente selectivo del sitio activo del factor Xa. No requiere antitrombina III para producir un efecto anticoagulante. Apixaban inhibe el factor Xa libre y unido a la trombina, así como la actividad de la protrombinasa. Apixaban no tiene un efecto directo en la agregación plaquetaria, pero inhibe indirectamente la agregación plaquetaria inducida por la trombina. Al inhibir el factor Xa, apixaban evita la producción de trombina y la formación de coágulos. Los estudios preclínicos de apixaban en modelos animales demostraron un efecto anticoagulante del medicamento en la prevención de la trombosis arterial y venosa en dosis que mantuvieron la hemostasia.
Efecto farmacodinámico
Los efectos farmacodinámicos de apixaban reflejan su mecanismo de acción (inhibición del factor Xa). Como resultado de la inhibición del factor Xa, apixaban produce un prolongamiento de los resultados de las pruebas de coagulación, como el tiempo de protrombina (TP), el INR y el tiempo de tromboplastina parcial activada (APTT). En adultos, los cambios en los resultados de estas pruebas de coagulación para la dosis terapéutica esperada son pequeños y muestran una gran variabilidad. No se recomienda utilizar estas pruebas para evaluar el efecto farmacodinámico de apixaban. En la prueba de generación de trombina, apixaban redujo el potencial de trombina endógeno, que es una medida de la producción de trombina en suero humano. Apixaban también demostró un efecto inhibitorio de la actividad del factor Xa, como se indica por la disminución de la actividad enzimática del factor Xa en varios kits comerciales de inhibición de la actividad del factor Xa, aunque los resultados varían según el kit. Los datos de los estudios clínicos en adultos están disponibles solo para la prueba cromogénica de heparyna Rotachrom. El efecto inhibitorio de la actividad del factor Xa muestra una relación directa, lineal y estrecha con la concentración de apixaban en suero, alcanzando un valor máximo en el momento del valor máximo de la concentración de apixaban en suero. La relación entre la concentración de apixaban en suero y el efecto inhibitorio de la actividad del factor Xa es aproximadamente lineal en un amplio rango de dosis de apixaban. Los resultados de los estudios de apixaban en niños y adolescentes indican que la relación lineal entre la concentración de apixaban y el efecto inhibitorio de la actividad del factor Xa (AXA) es consistente con la relación documentada anteriormente en adultos. Esto confirma el mecanismo de acción documentado de apixaban como inhibidor selectivo del factor Xa.
Tabla 4 a continuación muestra la exposición prevista al medicamento y la inhibición de la actividad del factor Xa en estado estacionario para cada indicación en adultos. En pacientes con fibrilación auricular no valvular que reciben apixaban para la prevención del accidente cerebrovascular y la embolia sistémica, los resultados indican una diferencia menor de 1,7 veces entre las concentraciones máximas y mínimas. En pacientes que reciben apixaban para el tratamiento de la trombosis venosa profunda y la embolia pulmonar, o para la prevención de la trombosis venosa profunda y la embolia pulmonar recurrente, los resultados indican una diferencia menor de 2,2 veces entre las concentraciones máximas y mínimas.

Tabla 4: Exposición prevista al medicamento y inhibición de la actividad del factor Xa en estado estacionario

Apixaban

C (ng/mL)

Apixaban

C (ng/mL)

Inhibición máxima de la actividad del factor Xa

(ng/mL)

Inhibición mínima de la actividad del factor Xa

(ng/mL)
(j.m./mL)
Mediana [5./95. percentil]
Prevención del accidente cerebrovascular y la embolia sistémica: NVAF
2,5 mg dos veces al día
123 [69; 221]
79 [34; 162]
1,8 [1,0; 3,3]
1,2 [0,51; 2,4]
5 mg dos veces al día
171 [91; 321] 103 [41; 230]
2,6 [1,4; 4,8]
1,5 [0,61; 3,4]
Tratamiento de la trombosis venosa profunda y la embolia pulmonar, y prevención de la trombosis venosa profunda y la embolia pulmonar recurrente
2,5 mg dos veces al día
67 [30; 153]
32 [11; 90]
1,0 [0,46; 2,5]
0,49 [0,17; 1,4]
5 mg dos veces al día
132 [59; 302]
63 [22; 177]
2,1 [0,91; 5,2]
1,0 [0,33; 2,9]
10 mg dos veces al día
251 [111; 572] 120 [41; 335]
4,2 [1,8; 10,8]
1,9 [0,64; 5,8]
(j.m./mL)
Población en la que la dosis se ajustó en función de 2 de 3 criterios de reducción de la dosis en el estudio ARISTOTLE.
Aunque el tratamiento con apixaban no requiere un monitoreo rutinario de la exposición al medicamento, una prueba cuantitativa y calibrada anti-Xa puede ser útil en situaciones excepcionales en las que el conocimiento de la exposición a apixaban pueda ayudar en la toma de decisiones clínicas, como la sobredosis y la cirugía de emergencia.
Población pediátrica
En los estudios clínicos de apixaban en niños y adolescentes, se utilizó la prueba STA Liquid Anti-Xa para medir la actividad de apixaban. Los resultados de estos estudios indican que la relación lineal entre la concentración de apixaban y el efecto inhibitorio de la actividad del factor Xa (AXA) es consistente con la relación documentada anteriormente en adultos. Esto confirma el mecanismo de acción documentado de apixaban como inhibidor selectivo del factor Xa.
En los rangos de peso de 9 a ≥ 35 kg, en el estudio CV185155, el valor geométrico medio (%CV) de AXA mínimo y AXA máximo se situó en el rango de 27,1 (22,2) ng/mL a 71,9 (17,3) ng/mL, lo que corresponde a valores geométricos medios (%CV) de C y C de 30,3 (22) ng/mL y 80,8 (16,8) ng/mL. Las exposiciones obtenidas en estos rangos de AXA, con el esquema de dosificación en niños y adolescentes, fueron comparables con las exposiciones observadas en adultos que recibieron apixaban en dosis de 2,5 mg dos veces al día.
En los rangos de peso de 6 a ≥ 35 kg, en el estudio CV185362, el valor geométrico medio (%CV) de AXA mínimo y AXA máximo se situó en el rango de 67,1 (30,2) ng/mL a 213 (41,7) ng/mL, lo que corresponde a valores geométricos medios (%CV) de C y C de 71,3 (61,3) ng/mL y 230 (39,5) ng/mL. Las exposiciones obtenidas en estos rangos de AXA, con el esquema de dosificación en niños y adolescentes, fueron comparables con las exposiciones observadas en adultos que recibieron apixaban en dosis de 5 mg dos veces al día.
En los rangos de peso de 6 a ≥ 35 kg, en el estudio CV185325, el valor geométrico medio (%CV) de AXA mínimo y AXA máximo se situó en el rango de 47,1 (57,2) ng/mL a 146 (40,2) ng/mL, lo que corresponde a valores geométricos medios (%CV) de C y C de 50 (54,5) ng/mL y 144 (36,9) ng/mL. Las exposiciones obtenidas en estos rangos de AXA, con el esquema de dosificación en niños y adolescentes, fueron comparables con las exposiciones observadas en adultos que recibieron apixaban en dosis de 5 mg dos veces al día.
La exposición prevista al medicamento en estado estacionario y la inhibición de la actividad del factor Xa (actividad anti-Xa) en los estudios en niños y adolescentes sugieren que los cambios en la concentración de apixaban y el nivel de AXA desde los valores máximos hasta los valores mínimos en estado estacionario fueron aproximadamente 3 veces (mín., máx.: desde 2,65 hasta 3,22) en toda la población.
Eficacia clínica y seguridad
Prevención del accidente cerebrovascular y la embolia sistémica en pacientes con fibrilación auricular no valvular (NVAF)
Un total de 23 799 pacientes adultos fueron asignados aleatoriamente a grupos de tratamiento en el programa de estudios clínicos (ARISTOTLE: comparación de apixaban con warfarina, AVERROES: comparación de apixaban con ácido acetilsalicílico), incluyendo 11 927 pacientes asignados a grupos que recibieron apixaban. El objetivo de este programa de estudios fue demostrar la eficacia y la seguridad de apixaban en la prevención del accidente cerebrovascular y la embolia sistémica en pacientes con fibrilación auricular no valvular (NVAF) y con al menos un factor de riesgo adicional, como:

• accidente cerebrovascular o ataque isquémico transitorio (AIT) previo
• edad ≥ 75 años
• hipertensión
• diabetes
• insuficiencia cardíaca sintomática (clase según la NYHA ≥ II).

Estudio ARISTOTLE
En el estudio ARISTOTLE, se asignaron aleatoriamente un total de 18 201 pacientes adultos a un grupo de tratamiento doble ciego con apixaban en dosis de 5 mg dos veces al día (o 2,5 mg dos veces al día en pacientes seleccionados [4,7%], ver sección 4.2) o warfarina (rango de INR objetivo: 2,0-3,0); los pacientes recibieron el medicamento en estudio durante un promedio de 20 meses. La edad media de los pacientes fue de 69,1 años, el puntaje medio de CHADS fue de 2,1, y el 18,9% de los pacientes tenía antecedentes de accidente cerebrovascular o AIT.
En este estudio, se observó una ventaja estadísticamente significativa de apixaban en el punto final primario, que fue la prevención del accidente cerebrovascular (hemorrágico o isquémico) y la embolia sistémica (ver Tabla 5) en comparación con warfarina.

Tabla 5: Resultados de eficacia en pacientes con fibrilación auricular en el estudio ARISTOTLE

Apixaban Warfarina Razón de riesgo

N = 9 120 n (%/año)

N = 9 081 n (%/año) (95% CI)

(95% CI)

Valor de p

Accidente cerebrovascular o embolia sistémica
212 (1,27)
265 (1,60) 0,79 (0,66; 0,95)
0,0114
Accidente cerebrovascular
isquémico o desconocido
162 (0,97)
175 (1,05) 0,92 (0,74; 1,13)
hemorrágico
40 (0,24)
78 (0,47)
0,51 (0,35; 0,75)
Embolia sistémica
15 (0,09)
17 (0,10)
0,87 (0,44; 1,75)
Entre los pacientes asignados aleatoriamente al grupo de tratamiento con warfarina, la mediana del porcentaje de tiempo en el rango terapéutico (TTR) (INR 2-3) fue del 66%.
En el grupo de apixaban, se observó una reducción de la frecuencia de accidente cerebrovascular y embolia sistémica en comparación con warfarina en diferentes niveles de TTR en cada centro; en el cuartil más alto de TTR en cada centro, la razón de riesgo para apixaban en comparación con warfarina fue de 0,73 (95% CI: 0,38; 1,40).
Los puntos finales secundarios clave, que fueron sangrado mayor y muerte por cualquier causa, se probaron utilizando una estrategia de prueba jerárquica predeterminada para controlar la tasa general de errores de tipo I en el estudio. También se demostró una ventaja estadísticamente significativa en ambos puntos finales secundarios clave, que fueron sangrado mayor y muerte por cualquier causa (ver Tabla 6). En el caso de un monitoreo más frecuente del INR, los beneficios observados con apixaban en comparación con warfarina en cuanto a la muerte por cualquier causa son menores.

Tabla 6: Puntos finales secundarios en pacientes con fibrilación auricular en el estudio ARISTOTLE

Apixaban Warfarina Razón de riesgo

N = 9 088 n (%/año)

N = 9 052 n (%/año) (95% CI)

(95% CI)

Valor de p

Sangrado mayor definido de acuerdo con los criterios de la Sociedad Internacional de Trombosis y Hemostasia (ISTH).
Sangrado clínicamente relevante que no es mayor (CRNM).
El porcentaje total de pacientes que interrumpieron el tratamiento debido a reacciones adversas en el estudio ARISTOTLE fue del 1,8% en el grupo de apixaban y del 2,6% en el grupo de warfarina.
Los resultados de la evaluación de la eficacia en subgrupos predeterminados, identificados en función del puntaje de CHADS, la edad, el peso, el sexo, la función renal, el accidente cerebrovascular o AIT previo y la diabetes, fueron consistentes con los resultados principales de eficacia obtenidos para toda la población de pacientes que participaron en el estudio.
La frecuencia de sangrado gastrointestinal mayor que cumple los criterios de la ISTH (incluyendo sangrado gastrointestinal superior, sangrado gastrointestinal inferior y sangrado rectal) fue del 0,76% por año después de la administración de apixaban y del 0,86% por año después de la administración de warfarina.
Los resultados de la frecuencia de sangrado en subgrupos predeterminados, identificados en función del puntaje de CHADS, la edad, el peso, el sexo, la función renal, el accidente cerebrovascular o AIT previo y la diabetes, fueron consistentes con los resultados obtenidos para toda la población de pacientes que participaron en el estudio.
Estudio AVERROES
En el estudio AVERROES, un total de 5 598 pacientes adultos fueron considerados no candidatos para el tratamiento con anticoagulantes orales (ACO) por los investigadores; a estos pacientes se les asignó aleatoriamente apixaban en dosis de 5 mg dos veces al día (o 2,5 mg dos veces al día en pacientes seleccionados [6,4%], ver sección 4.2) o ácido acetilsalicílico (AAS). El AAS se administró en una dosis diaria única de 81 mg (64%), 162 mg (26,9%), 243 mg (2,1%) o 324 mg (6,6%), según la discreción del investigador. Los pacientes recibieron el medicamento en estudio durante un promedio de 14 meses. La edad media de los pacientes fue de 69,9 años, el puntaje medio de CHADS fue de 2,0, y el 13,6% de los pacientes tenía antecedentes de accidente cerebrovascular o AIT.
Las razones típicas para no calificar para el tratamiento con ACO en el estudio AVERROES incluyeron la imposibilidad o la baja probabilidad de realizar controles del INR en los intervalos de tiempo requeridos (42,6%), la negativa del paciente a recibir ACO (37,4%), el puntaje de CHADS = 1 y la no recomendación de ACO por el médico (21,3%), el riesgo de no adherencia del paciente al tratamiento con ACO (15,0%) y las dificultades existentes o previstas para contactar al paciente en caso de necesidad de un cambio urgente de dosis (11,7%).
El estudio AVERROES se interrumpió prematuramente debido a la recomendación del Comité Independiente de Monitoreo de Datos, ya que se obtuvieron pruebas claras de reducción de la frecuencia de accidente cerebrovascular y embolia sistémica con un perfil de seguridad aceptable.
El porcentaje total de pacientes que interrumpieron el tratamiento debido a reacciones adversas en el estudio AVERROES fue del 1,5% en el grupo de apixaban y del 1,3% en el grupo de AAS.
En este estudio, se observó una ventaja estadísticamente significativa de apixaban en el punto final primario, que fue la prevención del accidente cerebrovascular (hemorrágico, isquémico o desconocido) o la embolia sistémica (ver Tabla 7) en comparación con el AAS.

Tabla 7: Resultados clave de eficacia en pacientes con fibrilación auricular en el estudio AVERROES

Apixaban AAS

N = 2 791 n (%/año)

Razón de riesgo

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Absorción
En adultos, la biodisponibilidad absoluta de apixaban es de aproximadamente el 50% para dosis de
hasta 10 mg. Apixaban se absorbe rápidamente, y la concentración máxima en plasma (C ) se alcanza
entre 3 y 4 horas después de la administración de la tableta. La ingesta de alimentos no afecta la
biodisponibilidad de apixaban. Apixaban puede administrarse con o sin alimentos.
Apixaban muestra una farmacocinética lineal, y la exposición al medicamento aumenta
proporcionalmente con el aumento de la dosis en el rango de hasta 10 mg. En dosis ≥ 25 mg, apixaban
muestra una absorción limitada por la solubilidad y una biodisponibilidad reducida. Los parámetros de
exposición de apixaban muestran una variabilidad pequeña o moderada, lo que conduce a una variabilidad
interindividual e intraindividual del 20% CV (coeficiente de variación) y 30% CV, respectivamente.
Después de la administración oral de 10 mg de apixaban en forma de 2 tabletas de 5 mg molidas en 30
mL de agua, la exposición fue comparable a la exposición después de la administración oral de 2 tabletas
enteras de 5 mg. Después de la administración oral de 10 mg de apixaban en forma de 2 tabletas de 5 mg
molidas con 30 g de puré de manzana, los valores de C y AUC fueron un 21% y un 16% más bajos,
respectivamente, que después de la administración de 2 tabletas enteras de 5 mg. La reducción de la
exposición no se considera clínicamente significativa.
Después de la administración oral de una tableta de apixaban de 5 mg molida en una suspensión de 60
mL de G5W administrada a través de una sonda nasogástrica, la exposición fue similar a la exposición
observada en otros estudios clínicos que incluyeron a voluntarios sanos que recibieron una dosis oral única
de apixaban de 5 mg.
Considerando el perfil farmacocinético predecible y proporcional a la dosis de apixaban, los resultados
de biodisponibilidad obtenidos en los estudios actuales pueden extrapolarse a dosis más bajas de apixaban.
Niños y adolescentes
Apixaban se absorbe rápidamente y alcanza una concentración máxima (C ) aproximadamente 2 horas
después de la administración de una dosis única.
Distribución
En adultos, apixaban se une a las proteínas plasmáticas en aproximadamente un 87%. El volumen de
distribución (V ) es de aproximadamente 21 litros.
Metabolismo y eliminación
Apixaban tiene múltiples vías de eliminación. De la dosis administrada de apixaban en adultos, se
detectaron aproximadamente el 25% en forma de metabolitos, la mayoría de los cuales se encontraron en
las heces. En adultos, la excreción renal de apixaban representó aproximadamente el 27% del aclaramiento
total del medicamento. En estudios clínicos y no clínicos, también se observó la excreción del medicamento
a través de la bilis y la eliminación directa a través del intestino.
En adultos, el aclaramiento total de apixaban es de aproximadamente 3,3 L/h, y el período de
semieliminación es de aproximadamente 12 horas.
En niños y adolescentes, el aclaramiento total aparente de apixaban es de aproximadamente 3,0 L/h.
Las vías principales de metabolismo son la O-desmetilación y la hidroxilación del anillo 3-oxopiperidinilo.
Apixaban se metaboliza principalmente por CYP3A4/5, y en menor medida por CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19
y 2J2. Apixaban (principio activo) se encuentra principalmente en su forma no modificada en el plasma
humano; no se detectaron metabolitos activos del medicamento en la sangre. Apixaban es sustrato de las
proteínas transportadoras P-gp y BCRP. No hay datos disponibles sobre la unión de apixaban a las
proteínas plasmáticas en la población pediátrica.
Pacientes de edad avanzada
En pacientes de edad avanzada (mayores de 65 años), se observaron concentraciones más altas de
apixaban en plasma que en pacientes más jóvenes. Los valores medios de AUC fueron un 32% más altos,
sin diferencias en el valor de C .
Alteraciones de la función renal
No se encontró un efecto de las alteraciones de la función renal en la concentración máxima de apixaban.
El aumento de la exposición a apixaban se correlacionó con la disminución de la función renal, evaluada por
el aclaramiento de creatinina. En pacientes con alteraciones de la función renal leves (aclaramiento de
creatinina 51-80 mL/minuto), moderadas (aclaramiento de creatinina 30-50 mL/minuto) y graves
(aclaramiento de creatinina 15-29 mL/minuto), la concentración de apixaban en plasma (AUC) aumentó
un 16%, 29% y 44%, respectivamente, en comparación con pacientes con aclaramiento de creatinina
normal. Las alteraciones de la función renal no tuvieron un efecto claro en la relación entre la concentración
de apixaban en plasma y el efecto de inhibición de la actividad del factor Xa. Después de la administración
de una dosis única de 5 mg de apixaban a pacientes con enfermedad renal en etapa terminal sin diálisis
inmediatamente después de la diálisis, el valor de AUC de apixaban aumentó un 36% en comparación con
pacientes con función renal normal. La diálisis iniciada 2 horas después de la administración de una dosis
única de 5 mg de apixaban a pacientes con enfermedad renal en etapa terminal redujo el valor de AUC de
apixaban en un 14% en estos pacientes, lo que corresponde a un aclaramiento de diálisis de apixaban de
18 mL/minuto. Por lo tanto, es poco probable que la diálisis sea un método eficaz de tratamiento en caso
de sobredosis de apixaban.

5.3 Datos de seguridad preclínicos

Los datos no clínicos, procedentes de estudios farmacológicos convencionales sobre la seguridad del medicamento, estudios de toxicidad después de la administración repetida, genotoxicidad, potencial efecto carcinogénico, toxicidad sobre la fertilidad y el desarrollo embrionario y fetal, así como toxicidad en la descendencia, no revelan ningún peligro especial para el ser humano. Los resultados importantes observados en los estudios de toxicidad de dosis repetidas estuvieron relacionados con el efecto farmacodinámico de apixabán sobre los parámetros de coagulación de la sangre. En los estudios de toxicidad, se observó una tendencia hacia un sangrado leve o sin aumento del sangrado. Sin embargo, este resultado debe interpretarse con precaución cuando se extrapola a humanos, ya que puede deberse a una menor sensibilidad de la especie en los estudios no clínicos en comparación con los humanos. En hembras de rata, se observó una alta relación entre la concentración de apixabán en la leche y la concentración en suero (C aproximadamente 8, AUC aproximadamente 30), posiblemente debido al transporte activo a la leche.

6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientes

Núcleo de la tableta Lactosa monohidratada Celulosa microcristalina (E 460) Croscaarmelosa sódica (E 468) Laurylsulfato sódico (E 487) Estearato de magnesio (E 470b) Cubierta de la tableta Hidroxipropilmetilcelulosa (E 464) Lactosa monohidratada Dióxido de titanio (E 171) Triacetina Óxido de hierro rojo (E 172)

6.2 Incompatibilidades farmacéuticas

No aplica

6.3 Periodo de validez

3 años.

6.4 Precauciones especiales de almacenamiento

No hay recomendaciones especiales para el almacenamiento del medicamento.

6.5 Naturaleza y contenido del envase

Blíster de PVC/PVDC/aluminio. Tamaños de envase: Cajas de cartón que contienen 14, 20, 28, 56, 60, 168 y 200 tabletas recubiertas. No todos los tamaños de envase deben estar en circulación.

6.6 Precauciones especiales para la eliminación

Todo el medicamento no utilizado o los residuos deben eliminarse de acuerdo con las regulaciones locales.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

MSN Labs Europe Limited KW20A Corradino Park Paola, PLA 3000 Malta

8. NÚMERO DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Número de autorización: 29056

9. FECHA DE OTORGAMIENTO DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Y FECHA DE PRÓRROGA DE LA AUTORIZACIÓN

Fecha de otorgamiento de la primera autorización de comercialización: 2025-05-20

10. FECHA DE APROBACIÓN O REVISIÓN PARCIAL DEL TEXTO

DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO FARMACÉUTICO

2025-05-27