Telmisartan/iidroilorotiiazide Krka

CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO FARMACÉUTICO

1. NOMBRE DEL PRODUCTO FARMACÉUTICO

Telmisartán/Hidroclorotiazida Krka, 40 mg + 12,5 mg, tabletas

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada tableta contiene 40 mg de telmisartán (telmisartán) y 12,5 mg de hidroclorotiazida (hidroclorotiazida).
Excipientes con acción conocida: lactosa monohidrata y sorbitol.
Cada tableta contiene 57 mg de lactosa (en forma de lactosa monohidrata) y 147,04 mg de sorbitol.
Lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

Tableta.
Blancas a casi blancas o rosadas en un lado y marmóreas rosadas en el otro lado, tabletas ovaladas de doble capa, biconvexas, de 15 mm x 7 mm.

4. DATOS CLÍNICOS DETALLADOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Tratamiento de la hipertensión arterial esencial.
El producto combinado Telmisartán/Hidroclorotiazida Krka (que contiene telmisartán 40 mg y hidroclorotiazida 12,5 mg) está indicado para el tratamiento de adultos en los que la presión arterial no está controlada adecuadamente con telmisartán solo.

4.2 Posología y forma de administración

Posología
Telmisartán/Hidroclorotiazida Krka debe administrarse a pacientes en los que la hipertensión no esté controlada adecuadamente con telmisartán solo. Se recomienda ajustar individualmente la dosis de cada componente del producto antes de administrar la dosis fija del producto combinado.
Si se considera clínicamente adecuado, se puede considerar un cambio directo de la monoterapia a la terapia combinada.

• Telmisartán/Hidroclorotiazida Krka 40 mg + 12,5 mg puede administrarse una vez al día a pacientes en los que la presión arterial no esté controlada adecuadamente después de la administración de telmisartán 40 mg.
• Telmisartán/Hidroclorotiazida Krka 80 mg + 12,5 mg puede administrarse una vez al día a pacientes en los que la presión arterial no esté controlada adecuadamente después de la administración de telmisartán 80 mg.

Trastornos renales
Se recomienda el monitoreo periódico de la función renal (ver sección 4.4).
Trastornos hepáticos
En pacientes con trastornos hepáticos leves y moderados, no se debe exceder la dosis de 40 mg + 12,5 mg de Telmisartán/Hidroclorotiazida Krka una vez al día.
Telmisartán/Hidroclorotiazida Krka no está indicado en pacientes con trastornos hepáticos graves. En pacientes con trastornos hepáticos, las tiazidas deben administrarse con precaución (ver sección 4.4).
Pacientes ancianos
No hay necesidad de ajustar la dosis.
Niños y adolescentes
No se ha establecido la seguridad y eficacia del producto farmacéutico Telmisartán/Hidroclorotiazida Krka en niños y adolescentes menores de 18 años. No hay datos disponibles.
Forma de administración
El producto farmacéutico Telmisartán/Hidroclorotiazida Krka debe administrarse por vía oral una vez al día, con líquido. El producto farmacéutico puede administrarse con o sin alimentos.

4.3 Contraindicaciones

• Hipersensibilidad a cualquier principio activo o a cualquier excipiente enumerado en la sección 6.1.
• Hipersensibilidad a otros derivados sulfonamídicos (la hidroclorotiazida es un derivado sulfonamídico).
• Segundo y tercer trimestre del embarazo (ver secciones 4.4 y 4.6).
• Estasis biliar y obstrucción de las vías biliares.
• Insuficiencia hepática grave.
• Insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina <30 ml min).< li>
• Hipocalemia refractaria, hipercalcemia.

La administración concomitante de Telmisartán/Hidroclorotiazida Krka con productos que contienen aliskirén está contraindicada en pacientes con diabetes o trastornos renales (tasa de filtración glomerular, GFR <60 ml min 1,73 m) (ver secciones 4.5 y 5.1).< p>

4.4 Advertencias y precauciones especiales de uso

Embarazo
No se debe iniciar el tratamiento con antagonistas del receptor de angiotensina II en mujeres embarazadas. A menos que la continuación del tratamiento con un antagonista del receptor de angiotensina II sea necesaria, en mujeres que planean embarazarse, se deben utilizar medicamentos antihipertensivos que tengan un perfil de seguridad establecido durante el embarazo. Una vez que se confirme el embarazo, el tratamiento con antagonistas del receptor de angiotensina II debe interrumpirse de inmediato y, si es necesario, se debe iniciar otro tratamiento (ver secciones 4.3 y 4.6).
Trastornos hepáticos
Dado que el telmisartán se elimina con la bilis, Telmisartán/Hidroclorotiazida Krka no debe administrarse a pacientes con estasis biliar, obstrucción de las vías biliares o insuficiencia hepática grave (ver sección 4.3). En estos pacientes, se puede esperar una reducción del aclaramiento hepático del telmisartán.
Además, se debe tener precaución al administrar el producto farmacéutico Telmisartán/Hidroclorotiazida Krka a pacientes con trastornos hepáticos o enfermedad hepática progresiva, ya que los cambios mínimos en el equilibrio hidroelectrolítico pueden precipitar la encefalopatía hepática. No hay datos clínicos sobre el uso de telmisartán en pacientes con trastornos hepáticos.
Hipertensión renovascular
Se ha observado un aumento del riesgo de hipotensión arterial grave y insuficiencia renal durante la administración de medicamentos que afectan el sistema renina-angiotensina-aldosterona a pacientes con estenosis bilateral de las arterias renales o estenosis de la arteria renal de un riñón único.
Trastornos renales y trasplante de riñón
El producto farmacéutico Telmisartán/Hidroclorotiazida Krka no debe administrarse a pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina <30 ml min) (ver sección 4.3). no hay experiencia con el uso del producto farmacéutico telmisartán hidroclorotiazida krka en pacientes que han recibido un trasplante de riñón recientemente. poca trastornos renales leves y moderados, por lo se recomienda monitoreo los niveles potasio, creatinina ácido úrico suero. renales, puede ocurrir azotemia asociada diurético tiazídico.
Reducción del volumen de líquido circulante
La hipotensión arterial sintomática, especialmente después de la primera dosis, puede ocurrir en pacientes con volumen de líquido circulante reducido y (o) niveles bajos de sodio debido al tratamiento diurético intensivo y (o) restricción de la ingesta de sal, diarrea o vómitos.
Estos trastornos deben corregirse antes de administrar el producto farmacéutico Telmisartán/Hidroclorotiazida Krka.
Bloqueo dual del sistema renina-angiotensina-aldosterona (RAA) (inglés: Renin-Angiotensin-Aldosterone-system, RAAS)
Hay evidencia de que la administración concomitante de inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ECA) (inglés: Angiotensin Converting Enzyme Inhibitors, ACEi), antagonistas del receptor de angiotensina II (inglés: Angiotensin Receptor Blockers, ARB) o aliskirén aumenta el riesgo de hipotensión, hiperkalemia y trastornos renales (incluyendo insuficiencia renal aguda). Por lo tanto, no se recomienda el bloqueo dual del sistema RAA mediante la administración concomitante de inhibidores de la ECA, antagonistas del receptor de angiotensina II o aliskirén (ver secciones 4.5 y 5.1).
Si el bloqueo dual del sistema RAA es absolutamente necesario, debe realizarse bajo la supervisión de un especialista, y los parámetros vitales del paciente, como la función renal, los electrolitos y la presión arterial, deben monitorearse estrechamente.
En pacientes con nefropatía diabética, no se debe administrar simultáneamente inhibidores de la ECA y antagonistas del receptor de angiotensina II.
Otras condiciones asociadas con la activación del sistema renina-angiotensina-aldosterona
En pacientes en los que la tensión vascular y la función renal dependen principalmente de la actividad del sistema renina-angiotensina-aldosterona (por ejemplo, pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva o enfermedad renal, incluyendo estenosis de la arteria renal), la administración de medicamentos que afectan este sistema se ha asociado con una reducción grave de la presión arterial, hiperazotemia, oliguria y, raramente, insuficiencia renal aguda (ver sección 4.8).
Hiperaldosteronismo primario
Pacientes con hiperaldosteronismo primario generalmente no responden al tratamiento con medicamentos antihipertensivos que actúan a través de la inhibición del sistema renina-angiotensina. Por lo tanto, el uso del producto farmacéutico Telmisartán/Hidroclorotiazida Krka en estos casos no es recomendado.
Estenosis de la válvula aórtica y mitral, cardiomiopatía hipertrófica obstructiva
Al igual que con otros medicamentos vasodilatadores, se debe tener precaución en pacientes con estenosis de la válvula aórtica o mitral, o cardiomiopatía hipertrófica obstructiva.
Efectos sobre el metabolismo y el sistema endocrino
El tratamiento con tiazidas puede alterar la tolerancia a la glucosa. En pacientes con diabetes que toman insulina o medicamentos orales antihiperglucémicos y telmisartán, puede ocurrir hipoglucemia. Por lo tanto, en estos pacientes, se debe monitorear el nivel de glucosa; puede ser necesario ajustar la dosis de insulina o medicamentos orales antihiperglucémicos. La diabetes latente puede manifestarse durante el tratamiento con tiazidas.
El tratamiento con diuréticos puede aumentar los niveles de colesterol y triglicéridos, sin embargo, con la dosis de 12,5 mg contenida en el producto farmacéutico Telmisartán/Hidroclorotiazida Krka, no se observó ningún efecto o un efecto mínimo en sus niveles. En algunos pacientes que toman tiazidas, puede ocurrir hiperuricemia o gota.
Trastornos del equilibrio electrolítico
Al igual que con todos los pacientes que toman diuréticos, el monitoreo periódico de los electrolitos en suero debe realizarse en intervalos de tiempo adecuados. Las tiazidas, incluyendo la hidroclorotiazida, pueden causar trastornos del equilibrio hidroelectrolítico (incluyendo hipocalemia, hiponatremia y alcalosis hipoclorémica). Los síntomas de advertencia de trastornos del equilibrio hidroelectrolítico son la sequedad de la mucosa oral, la sed excesiva, la astenia, la letargia, la somnolencia, la ansiedad, los dolores musculares, los calambres, la fatiga muscular, la hipotensión, la oliguria, la taquicardia y los trastornos gastrointestinales como las náuseas y los vómitos (ver sección 4.8).

• Hipocalemia Aunque el uso de diuréticos tiazídicos puede causar hipocalemia, la terapia concomitante con telmisartán puede reducir la hipocalemia inducida por los diuréticos. El riesgo de hipocalemia es mayor en pacientes con cirrosis hepática, en pacientes que experimentan diuresis rápida o en pacientes que toman electrolitos orales inadecuados o son tratados concomitantemente con corticosteroides o hormona adrenocorticotrópica (ACTH) (ver sección 4.5).
• Hiperkalemia Por otro lado, debido a la acción antagonista del telmisartán, componente del producto farmacéutico Telmisartán/Hidroclorotiazida Krka, sobre el receptor de angiotensina II (AT), puede ocurrir hiperkalemia. Aunque no se han observado casos clínicamente significativos de hiperkalemia asociados con el uso del producto farmacéutico combinado de telmisartán e hidroclorotiazida, los factores de riesgo asociados con su ocurrencia incluyen insuficiencia renal y (o) insuficiencia cardíaca, así como diabetes. Los diuréticos ahorradores de potasio, los suplementos de potasio o las sales que contienen potasio deben usarse con precaución durante el tratamiento con el producto farmacéutico Telmisartán/Hidroclorotiazida Krka (ver sección 4.5).
• Hiponatremia y alcalosis hipoclorémica No hay evidencia de que Telmisartán/Hidroclorotiazida Krka reduzca o prevenga la hiponatremia inducida por los diuréticos. La deficiencia de cloruros generalmente es moderada y no requiere tratamiento.
• Hipercalemia Las tiazidas pueden reducir la excreción de calcio en la orina, lo que puede causar un aumento transitorio y leve del nivel de calcio en suero, sin otras alteraciones conocidas del metabolismo del calcio. La hipercalemia significativa puede ser un signo de hiperparatiroidismo latente. Las tiazidas deben suspenderse antes de realizar pruebas de función paratiroidea.
• Hipomagnesemia Se ha demostrado que las tiazidas aumentan la excreción de magnesio en la orina, lo que puede conducir a hipomagnesemia (ver sección 4.5).

Lactosa monohidrata, sorbitol y sodio
El producto farmacéutico contiene lactosa monohidrata. Los pacientes con intolerancia hereditaria a la galactosa, deficiencia total de lactasa o problemas de absorción de glucosa-galactosa no deben tomar este producto farmacéutico.
Telmisartán/Hidroclorotiazida Krka 40 mg/12,5 mg contiene 147,04 mg de sorbitol en cada tableta, lo que equivale a 5 mg/kg/día, si el peso corporal es de 29,8 kg. Debe considerarse el efecto aditivo de la administración concomitante de productos que contienen sorbitol (o fructosa) y el consumo de sorbitol (o fructosa). El contenido de sorbitol en los productos farmacéuticos para administración oral puede afectar la biodisponibilidad de otros productos farmacéuticos administrados concomitantemente.
Este medicamento contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por tableta, es decir, es "esencialmente libre de sodio".
Diferencias étnicas
Al igual que con otros antagonistas del receptor de angiotensina II, el telmisartán es significativamente menos efectivo en el tratamiento de la hipertensión en personas de raza negra, probablemente debido a la frecuencia más alta de niveles bajos de renina en la población de pacientes de raza negra con hipertensión.
Otros
Al igual que con otros medicamentos antihipertensivos, la reducción excesiva de la presión arterial en pacientes con cardiopatía isquémica o enfermedad cardíaca isquémica puede causar infarto de miocardio o accidente cerebrovascular.
Información general
Las reacciones de hipersensibilidad al hidroclorotiazida pueden ocurrir en pacientes con alergia o sin alergia, o asma bronquial en la historia, sin embargo, estos episodios son más probables en pacientes con antecedentes de alergia. Hay informes de exacerbación o activación del lupus eritematoso sistémico después de la ingesta de diuréticos tiazídicos, incluyendo el hidroclorotiazida.
Se han descrito casos de reacciones de hipersensibilidad a la luz en pacientes que tomaron diuréticos tiazídicos (ver sección 4.8). En caso de reacción de hipersensibilidad durante el tratamiento, se recomienda suspender el medicamento. Si se considera necesario reanudar el tratamiento, se recomienda proteger la piel de la luz solar o la radiación UVA.
Acumulación excesiva de líquido entre la cornea y la esclera, miopía aguda y glaucoma agudo de ángulo cerrado
Los sulfonamidas y los medicamentos que son derivados de sulfonamidas pueden causar una reacción idiosincrásica que provoca una acumulación excesiva de líquido entre la cornea y la esclera, con reducción del campo visual, miopía aguda y glaucoma agudo de ángulo cerrado. Los síntomas incluyen una reducción repentina de la agudeza visual o dolor ocular, que generalmente ocurren dentro de las primeras horas o semanas después del inicio del tratamiento con el producto farmacéutico. El glaucoma agudo de ángulo cerrado no tratado puede llevar a una pérdida permanente de la visión. El tratamiento inicial consiste en suspender el medicamento lo antes posible. Si no se puede controlar la presión intraocular, se debe considerar la cirugía o el tratamiento conservador.
Toxicidad respiratoria aguda
Después de la ingesta de hidroclorotiazida, se han notificado casos muy raros de toxicidad respiratoria aguda grave, incluyendo el síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA, por sus siglas en inglés). El edema pulmonar generalmente se desarrolla dentro de los primeros minutos o horas después de la ingesta de hidroclorotiazida. Los síntomas iniciales incluyen dificultad para respirar, fiebre, función pulmonar reducida y hipotensión. Si se sospecha un diagnóstico de SDRA, se debe suspender Telmisartán/Hidroclorotiazida Krka y administrar el tratamiento adecuado. No se debe administrar hidroclorotiazida a pacientes que hayan experimentado SDRA después de la ingesta de hidroclorotiazida.

4.5 Interacciones con otros medicamentos y otras formas de interacción

Litio
Se ha observado un aumento transitorio de los niveles de litio en suero y un aumento de su toxicidad en caso de administración concomitante con inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina. Raramente se han notificado casos de este tipo durante el uso de litio con antagonistas del receptor de angiotensina II (incluyendo el producto farmacéutico combinado de telmisartán e hidroclorotiazida). No se recomienda la administración concomitante de litio y el producto farmacéutico Telmisartán/Hidroclorotiazida Krka (ver sección 4.4). Si la administración concomitante de estos medicamentos es necesaria, se debe controlar el nivel de litio en suero.
Medicamentos que pueden causar pérdida de potasio y hipocalemia (por ejemplo, otros diuréticos kaliuréticos, laxantes, corticosteroides, ACTH, anfotericina, carbenoxolona, sal sódica de penicilina G, ácido salicílico y sus derivados): si es necesario administrar estos medicamentos concomitantemente con el producto farmacéutico que contiene hidroclorotiazida y telmisartán, se recomienda monitorear el nivel de potasio en suero. Pueden aumentar el efecto de la hidroclorotiazida sobre el nivel de potasio en suero (ver sección 4.4).
Medicamentos que pueden aumentar el nivel de potasio o causar hiperkalemia (por ejemplo, inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, diuréticos ahorradores de potasio, suplementos de potasio, sales que contienen potasio, ciclosporina u otros medicamentos como la sal sódica de heparina): si es necesario administrar estos medicamentos concomitantemente con el producto que contiene hidroclorotiazida y telmisartán, se recomienda monitorear el nivel de potasio en suero. Como se desprende de la experiencia con otros medicamentos que afectan el sistema renina-angiotensina, la administración concomitante de estos medicamentos puede llevar a un aumento del nivel de potasio en suero y, por lo tanto, no se recomienda (ver sección 4.4).
Medicamentos que se ven afectados por los trastornos del nivel de potasio en suero
Se debe monitorear periódicamente el nivel de potasio en suero y el electrocardiograma durante el uso del producto farmacéutico Telmisartán/Hidroclorotiazida Krka concomitantemente: con medicamentos cuya acción se ve afectada por los cambios en el nivel de potasio (por ejemplo, glicósidos cardíacos, medicamentos antiarrítmicos); con medicamentos que pueden causar "torsades de pointes" (incluyendo algunos medicamentos antiarrítmicos), para los cuales la hipocalemia es un factor de predisposición, como:

• Medicamentos antiarrítmicos de clase Ia (por ejemplo, quinidina, hidroquinidina, disopiramida);
• Medicamentos antiarrítmicos de clase III (por ejemplo, amiodarona, sotalol, dofetilida, ibutilida);
• Ciertos medicamentos antipsicóticos: (por ejemplo, tiordazina, clorpromazina, lebomepromazina, trifluperazina, ciamemazina, sulpirida, sultoprida, amisulprida, tiaprida, pimozida, haloperidol, droperidol);
• Otros medicamentos: (por ejemplo, bepridil, ciazaprid, difemanil, eritromicina iv., halofantrina, mizolastina, pentamidina, esparfloxacina, terfenadina, vincamina iv.).

Glicósidos cardíacos
La hipocalemia inducida por las tiazidas favorece la aparición de arritmias inducidas por glicósidos cardíacos (ver sección 4.4).
Digoxina
Se ha observado un aumento de la mediana del nivel máximo de digoxina en suero (49%) y del nivel mínimo (20%), cuando se administró telmisartán concomitantemente con digoxina. Durante el inicio, ajuste de la dosis y suspensión del tratamiento con telmisartán, se debe monitorear el nivel de digoxina para mantenerlo dentro del rango terapéutico.
Otros medicamentos antihipertensivos
El telmisartán puede aumentar el efecto hipotensor de otros medicamentos antihipertensivos.
Los datos de un estudio clínico mostraron que la administración concomitante de telmisartán y ramipril aumentó 2,5 veces el área bajo la curva (AUC) y la concentración máxima (C) de ramipril y ramiprilato. El significado clínico de esta observación es desconocido.
Aminas presoras (por ejemplo, noradrenalina)
Su efecto puede ser debilitado.
Relajantes musculares no despolarizantes (por ejemplo, tubocurarina)
El efecto de los relajantes musculares no despolarizantes puede ser aumentado por la hidroclorotiazida.
Medicamentos utilizados en la gota (por ejemplo, probenecid, sulfinpirazona y alopurinol)
Puede ser necesario ajustar la dosis de los medicamentos que aumentan la excreción de ácido úrico en la orina, ya que la hidroclorotiazida puede aumentar el nivel de ácido úrico en suero.
Puede ser necesario aumentar la dosis de probenecid o sulfinpirazona. La administración concomitante de un tiazídico puede aumentar la frecuencia de reacciones de hipersensibilidad al alopurinol.
Sales de calcio
Los diuréticos tiazídicos pueden aumentar el nivel de calcio en suero debido a una reducción de su excreción. Si es necesario administrar suplementos de calcio o medicamentos que ahorran calcio (por ejemplo, tratamiento con vitamina D), se debe monitorear el nivel de calcio en suero y ajustar la dosis de calcio adecuadamente.
Beta-bloqueantes y diazóxido
Los tiazídicos pueden aumentar el efecto hiperglucémico de los beta-bloqueantes y el diazóxido.
Medicamentos anticolinérgicos (por ejemplo, atropina, biperrideno) pueden aumentar la biodisponibilidad de los diuréticos tiazídicos mediante la reducción de la peristalsis intestinal y la reducción del vaciamiento gástrico.
Amantadina
Los tiazídicos aumentan el riesgo de efectos adversos inducidos por la amantadina.
Medicamentos citotóxicos: (por ejemplo, ciclofosfamida, metotrexato)
Los tiazídicos pueden reducir la excreción renal de medicamentos citotóxicos y aumentar su efecto inhibitorio sobre la médula ósea.
Se puede esperar que, debido a las propiedades farmacológicas, los siguientes medicamentos puedan aumentar el efecto hipotensor de todos los medicamentos antihipertensivos, incluyendo el telmisartán: baclofeno, amifostina.
Además, la hipotensión ortostática puede ser exacerbada por el alcohol, los barbitúricos, los analgésicos opioides o los medicamentos antidepresivos.

4.6 Efectos sobre la fertilidad, el embarazo y la lactancia

Embarazo
No se recomienda el uso de antagonistas del receptor de angiotensina II en el primer trimestre del embarazo (ver sección 4.4). El uso de antagonistas del receptor de angiotensina II está contraindicado en el segundo y tercer trimestre del embarazo (ver secciones 4.3 y 4.4).
No hay datos adecuados sobre el uso del producto farmacéutico Telmisartán/Hidroclorotiazida Krka en mujeres embarazadas. Los estudios en animales han mostrado un efecto tóxico sobre la reproducción (ver sección 5.3).
Los datos epidemiológicos sobre el riesgo de efectos teratogénicos en caso de exposición a inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina en el primer trimestre del embarazo no son definitivos; sin embargo, no se puede descartar un pequeño aumento del riesgo. Aunque no hay datos de estudios epidemiológicos controlados sobre el riesgo asociado con los antagonistas del receptor de angiotensina II, es posible que estos medicamentos presenten riesgos similares. A menos que la continuación del tratamiento con un antagonista del receptor de angiotensina II sea necesaria, en mujeres que planean embarazarse, se deben utilizar medicamentos antihipertensivos que tengan un perfil de seguridad establecido durante el embarazo. Una vez que se confirme el embarazo, el tratamiento con antagonistas del receptor de angiotensina II debe interrumpirse de inmediato y, si es necesario, se debe iniciar otro tratamiento.
Exposición al antagonista del receptor de angiotensina II en el segundo y tercer trimestre del embarazo causa efectos tóxicos para el feto (deterioro de la función renal, oligohidramnios, retraso en la osificación del cráneo) y el recién nacido (insuficiencia renal, hipotensión, hiperkalemia) (ver sección 5.3).
Si la exposición al antagonista del receptor de angiotensina II ocurre desde el segundo trimestre del embarazo, se recomienda una ecografía renal y craneal del feto.
Los recién nacidos de madres que tomaron antagonistas del receptor de angiotensina II deben ser monitoreados estrechamente debido al riesgo de hipotensión (ver secciones 4.3 y 4.4).
La experiencia con el uso de hidroclorotiazida durante el embarazo, especialmente durante el primer trimestre, es limitada. Los estudios en animales son insuficientes. La hidroclorotiazida cruza la placenta. Debido al mecanismo farmacológico de la hidroclorotiazida, su uso en el segundo y tercer trimestre puede llevar a una reducción de la perfusión feto-placentaria y causar trastornos en el feto y el recién nacido, como ictericia, trastornos del equilibrio electrolítico y trombocitopenia.
No se debe utilizar hidroclorotiazida en el edema gestacional, la hipertensión gestacional y la pre-eclampsia debido al riesgo de reducción del volumen de líquido circulante y la reducción de la perfusión placentaria, sin un efecto beneficioso sobre la enfermedad.
No se debe utilizar hidroclorotiazida en la hipertensión esencial en mujeres embarazadas, excepto en casos raros en los que no sea posible utilizar un tratamiento alternativo.
Lactancia
Debido a la falta de información sobre el uso del producto farmacéutico Telmisartán/Hidroclorotiazida Krka durante la lactancia, no se recomienda su uso durante este período. Durante la lactancia, especialmente en recién nacidos y niños prematuros, se recomienda utilizar otros medicamentos con un mejor perfil de seguridad.
Se han detectado pequeñas cantidades de hidroclorotiazida en la leche materna de mujeres que amamantan. Las dosis altas de tiazidas que causan una diuresis intensa pueden inhibir la lactación. No se recomienda el uso del producto farmacéutico Telmisartán/Hidroclorotiazida Krka durante la lactancia. En caso de que se utilice el producto farmacéutico Telmisartán/Hidroclorotiazida Krka durante la lactancia, se debe utilizar la dosis más baja posible del producto farmacéutico.
Fertilidad
En los estudios preclínicos, no se observó un efecto del telmisartán y la hidroclorotiazida sobre la fertilidad en mujeres y hombres.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

Telmisartán/Hidroclorotiazida Krka 40 mg + 12,5 mg puede tener un efecto sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Durante el tratamiento con Telmisartán/Hidroclorotiazida Krka 40 mg + 12,5 mg, pueden ocurrir mareos y somnolencia.

4.8 Reacciones adversas

Resumen del perfil de seguridad
La reacción adversa más comúnmente notificada es el mareo. En casos raros (≥ 1/10 000 a <1>En un estudio clínico controlado y aleatorizado con 1471 pacientes, 835 pacientes recibieron telmisartán e hidroclorotiazida, y 636 recibieron solo telmisartán, la frecuencia total de reacciones adversas durante el tratamiento con el producto farmacéutico combinado de telmisartán e hidroclorotiazida fue comparable con la frecuencia de reacciones adversas durante el tratamiento con solo telmisartán. La frecuencia dependiente de la dosis de las reacciones adversas no se estableció, y no se observó una correlación con el sexo, la edad y la raza de los pacientes.
Tabla de reacciones adversas
Las reacciones adversas notificadas en todos los estudios clínicos, que ocurrieron con más frecuencia (p ≤ 0,05) en el caso de la combinación de telmisartán e hidroclorotiazida que en el caso del placebo, se presentan a continuación, de acuerdo con la clasificación de sistemas orgánicos. Durante el tratamiento con el producto farmacéutico Telmisartán/Hidroclorotiazida Krka, pueden ocurrir reacciones adversas que se asocian con cada uno de los componentes administrados como medicamento único, y que no se observaron en los estudios clínicos del medicamento.
Las reacciones adversas se han agrupado según su frecuencia de ocurrencia de acuerdo con las siguientes definiciones:
muy frecuentes (≥ 1/10); frecuentes (≥ 1/100 a <1>En cada grupo de frecuencia, las reacciones adversas se presentan en orden de gravedad decreciente.
Infecciones y infestaciones
Raro:
Infección del tracto respiratorio superior, infección del tracto urinario, incluyendo cistitis
Trastornos del sistema inmunológico
Raro:
Exacerbación o activación del lupus eritematoso sistémico
Trastornos del metabolismo y la nutrición
Poco frecuente: Hipocalemia
Raro:
Aumento del nivel de ácido úrico en sangre, hiponatremia
Trastornos psiquiátricos
Poco frecuente: Ansiedad
Raro:
Depresión
Trastornos del sistema nervioso
Frecuente:
Mareo
Poco frecuente: Síncope, parestesia
Raro:
Insomnio, trastornos del sueño
Trastornos oculares
Raro:
Trastornos de la visión, visión borrosa
Trastornos del oído y del laberinto
Poco frecuente: Mareo
Trastornos cardíacos
Poco frecuente: Taquicardia, arritmias
Trastornos vasculares
Poco frecuente: Hipotensión, hipotensión ortostática
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos
Poco frecuente: Disnea
Raro:
Síndrome de dificultad respiratoria aguda (incluyendo neumonía y edema pulmonar)
Trastornos gastrointestinales
Poco frecuente: Diarrea, sequedad de la mucosa oral, distensión abdominal
Raro:
Dolor abdominal, estreñimiento, dispepsia, náuseas, vómitos, gastritis
Trastornos hepáticos y de las vías biliares
Raro:
Trastornos de la función hepática/anomalías hepáticas
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo
Raro:
Edema angioneurótico (incluyendo edema angioneurótico con resultado fatal), rubor, prurito, erupción, hiperhidrosis, urticaria
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo
Poco frecuente: Dolor de espalda, calambres musculares, mialgia
Raro:
Dolor articular, calambres musculares, dolor en las extremidades
Trastornos del sistema reproductor y de la mama
Poco frecuente: Trastornos de la erección
Trastornos generales y condiciones en el lugar de administración
Poco frecuente: Dolor en el pecho
Raro:
Síntomas gripales, dolor
Pruebas de diagnóstico
Poco frecuente: Aumento del nivel de ácido úrico en sangre
Raro:
Aumento del nivel de creatinina en sangre, aumento de la actividad de la fosfoquinasa de creatina en sangre, aumento de la actividad de las enzimas hepáticas
1: Basado en la experiencia después de la comercialización
2: Información más detallada se encuentra en el subpunto "Descripción de reacciones adversas seleccionadas"
Información adicional sobre los componentes individuales
Las reacciones adversas mencionadas anteriormente, relacionadas con los componentes individuales, pueden ser reacciones adversas potenciales que ocurren con el uso del producto farmacéutico combinado de telmisartán e hidroclorotiazida, incluso si no se observaron en los estudios clínicos del medicamento.
Telmisartán:
Las reacciones adversas ocurrieron con una frecuencia similar en pacientes tratados con telmisartán y en aquellos que recibieron placebo.
La frecuencia total de reacciones adversas en el caso de telmisartán (41,4%) en un estudio controlado con placebo fue generalmente comparable con la frecuencia de reacciones adversas en el caso del placebo (43,9%). A continuación, se presentan las reacciones adversas que se notificaron en todos los estudios clínicos con pacientes tratados con telmisartán por hipertensión o pacientes de 50 años o más con un alto riesgo de complicaciones cardiovasculares.
Infecciones y infestaciones
Poco frecuente: Infección del tracto respiratorio superior, infección del tracto urinario, incluyendo cistitis
Raro:
Septicemia, incluyendo septicemia con resultado fatal
Trastornos de la sangre y del sistema linfático
Poco frecuente: Anemia
Raro:
Eosinofilia, trombocitopenia
Trastornos del sistema inmunológico
Raro:
Hipersensibilidad, reacciones anafilácticas
Trastornos del metabolismo y la nutrición
Poco frecuente: Hiperkalemia
Raro:
Hipoglucemia (en pacientes con diabetes)
Trastornos cardíacos
Poco frecuente: Extrasistolia ventricular
Trastornos del sistema nervioso
Raro:
Somnolencia
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos
Poco frecuente: Tos
Muy raro: Enfermedad pulmonar intersticial
Trastornos gastrointestinales
Raro:
Trastornos gastrointestinales
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo
Raro:
Erupción, erupción cutánea tóxica, erupción cutánea
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo
Raro:
Enfermedad degenerativa de las articulaciones, mialgia
Trastornos renales y urinarios
Poco frecuente: Trastornos de la función renal (incluyendo insuficiencia renal aguda)
Trastornos generales y condiciones en el lugar de administración
Poco frecuente: Debilidad
Pruebas de diagnóstico
Raro:
Disminución del nivel de hemoglobina
3: Información más detallada se encuentra en el subpunto "Descripción de reacciones adversas seleccionadas"
Hidroclorotiazida:
La hidroclorotiazida puede causar o aumentar la pérdida de líquido circulante, lo que puede llevar a trastornos electrolíticos (ver sección 4.4).
Reacciones adversas con una frecuencia de ocurrencia desconocida asociadas con el uso de hidroclorotiazida solo:
Infecciones y infestaciones
Desconocida:
Infección de la glándula salival
Tumores benignos, malignos y de naturaleza desconocida (incluyendo quistes y pólipos)
Frecuencia desconocida: Tumores malignos no melanoma de la piel (carcinoma de células basales y carcinoma de células escamosas de la piel)
Trastornos de la sangre y del sistema linfático
Raro:
Trombocitopenia (a veces con púrpura)
Desconocida:
Anemia aplásica, anemia hemolítica, insuficiencia de la médula ósea, leucopenia, neutropenia, agranulocitosis
Trastornos del sistema inmunológico
Desconocida:
Reacciones anafilácticas, hipersensibilidad
Trastornos endocrinos
Desconocida:
Pérdida de control de la diabetes
Trastornos del metabolismo y la nutrición
Frecuente:
Hipomagnesemia
Raro:
Hipercalemia
Muy raro: Alcalosis hipoclorémica
Desconocida:
Anorexia, pérdida de apetito, trastornos del equilibrio electrolítico, hipercolesterolemia, hiperglucemia, hipovolemia
Trastornos psiquiátricos
Desconocida:
Ansiedad
Trastornos del sistema nervioso
Raro:
Cefalea
Desconocida:
Mareo
Trastornos oculares
Desconocida:
Visión amarillenta, acumulación excesiva de líquido entre la cornea y la esclera, miopía aguda, glaucoma agudo de ángulo cerrado
Trastornos vasculares
Desconocida:
Vasculitis
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos
Muy raro: Síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA) (ver sección 4.4)
Trastornos gastrointestinales
Frecuente:
Náuseas
Desconocida:
Pancreatitis, dolor abdominal
Trastornos hepáticos y de las vías biliares
Desconocida:
ICtericia colestásica, ictericia hepática
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo
Desconocida:
Síndrome de Stevens-Johnson, reacciones de hipersensibilidad a la luz, vasculitis cutánea, síndrome de Lyell
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo
Desconocida:
Debilidad
Trastornos renales y urinarios
Desconocida:
Nefritis intersticial, trastornos de la función renal, glucosuria
Trastornos generales y condiciones en el lugar de administración
Desconocida:
Fiebre
Pruebas de diagnóstico
Desconocida:
Aumento del nivel de triglicéridos
Descripción de reacciones adversas seleccionadas
Anomalías de la función hepática/trastornos de la función hepática
La mayoría de los casos de anomalías de la función hepática/trastornos de la función hepática notificados en el período de después de la comercialización ocurrieron en pacientes japoneses. En los japoneses, existe un mayor riesgo de que ocurran estos eventos.
Septicemia
En el estudio PRoFESS, en pacientes que tomaron telmisartán

4.9 Przedawkowanie

Dane dotyczące przedawkowania telmisartanu u ludzi są ograniczone. Nie ustalono stopnia, w jakim
można usunąć hydrochlorotiazyd za pomocą hemodializy.
Objawy
Najbardziej znaczącymi objawami przedawkowania telmisartanu były niedociśnienie i tachykardia;
opisywano również bradykardię, zawroty głowy, wymioty, podwyższenie poziomu kreatyniny we
krwi oraz ostrą niewydolność nerek. Przedawkowanie hydrochlorotiazydu może wiązać się ze
zmniejszeniem stężenia elektrolitów (hipokaliemia, hipochloremia) oraz hipowolemią wynikającą z
nadmiernej diurezy. Najczęstszymi objawami przedmiotowymi i podmiotowymi przedawkowania są
nudności i senność. Hipokaliemia może powodować kurcze mięśni i (lub) z przyspieszeniem akcji
serca związaną z jednoczesnym podawaniem glikozydów naparstnicy lub pewnych leków
przeciwarytmicznych.
Leczenie
Telmisartan nie jest usuwany przez hemodializę. Pacjent powinien być ściśle obserwowany, należy
zastosować leczenie objawowe i podtrzymujące. Postępowanie zależy od czasu, jaki upłynął od
przyjęcia leku i ciężkości objawów. Zaleca się sprowokowanie wymiotów i (lub) płukanie żołądka. W
leczeniu przedawkowania pomocny może się okazać węgiel aktywowany. Należy często kontrolować
stężenie elektrolitów i kreatyniny w surowicy. Jeśli wystąpi niedociśnienie, pacjenta należy ułożyć w
pozycji na plecach, szybko podać sole i płyny.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: leki działające na układ renina-angiotensyna: antagoniści angiotensyny
II i diuretyki, kod ATC: C09DA07.
Telmisartan/Hydrochlorothiazide Krka jest produktem złożonym zawierającym antagonistę receptora
angiotensyny II, telmisartan i diuretyk tiazydowy, hydrochlorotiazyd. Połączenie takich składników
ma sumujące się działanie przeciwnadciśnieniowe, powodujące zmniejszenie ciśnienia krwi w
większym stopniu niż każdy składnik osobno. Telmisartan/Hydrochlorothiazide Krka stosowany raz
na dobę wywołuje efektywne i regularne zmniejszenie ciśnienia krwi we wszystkich dawkach
terapeutycznych.
Mechanizm działania
Telmisartan jest działającym po podaniu doustnym, wybiórczym antagonistą receptora podtypu 1 dla
angiotensyny II (AT ). Dzięki bardzo dużemu powinowactwu telmisartan wypiera angiotensynę II z
miejsc wiązania z receptorem podtypu AT , który jest odpowiedzialny za znane mechanizmy działania
angiotensyny II. Telmisartan nie wykazuje nawet częściowych działań agonistycznych w stosunku do
receptora AT . Telmisartan selektywnie łączy się z receptorem AT . Wiązanie jest długotrwałe.
Telmisartan nie wykazuje powinowactwa do innych receptorów, w tym do receptora AT oraz innych
słabiej poznanych receptorów AT. Funkcja tych receptorów nie jest poznana, tak samo jak nieznany
jest efekt ich nadmiernej stymulacji angiotensyną II, której stężenie zwiększa się pod wpływem
telmisartanu. Telmisartan zmniejsza stężenie aldosteronu w osoczu. Telmisartan nie hamuje
aktywności reninowej osocza oraz nie blokuje kanałów jonowych. Telmisartan nie hamuje enzymu
konwertującego angiotensynę (kininazy II), enzymu odpowiedzialnego także za rozkład bradykininy.
Tak więc nie należy się spodziewać nasilenia działań niepożądanych związanych z działaniem
bradykininy. U zdrowych ochotników dawka 80 mg prawie całkowicie hamuje wzrost ciśnienia
tętniczego wywołany angiotensyną II. To hamujące działanie utrzymuje się w ciągu 24 godz. i jest
wciąż mierzalne w okresie do 48 godzin.
Hydrochlorotiazyd jest tiazydowym lekiem moczopędnym. Mechanizm działania
przeciwnadciśnieniowego tiazydów nie został do końca poznany. Tiazydy wpływają na wchłanianie
zwrotne elektrolitów w kanalikach nerkowych, bezpośrednio zwiększając wydalanie sodu i chlorku
mniej więcej w podobnych ilościach. Działanie moczopędne hydrochlorotiazydu powoduje
zmniejszenie objętości osocza, zwiększenie aktywności reniny w osoczu, zwiększenie wydzielania
aldosteronu, co prowadzi do zwiększenia utraty potasu i wodorowęglanów z moczem oraz
zmniejszenia stężenia potasu w surowicy. Przyjmuje się, że jednoczesne podawanie telmisartanu
powoduje, poprzez blokadę układu renina-angiotensyna-aldosteron, zatrzymanie utraty potasu
związanej z działaniem środków moczopędnych. W przypadku hydrochlorotiazydu, diureza
rozpoczyna się po 2 godzinach a maksymalny efekt zostaje osiągnięty po około 4 godzinach, zaś
działanie utrzymuje się przez 6-12 godzin.
Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania
Leczenie samoistnego nadciśnienia tętniczego Po podaniu pierwszej dawki telmisartanu działanie
hipotensyjne ujawnia się stopniowo w ciągu 3 godz. Maksymalne obniżenie ciśnienia krwi jest
osiągane zwykle po upływie 4 do 8 tygodni od rozpoczęcia leczenia i utrzymuje się przez cały okres
leczenia. Ambulatoryjne pomiary ciśnienia dowiodły, że działanie hipotensyjne utrzymuje się na
stałym poziomie w okresie 24 godzin od przyjęcia leku, obejmując również okres ostatnich 4 godzin
przed przyjęciem następnej dawki leku. Potwierdzają to wyniki badań klinicznych kontrolowanych
placebo, w których prowadzono pomiary maksymalnego obniżenia ciśnienia tętniczego i obniżenia
ciśnienia tętniczego bezpośrednio przed przyjęciem kolejnej dawki leku (parametr określany jako
„through to peak ratio” wynosił stale powyżej 80%, zarówno po podaniu dawki 40 mg jak i 80 mg).
Telmisartan podany pacjentom z nadciśnieniem tętniczym obniża ciśnienie rozkurczowe i skurczowe,
nie wpływając na częstość akcji serca. Skuteczność działania hipotensyjnego telmisartanu jest
porównywalna do innych przeciwnadciśnieniowych produktów leczniczych (co wykazano w
klinicznych badaniach porównawczych telmisartanu z amlodypiną, atenololem, enalaprylem,
hydrochlorotiazydem i lizynoprylem).
W przypadku nagłego przerwania leczenia telmisartanem ciśnienie tętnicze powraca do wartości
sprzed rozpoczęcia leczenia stopniowo, w ciągu kilku dni, bez zjawiska odbicia (tzw. „rebound
hypertension”). W badaniach klinicznych bezpośrednio porównujących dwie metody leczenia
hipotensyjnego, częstość występowania suchego kaszlu po telmisartanie była mniejsza niż po
inhibitorach enzymu konwertującego angiotensynę.
Zapobieganie chorobom układu sercowo-naczyniowego
W badaniu klinicznym ONTARGET ( ONgoing Telmisartan Alone and in Combination with Ramipril
Global Endpoint Trial) porównywano wpływ telmisartanu, ramiprylu oraz jednoczesnego podawania
telmisartanu i ramiprylu na wyniki leczenia w obrębie układu sercowo-naczyniowego u 25620
pacjentów w wieku 55 lat lub starszych, u których w wywiadzie stwierdzono chorobę wieńcową, udar
mózgu, przemijający atak niedokrwienny (TIA), chorobę tętnic obwodowych lub cukrzycę typu 2 z
udokumentowanymi uszkodzeniami narządowymi (np. retinopatią, przerostem lewej komory serca,
makro- i mikroalbuminurią), co stanowi populację obarczoną ryzykiem wystąpienia zdarzeń sercowo-
naczyniowych.
Pacjentów losowo przydzielono do jednej z trzech następujących grup: grupy otrzymującej telmisartan
w dawce 80 mg (n=8542), grupy otrzymującej ramipryl w dawce 10 mg (n=8576) lub grupy
otrzymującej jednocześnie telmisartan w dawce 80 mg i ramipryl w dawce 10 mg (n=8502). Mediana
okresu obserwacji wyniosła 4,5 roku.
Wykazano podobne działanie telmisartanu i ramiprylu w zakresie zmniejszenia częstości
występowania pierwszorzędowego złożonego punktu końcowego (zgon z przyczyn sercowo-
naczyniowych, zawał mięśnia sercowego nie zakończony zgonem, udar mózgu nie zakończony
zgonem lub hospitalizacja z powodu zastoinowej niewydolności serca). Pierwszorzędowy punkt
końcowy występował z podobną częstością w grupach przyjmujących telmisartan (16,7%) i ramipryl
(16,5%). Współczynnik ryzyka dla telmisartanu wobec ramiprylu wynosił 1,01 (97,5% CI 0,93 - 1,10),
p (non-inferiority) = 0,0019 z marginesem wynoszącym 1,13). Odsetek zgonów z dowolnej przyczyny
u pacjentów przyjmujących telmisartan i ramipryl wynosił odpowiednio 11,6% i 11,8%.
Wykazano porównywalną skuteczność telmisartanu i ramiprylu w zakresie drugorzędowego punktu
końcowego (zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał mięśnia sercowego nie zokończony
zgonem i udar mózgu nie zakończony zgonem [0,99 (97,5% CI 0,90 - 1,08), p ( non-inferiority) =
0,0004], stanowiącego pierwszorzędowy punkt końcowy w badaniu klinicznym HOPE ( The Heart
Outcomes Prevention Evaluation Study), w którym porównywano działanie ramiprylu i placebo.
W badaniu klinicznym TRANSCEND, pacjentów z nietolerancją inhibitorów ACE-I, którzy spełniali
pozostałe kryteria włączenia do badania zastosowane także w badaniu ONTARGET, losowo
przydzielono do grupy przyjmującej telmisartan w dawce 80 mg (n=2954) lub placebo (n=2972),
podawane jako uzupełnienie dla standardowo przyjmowanego leczenia. Mediana okresu obserwacji
wyniosła 4 lata i 8 miesięcy. Nie stwierdzono statystycznie istotnej różnicy częstości występowania
pierwszorzędowego złożonego punktu końcowego (zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał
mięśnia sercowego nie zakończony zgonem, udar mózgu nie zakończony zgonem lub hospitalizacja z
powodu zastoinowej niewydolności serca) [15,7% w grupie przyjmującej telmisartan i 17,0% w grupie
otrzymującej placebo, przy współczynniku ryzyka wynoszącym 0,92 (95% CI; 0,81–1,05; p=0,22)].
W odniesieniu do drugorzędowego złożonego punktu końcowego (zgon z przyczyn sercowo-
naczyniowych, zawał serca nie zakończony zgonem oraz udar mózgu nie zakończony zgonem)
wykazano korzyści związane ze stosowaniem telmisartanu w porównaniu do placebo [0,87 (95% CI;
0,76-1,00, p=0,048)]. Nie wykazano różnic między badanymi grupami w zakresie śmiertelności z
przyczyn sercowo-naczyniowych (współczynnik ryzyka 1,03; 95% CI; 0,85-1,24).
U pacjentów przyjmujących telmisartan rzadziej zgłaszano występowanie kaszlu oraz obrzęku
naczynioruchowego niż u pacjentów otrzymujących ramipryl, natomiast częściej zgłaszano
występowanie niedociśnienia.
Jednoczesne podawanie telmisartanu i ramiprylu nie przyniosło dodatkowych korzyści w
porównaniu ze stosowaniem ramiprylu lub telmisartanu w monoterapii. W przypadku jednoczesnego
stosowania telmisartanu i ramiprylu odsetek zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych oraz zgonów
z dowolnej przyczyny był większy. Ponadto, w grupie jednocześnie stosującej telmisartan i ramipryl
znacznie częściej występowały hiperkaliemia, niewydolność nerek, niedociśnienie oraz omdlenia. Z
tego względu nie zaleca się jednoczesnego stosowania telmisartanu i ramiprylu w tej populacji
pacjentów.
W badaniu PRoFESS (Prevention Regimen For Effectively avoiding Second Strokes) z udziałem
pacjentów w wieku 50 lat i starszych, którzy ostatnio przebyli udar, odnotowano zwiększoną częstość
występowania posocznicy w grupie telmisartanu w porównaniu do placebo, 0,70 % vs. 0,49 %
[zwiększenie ryzyka 1,43 (95 % przedział ufności 1,00-2,06)]; częstość występowania posocznicy
zakończonej zgonem była zwiększona u pacjentów przyjmujących telmisartan (0,33 %) w porównaniu
do pacjentów przyjmujących placebo (0,16 %) [zwiększenie ryzyka 2,07 (95 % przedział ufności 1,14-
3,76)]. Zaobserwowane zwiększenie częstości występowania posocznicy związane ze stosowaniem
telmisartanu może być albo przypadkowe, albo spowodowane aktualnie nieznanym mechanizmem.
Aktualnie nie ma danych na temat wpływu na śmiertelność i zachorowalność na choroby sercowo-
naczyniowe u pacjentów leczonych telmisartanem.
Dwa duże randomizowane, kontrolowane badania kliniczne ONTARGET (ang. ONgoing Telmisartan
Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) i VA NEPHRON-D (ang. The
Veterans Affairs Nefropathy in Diabetes) badały jednoczesne zastosowanie inhibitora ACE z
antagonistami receptora angiotensyny II.
Badanie ONTARGET było przeprowadzone z udziałem pacjentów z chorobami układu sercowo-
naczyniowego, chorobami naczyń mózgowych w wywiadzie lub cukrzycą typu 2 z towarzyszącymi,
udowodnionymi uszkodzeniami narządów docelowych. Badanie VA NEPHRON-D było
przeprowadzone z udziałem pacjentów z cukrzycą typu 2 oraz z nefropatią cukrzycową.
Badania te wykazały brak istotnego korzystnego wpływu na parametry nerkowe i (lub) wyniki w
zakresie chorobowości oraz śmiertelności sercowo-naczyniowej, podczas gdy zaobserwowano
zwiększone ryzyko hiperkaliemii, ostrego uszkodzenia nerek i (lub) niedociśnienia, w porównaniu z
monoterapią. Ze względu na podobieństwa w zakresie właściwości farmakodynamicznych tych leków,
przytoczone wyniki również mają znaczenie w przypadku innych inhibitorów ACE oraz antagonistów
receptora angiotensyny II.
Dlatego też u pacjentów z nefropatią cukrzycową nie należy jednocześnie stosować inhibitorów ACE
oraz antagonistów receptora angiotensyny II.
Badanie ALTITUDE (ang. Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal
Disease Endpoints) było zaprojektowane w celu zbadania korzyści z dodania aliskirenu do
standardowego leczenia inhibitorem ACE lub antagonistą receptora angiotensyny II u pacjentów z
cukrzycą typu 2 i przewlekłą chorobą nerek oraz/lub z chorobą układu sercowo-naczyniowego.
Badanie zostało przedwcześnie przerwane z powodu zwiększonego ryzyka działań niepożądanych.
Zgony sercowo-naczyniowe i udary mózgu występowały częściej w grupie otrzymującej aliskiren w
odniesieniu do grupy placebo. W grupie otrzymującej aliskiren odnotowano również częstsze
występowanie zdarzeń niepożądanych, w tym ciężkich zdarzeń niepożądanych (hiperkaliemia,
niedociśnienie i niewydolność nerek) względem grupy placebo.
Badania epidemiologiczne nad długotrwałym stosowaniem hydrochlorotiazydu wykazały, że
zmniejsza on śmiertelność i chorobowość u pacjentów z chorobami serca i naczyń.
Wpływ połączenia stałych dawek telmisartanu i hydrochlorotiazydu na śmiertelność i chorobowość
osób z chorobą sercowo-naczyniową jest dotychczas niepoznany.
Nieczerniakowe nowotwory złośliwe skóry
Na podstawie danych dostępnych z badań epidemiologicznych stwierdzono związek między łączną
dawką HCTZ a występowaniem NMSC. W jednym z badań uczestniczyło 71 533 osób z BCC i 8 629
osób z SCC, które porównywano z grupami kontrolnymi z tej samej populacji obejmującymi
odpowiednio 1 430 833 i 172462 osoby. Duży stopień narażenia na HCTZ (łączna dawka ≥50 000
mg) wiązał się ze skorygowanym OR dla BCC rzędu 1,29 (95 % CI: 1,23-1,35), a dla SCC rzędu 3,98
(95 % CI: 3,68-4,31). Stwierdzono wyraźną zależność między łączną dawką a skutkiem zarówno w
przypadku BCC, jak i SCC. W innym badaniu wykazano możliwy związek stopnia narażenia na
HCTZ z występowaniem nowotworów złośliwych warg (SCC): w badaniu porównywano 633
przypadki nowotworów złośliwych warg i 63 067 osób z tej samej populacji tworzących grupę
kontrolną z zastosowaniem strategii jednoczesnego zbioru ryzyka. Stwierdzono zależność między
łączną dawką a odpowiedzią ze skorygowanym OR rzędu 2,1 (95 % CI: 1,7-2,6), które wzrastało do
OR 3,9 (3,0-4,9) w przypadku dużego stopnia narażenia (~25 000 mg) i OR 7,7 (5,7-10,5) dla
największych łącznych dawek (~100 000 mg) (patrz również punkt 4.4).

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Łączne podawanie hydrochlorotiazydu i telmisartanu zdaje się nie wpływać u zdrowych pacjentów na
farmakokinetykę żadnej z substancji.
Wchłanianie
Telmisartan: Po podaniu doustnym maksymalne stężenie jest osiągane po 0,5 do 1,5 godziny.
Całkowita biodostępność telmisartanu w dawkach 40 mg i 160 mg wynosiła odpowiednio 42 % i
58 %. Pokarm nieznacznie zmniejsza biodostępność telmisartanu, pole pod krzywą zależności stężenia
w osoczu od czasu (AUC) zmniejsza się o około 6 % po podaniu tabletki 40 mg i o około 19 % po
dawce 160 mg. Po trzech godzinach od podania, stężenie telmisartanu w osoczu osiąga podobny
poziom, niezależnie od tego czy telmisartan był przyjęty na czczo czy po posiłku. Niewielkie
zmniejszenie pola pod krzywą (AUC) nie powinno powodować zmniejszenia skuteczności
terapeutycznej. Podczas wielokrotnego podawania telmisartan nie kumuluje się znacząco w osoczu.
Hydrochlorotiazyd: Po doustnym podaniu produktu leczniczego Telmisartan/Hydrochlorothiazide
Krka, maksymalne stężenie hydrochlorotiazydu zostaje osiągnięte po 1 do 3 godzinach. Na podstawie
skumulowanego wydalania nerkowego hydrochlorotiazydu, jego całkowita biodostępność wynosiła
około 60 %.
Dystrybucja
Telmisartan silnie wiąże się z białkami osocza (>99,5 %), głównie z albuminą i z kwaśną
glikoproteiną alfa-1. Pozorna objętość dystrybucji telmisartanu wynosi około 500 litrów, wskazuje na
dodatkowe łączenie się z tkankami.
Hydrochlorotiazyd wiąże się z białkami osocza w 68 %, a jego pozorna objętość dystrybucji wynosi
0,83 - 1,14 l/kg.
Biotransformacja
Telmisartan jest metabolizowany przez sprzęganie do farmakologicznie nieaktywnego
acyloglukuronidu. Glukuronid związku macierzystego jest jedynym metabolitem znalezionym u ludzi.
Po podaniu pojedynczej dawki znakowanego C telmisartanu glukuronid stanowił około 11 %
mierzonej radioaktywności w osoczu. W metabolizmie telmisartanu nie biorą udziału izoenzymy
cytochrom P450.Hydrochlorotiazyd nie jest metabolizowany w organizmie ludzkim.
Eliminacja
Telmisartan: Po podaniu dożylnym lub doustnym telmisartanu znakowanego węglem C większa
część podanej dawki (>97 %) została usunięta z kałem drogą wydalania żółciowego. Jedynie
niewielkie ilości zostały wykryte w moczu. Całkowity klirens osoczowy telmisartanu po podaniu
doustnym jest większy niż 1500 l/min. Końcowy okres półtrwania w fazie eliminacji wynosił >20
godzin.
Hydrochlorotiazyd jest prawie całkowicie wydalany w postaci niezmienionej w moczu. Około 60 %
dawki doustnej jest eliminowany w ciągu 48 godzin od przyjęcia. Klirens nerkowy wynosi około 250-
300 ml/min. Końcowy okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi 10 do 15 godzin.
Liniowość lub nieliniowość
Telmisartan: farmakokinetyka doustnie podanego telmisartanu jest nieliniowa w zakresie dawek od 20
mg do 160 mg, ze wzrostem stężenia w osoczu (C i AUC) większym niż proporcjonalny do
wzrostu dawki.
Hydrochlorotiazyd wykazuje farmakokinetykę liniową.
Pacjenci w podeszłym wieku
Farmakokinetyka telmisartanu nie różni się w populacji osób w podeszłym wieku i osób poniżej 65
lat.
Płeć
Stężenia telmisartanu w osoczu są na ogół 2-3 razy większe u kobiet niż u mężczyzn. Jednakże w
badaniach klinicznych nie wykazano istotnie wzmożonej reakcji na lek lub zwiększonej częstości
występowania niedociśnienia ortostatycznego u kobiet. Nie ma więc potrzeby modyfikacji
dawkowania. Zanotowano tendencję do większego stężenia hydrochlorotiazydu w osoczu u kobiet niż
u mężczyzn. Nie uważa się jej za istotną klinicznie.
Zaburzenia czynności nerek
Wydalanie nerkowe nie wpływa na klirens telmisartanu. W oparciu o niewielkie doświadczenia z
pacjentami z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 30-
60 ml/min, średnio około 50 ml/min) nie ma potrzeby zmiany dawki u pacjentów ze zmniejszoną
czynnością nerek. Telmisartanu nie można usunąć z krwi za pomocą hemodializy. U pacjentów z
zaburzoną czynnością nerek, szybkość eliminacji hydrochlorotiazydu jest zmniejszona. W typowym
badaniu, u pacjentów ze średnim klirensem kreatyniny wynoszącym 90 ml/min, okres półtrwania
eliminacji hydrochlorotiazydu był zwiększony. U pacjentów bez czynności nerek, okres półtrwania
eliminacji wynosi 34 godziny.
Zaburzenia czynności wątroby
Badania farmakokinetyczne u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby wykazały zwiększenie
całkowitej biodostępności do prawie 100 %. Okres półtrwania eliminacji pozostał nie zmieniony u
pacjentów z niewydolnością wątroby.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W badaniach przedklinicznych dotyczących łącznego podawania telmisartanu i hydrochlorotiazydu u
szczurów i psów z prawidłowym ciśnieniem, dawki powodujące ekspozycję, porównywalne z
klinicznymi dawkami terapeutycznymi, nie powodowały żadnych dodatkowych zmian, które nie
byłyby wcześniej odnotowane w przypadku każdej z substancji podawanej oddzielnie. Obserwacje
toksykologiczne poczynione w tych badaniach wydają się nie mieć znaczenia w przypadku
zastosowania terapeutycznego u ludzi.
Obserwacje toksykologiczne pochodzące z badań przedklinicznych inhibitorów enzymu
konwertującego angiotensynę oraz antagonistów receptora angiotensyny II wskazują na: zmniejszenie
parametrów dotyczących czerwonych krwinek (erytrocytów, hemoglobiny, hematokrytu), zmiany
hemodynamiczne nerek (zwiększenie stężenia azotu mocznikowego we krwi i kreatyniny),
zwiększenie aktywności reniny w osoczu, hipertrofię lub hiperplazję komórek aparatu
przykłębuszkowego oraz uszkodzenia śluzówki żołądka. Uszkodzeniom przewodu pokarmowego
można było zapobiegać podając doustnie roztwór chlorku sodu i poprzez izolowanie zwierząt w
grupach. U psów zaobserwowano rozszerzenie i zanik kanalików nerkowych. Uważa się, że działanie
to jest związane z aktywnością farmakologiczną telmisartanu.
Nie zaobserwowano jednoznacznych dowodów na teratogenne działanie produktu, jednak po
zastosowaniu toksycznych dawek telmisartanu obserwowano wpływ na rozwój noworodka, np.
mniejsza masa ciała lub opóźniony czas otwarcia oczu.
W badaniach in vitronie wykazano działania mutagennego czy też klastogennego telmisartanu; nie ma
również dowodów na działanie rakotwórcze u szczurów i myszy. Badania z hydrochlorotiazydem w
niektórych modelach doświadczalnych wykazały niejednoznacznie działanie genotoksyczne lub
rakotwórcze.
W celu uzyskania informacji o fetotoksyczności produktu złożonego zawierającego telmisartan i
hydrochlotiazyd patrz punkt 4.6.

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Meglumina
Sodu wodorotlenek
Powidon K30
Laktoza jednowodna
Sorbitol
Magnezu stearynian
Mannitol
Żelaza tlenek czerwony (E 172)
Hydroksypropyloceluloza
Krzemionka koloidalna bezwodna
Sodu stearylofumaran

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy

6.3 Okres ważności

3 lata

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30°C.
Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Blistry OPA/Aluminium/PVC/Aluminium: 10, 14, 28, 30, 56, 60, 84, 90 i 98 tabletek, w pudełku
tekturowym
Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Bez specjalnych wymagań

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA

DOPUSZCZENIE DO OBROTU

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Słowenia

8. NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Pozwolenie nr 21448

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU I

DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 13.09.2013 r.
Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 07.08.2018 r.

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU

CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

• 14.12.2023