Rombidux

CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO FARMACÉUTICO

1. NOMBRE DEL PRODUCTO FARMACÉUTICO

Rombidux, 20 mg, tabletas recubiertas

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada tableta recubierta contiene 20 mg de rivaroxabán.
Excipiente con efecto conocido
Cada tableta recubierta contiene 107,14 mg de lactosa monohidrata, véase el punto 4.4.
Lista completa de excipientes, véase el punto 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

Tableta recubierta (tableta)
Tabletas recubiertas blancas, redondas, biconvexas con "R" grabado en un lado y "20" en el otro.

4. DATOS CLÍNICOS DETALLADOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Profílaxis de accidente cerebrovascular y embolia periférica en pacientes adultos con fibrilación auricular no valvular con uno o más factores de riesgo, como insuficiencia cardíaca congestiva, hipertensión, edad ≥75 años, diabetes, accidente cerebrovascular o ataque isquémico transitorio en la historia clínica.
Tratamiento de trombosis venosa profunda (TVP) y embolia pulmonar (EP) y profilaxis de TVP y EP recurrentes en adultos (véase el punto 4.4 Pacientes hemodinámicamente inestables con embolia pulmonar).

4.2 Posología y método de administración

Posología
Profílaxis de accidente cerebrovascular y embolia periférica
La dosis recomendada es de 20 mg una vez al día, que también es la dosis máxima recomendada.
El tratamiento con rivaroxabán debe continuar durante un período prolongado siempre que el beneficio de la profilaxis de accidente cerebrovascular y embolia periférica supere el riesgo de sangrado (véase el punto 4.4).
Si se omite una dosis, el paciente debe tomar el producto Rombidux lo antes posible y continuar con la dosis recomendada de una vez al día al día siguiente. No se debe administrar una dosis doble el mismo día para compensar la dosis omitida.
Tratamiento de TVP, tratamiento de EP y profilaxis de TVP y EP recurrentes
1
La dosis recomendada para el tratamiento inicial de TVP o EP aguda es de 15 mg dos veces al día durante las primeras tres semanas, y luego 20 mg una vez al día para continuar el tratamiento y la profilaxis de TVP y EP recurrentes.
Se debe considerar un tratamiento a corto plazo (al menos durante 3 meses) en pacientes con TVP o EP causados por factores de riesgo transitorios graves (es decir, cirugía mayor reciente o lesión grave). Se debe considerar un período de tratamiento más largo en pacientes con TVP o EP secundarios no relacionados con factores de riesgo transitorios graves, con TVP o EP idiopáticos, o con TVP o EP recurrentes en la historia clínica.
Si se recomienda una profilaxis prolongada de TVP o EP recurrentes (al menos 6 meses después del tratamiento de TVP o EP), la dosis recomendada es de 10 mg una vez al día. En pacientes con un alto riesgo de recurrencia de TVP o EP, como aquellos con enfermedades concomitantes complicadas o con TVP o EP recurrentes durante la profilaxis prolongada con el producto Rombidux 10 mg una vez al día, se debe considerar el uso del producto Rombidux a una dosis de 20 mg una vez al día.
El período de tratamiento y la dosis deben adaptarse individualmente después de una evaluación cuidadosa de los beneficios del tratamiento en relación con el riesgo de sangrado (véase el punto 4.4).

	Período de tiempo	Esquema de dosificación	Dosis diaria total
Tratamiento y profilaxis de TVP y EP	Día 1-21	15 mg dos veces al día	30 mg
	Día 22 y siguientes	20 mg una vez al día	20 mg
Profilaxis de TVP y EP	Después de al menos 6 meses de tratamiento de TVP o EP	10 mg una vez al día o 20 mg una vez al día	10 mg o 20 mg

Si se omite una dosis durante la fase de tratamiento con un esquema de 15 mg dos veces al día (día 1-21), el paciente debe tomar el producto Rombidux lo antes posible para asegurar la ingesta de 30 mg de producto Rombidux al día. En este caso, es posible tomar dos tabletas de 15 mg al mismo tiempo. Al día siguiente, el paciente debe continuar con la dosis recomendada de 15 mg dos veces al día.
Si se omite una dosis durante la fase de tratamiento con un esquema de una vez al día, el paciente debe tomar el producto Rombidux lo antes posible y continuar con la dosis recomendada una vez al día al día siguiente. No se debe administrar una dosis doble el mismo día para compensar la dosis omitida.
Cambio de tratamiento de antagonistas de la vitamina K (AVK) a producto Rombidux

En pacientes que están siendo tratados con AVK para la profilaxis de accidente cerebrovascular y embolia periférica, se debe interrumpir el tratamiento con AVK y comenzar el tratamiento con el producto Rombidux cuando el índice internacional normalizado (INR) sea ≤3,0.
En pacientes que están siendo tratados con AVK para la TVP, la EP y la profilaxis de recurrencias, se debe interrumpir el tratamiento con AVK y comenzar el tratamiento con el producto Rombidux cuando el INR sea ≤2,5.
En el caso de pacientes que cambian de AVK a producto Rombidux, los valores del INR serán falsamente elevados después de la ingesta del producto Rombidux. El INR no es adecuado para medir el efecto anticoagulante del producto Rombidux y, por lo tanto, no debe utilizarse (véase el punto 4.5).
Cambio de tratamiento de producto Rombidux a antagonistas de la vitamina K (AVK)
Existe la posibilidad de una anticoagulación inadecuada durante el cambio de tratamiento de producto Rombidux a AVK. Durante cualquier cambio a un medicamento anticoagulante alternativo, se debe asegurar una anticoagulación continua adecuada. Se debe tener en cuenta que el producto Rombidux puede contribuir a un INR elevado.
Los pacientes que cambian de tratamiento de producto Rombidux a AVK deben recibir AVK de manera simultánea hasta que el INR sea ≥2,0. Durante los primeros dos días del período de cambio, se debe utilizar la dosis inicial estándar de AVK, y luego la dosis de AVK debe ajustarse según los resultados del INR. Si los pacientes están siendo tratados con producto Rombidux y AVK, no se debe evaluar el INR hasta al menos 24 horas después de la última dosis, pero antes de la próxima dosis de producto Rombidux. Después de interrumpir el uso del producto Rombidux, se pueden realizar pruebas de INR confiables al menos 24 horas después de la última dosis (véase los puntos 4.5 y 5.2).
Cambio de tratamiento de medicamentos anticoagulantes parenterales a producto Rombidux
En pacientes que actualmente están recibiendo un medicamento anticoagulante parenteral, se debe interrumpir su ingesta y comenzar el uso del producto Rombidux de 0 a 2 horas antes del momento programado para la próxima dosis del medicamento parenteral (por ejemplo, heparina de bajo peso molecular) o en el momento de la interrupción de un medicamento parenteral continuo (por ejemplo, heparina no fraccionada intravenosa).
Cambio de tratamiento de producto Rombidux a medicamentos anticoagulantes parenterales
La primera dosis del medicamento anticoagulante parenteral debe administrarse en el momento en que debiera administrarse la próxima dosis de producto Rombidux.
Grupos especiales de pacientes
Trastornos renales
Los datos clínicos limitados indican que en pacientes con trastorno renal grave (aclaramiento de creatinina 15-29 ml/min) se produce un aumento significativo de la concentración de rivaroxabán en el suero sanguíneo. Por lo tanto, se debe tener cuidado al administrar Rombidux a estos pacientes. No se recomienda el uso del producto Rombidux en pacientes con aclaramiento de creatinina <15 ml min (véase los puntos 4.4 y 5.2).
En pacientes con trastorno renal moderado (aclaramiento de creatinina 30-49 ml/min) o grave (aclaramiento de creatinina 15-29 ml/min), se aplican las siguientes recomendaciones de dosificación:

• en la profilaxis de accidente cerebrovascular y embolia periférica en pacientes con fibrilación auricular no valvular, la dosis recomendada es de 15 mg una vez al día (véase el punto 5.2);
• en el tratamiento de TVP, el tratamiento de EP y la profilaxis de recurrencias de TVP y EP: los pacientes deben ser tratados con una dosis de 15 mg dos veces al día durante las primeras tres semanas. Luego, cuando la dosis recomendada sea de 20 mg una vez al día, se debe considerar la reducción de la dosis de 20 mg una vez al día a 15 mg una vez al día en pacientes en los que el riesgo de sangrado supera el riesgo de recurrencia de TVP y EP. La recomendación de usar una dosis de 15 mg se basa en el modelado de farmacocinética y no se ha estudiado en este entorno clínico (véase los puntos 4.4, 5.1 y 5.2).

3
En pacientes con trastorno renal leve (aclaramiento de creatinina 50-80 ml/min), no es necesario ajustar la dosis (véase el punto 5.2).
Si la dosis recomendada es de 10 mg una vez al día, no es necesario utilizar una dosis diferente a la recomendada.
Trastornos hepáticos
El producto Rombidux está contraindicado en pacientes con enfermedad hepática que se asocia con coagulopatía y riesgo de sangrado clínicamente significativo, incluyendo pacientes con cirrosis hepática de grado B y C según la clasificación de Child-Pugh (véase los puntos 4.3 y 5.2).
Pacientes de edad avanzada
No es necesario ajustar la dosis (véase el punto 5.2).
Peso corporal
No es necesario ajustar la dosis (véase el punto 5.2).
Sexo
No es necesario ajustar la dosis (véase el punto 5.2).
Niños y adolescentes
No se ha establecido la seguridad y eficacia del producto Rombidux en niños de 0 a 18 años. No hay datos disponibles. El producto Rombidux no se recomienda para su uso en niños menores de 18 años.
Pacientes sometidos a cardioversión
Se puede iniciar o continuar el tratamiento con el producto Rombidux en pacientes que puedan requerir cardioversión.
En pacientes que no han sido tratados previamente con medicamentos anticoagulantes, en el caso de una cardioversión basada en el resultado de una ecocardiografía transesofágica (TEE), el tratamiento con el producto Rombidux debe iniciarse al menos 4 horas antes del procedimiento de cardioversión para asegurar un efecto anticoagulante adecuado (véase los puntos 5.1 y 5.2). En todos los pacientes, antes del procedimiento de cardioversión, se debe asegurar que han tomado el producto Rombidux según las recomendaciones. Al tomar decisiones sobre el inicio y la duración del tratamiento, se deben considerar las recomendaciones disponibles en las guías de tratamiento anticoagulante para pacientes sometidos a cardioversión.
Pacientes con fibrilación auricular no valvular sometidos a intervención coronaria percutánea (ICP) con implante de stent
Hay experiencia limitada con una dosis reducida de 15 mg de Rombidux administrada una vez al día (o 10 mg de Rombidux administrado una vez al día en pacientes con trastorno renal moderado [aclaramiento de creatinina 30-49 ml/min]) en combinación con un inhibidor de la P2Y12 durante un período máximo de 12 meses, en pacientes con fibrilación auricular no valvular que requieren tratamiento anticoagulante oral y se someten a una ICP con implante de stent (véase los puntos 4.4 y 5.1).
Método de administración
4
Administración oral
El producto Rombidux 15 mg o 20 mg, tabletas, debe tomarse con comida (véase el punto 5.2).
Para pacientes que no pueden tragar tabletas enteras, la tableta Rombidux se puede triturar y mezclar con agua o puré de manzana, justo antes de su administración y se administra por vía oral.
Después de la administración de tabletas trituradas de Rombidux 15 mg o 20 mg, se debe ingerir inmediatamente una comida.
La tableta triturada de Rombidux también se puede administrar a través de una sonda gástrica después de confirmar la colocación correcta de la sonda. La tableta triturada se debe administrar en una pequeña cantidad de agua a través de la sonda gástrica, que luego se debe lavar con agua (véase el punto 5.2).

Después de la administración de tabletas trituradas de 15 mg o 20 mg de Rombidux, se debe administrar inmediatamente una comida por vía enteral (véase el punto 5.2).

4.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad a la sustancia activa o a alguno de los excipientes enumerados en el punto 6.1.
Sangrado activo clínicamente significativo.
Anomalías y condiciones que representan un riesgo significativo de sangrado grave. Estas incluyen úlceras activas o recientes en el tracto gastrointestinal, tumor maligno con alto riesgo de sangrado, lesión reciente en el cerebro o la médula espinal, cirugía reciente en el cerebro, la médula espinal o los ojos, sangrado reciente intracraneal, varices esofágicas confirmadas o sospechadas, malformaciones arteriovenosas o aneurismas vasculares graves.
Tratamiento concomitante con otros medicamentos anticoagulantes, como heparina no fraccionada, heparinas de bajo peso molecular (enoxaparina, dalteparina, etc.), derivados de heparina (fondaparinux, etc.), medicamentos anticoagulantes orales (warfarina, etexilato de dabigatrán, apixabán, etc.) con la excepción de un caso especial de cambio de tratamiento anticoagulante (véase el punto 4.2) o si la heparina no fraccionada se administra en dosis necesarias para mantener la patencia de un catéter venoso central o arterial (véase el punto 4.5).
Enfermedad hepática que se asocia con coagulopatía y riesgo de sangrado clínicamente significativo, incluyendo pacientes con cirrosis hepática de grado B y C según la clasificación de Child-Pugh (véase el punto 5.2).
Embarazo y lactancia (véase el punto 4.6).

4.4 Advertencias y precauciones especiales de uso

Se recomienda la supervisión clínica durante el tratamiento, de acuerdo con la práctica de tratamiento anticoagulante.
Riesgo de hemorragia
Al igual que con otros medicamentos anticoagulantes, los pacientes que reciben Rombidux deben ser monitoreados de cerca para detectar signos de sangrado. En caso de un aumento del riesgo de hemorragias, se recomienda el uso con precaución. Se debe interrumpir el uso del producto Rombidux si ocurre una hemorragia grave (véase el punto 4.9).
En los estudios clínicos, durante el tratamiento a largo plazo con rivaroxabán en comparación con el tratamiento con AVK, se observaron más hemorragias de las mucosas (por ejemplo, sangrado nasal, gingival, gastrointestinal, genitourinario, incluyendo sangrado anormal de la vagina o menstruación excesiva) y anemia. Por lo tanto, además de la supervisión clínica adecuada, los análisis de laboratorio de hemoglobina/hematocrito podrían ser útiles para detectar sangrado oculto y determinar la importancia clínica de la hemorragia manifiesta, si se considera apropiado.
Los pacientes de los siguientes subgrupos están en riesgo de sufrir hemorragias. Después del inicio del tratamiento, se debe vigilarlos de cerca para detectar signos de complicaciones hemorrágicas y anemia (véase el punto 4.8).
En cualquier caso de disminución de la hemoglobina o presión arterial sin causa aparente, se debe buscar la fuente de la hemorragia.
Aunque el tratamiento con rivaroxabán no requiere un monitoreo rutinario de la exposición al medicamento, la medición de la concentración de rivaroxabán mediante una prueba cuantitativa calibrada de anti-Xa puede ser útil en situaciones excepcionales, como en caso de sobredosis y procedimientos quirúrgicos de emergencia (véase los puntos 5.1 y 5.2).
Pacientes con síndrome antifosfolipídico
No se recomienda el uso de anticoagulantes orales de acción directa (DOAC), incluyendo rivaroxabán, en pacientes con trombosis en la historia clínica que han sido diagnosticados con síndrome antifosfolipídico. En particular, en pacientes que son triple positivos (en términos de anticoagulante del lupus, anticuerpos anticardiolipina y anticuerpos anti-beta 2-glicoproteína I). El tratamiento con DOAC puede asociarse con una mayor frecuencia de recurrencias de eventos trombóticos en comparación con la terapia con antagonistas de la vitamina K (véase el punto 5.1).
Trastornos renales
En pacientes con trastorno renal grave (aclaramiento de creatinina <30 ml min), la concentración de rivaroxabán en el suero sanguíneo puede aumentar significativamente (en promedio, 1,6 veces), lo que llevar a un aumento del riesgo sangrado. se debe tener cuidado al administrar rombidux pacientes con aclaramiento creatinina 15-29 min. no recomienda uso producto <15 min (véase los puntos 4.2 y 5.2).
El producto Rombidux debe usarse con precaución en pacientes con trastornos renales que también están tomando otros medicamentos que pueden aumentar las concentraciones de rivaroxabán en el suero sanguíneo (véase el punto 4.5).
Interacciones con otros medicamentos
No se recomienda el uso del producto Rombidux en pacientes que también están tomando tratamiento sistémico con medicamentos antifúngicos de la clase de los azólicos (como ketconazol, itraconazol, voriconazol y posaconazol) o inhibidores de la proteasa del VIH (como ritonavir). Estas sustancias activas son inhibidores potentes de ambos, CYP3A4 y glicoproteína P, y pueden aumentar la concentración de rivaroxabán en el suero sanguíneo a niveles clínicamente significativos (en promedio, 2,6 veces), lo que puede llevar a un aumento del riesgo de sangrado (véase el punto 4.5).
Se debe tener cuidado en pacientes que también están tomando medicamentos que afectan la hemostasia, como los antiinflamatorios no esteroideos (AINE), el ácido acetilsalicílico (AAS) y los inhibidores de la agregación plaquetaria o los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) y los inhibidores de la recaptación de serotonina y noradrenalina (IRSN).
En el caso de pacientes en riesgo de úlcera gastrointestinal, se puede considerar el uso de un tratamiento profiláctico adecuado (véase el punto 4.5).
Otros factores de riesgo de hemorragia
Al igual que con otros medicamentos anticoagulantes, rivaroxabán no se recomienda en pacientes con un aumento del riesgo de sangrado, es decir, con:

• trastornos congénitos o adquiridos de la coagulación sanguínea,
• hipertensión arterial no controlada grave,
• otras enfermedades del tracto gastrointestinal sin úlcera activa que puedan ser causa de sangrado (por ejemplo, enfermedad inflamatoria intestinal, esofagitis, gastritis o enfermedad de reflujo gastroesofágico),
• retinopatía diabética,
• enfermedad pulmonar con sangrado en la historia clínica.

Pacientes con prótesis valvulares
No se debe usar rivaroxabán en la profilaxis anticoagulante en pacientes que han sido sometidos recientemente a un reemplazo valvular aórtico percutáneo (TAVR). No se ha estudiado la seguridad y eficacia del producto Rombidux en pacientes con prótesis valvulares cardíacas. Por lo tanto, no hay datos que justifiquen que Rombidux proporcione un efecto anticoagulante adecuado en este grupo de pacientes. No se recomienda el tratamiento con el producto Rombidux en estos pacientes.
Pacientes con fibrilación auricular no valvular sometidos a una intervención coronaria percutánea (ICP) con implante de stent
Hay datos clínicos limitados de un estudio de intervención cuyo objetivo principal fue evaluar la seguridad de los pacientes con fibrilación auricular no valvular sometidos a una ICP con implante de stent. Los datos sobre la eficacia en esta población son limitados (véase los puntos 4.2 y 5.1). No hay datos disponibles para tales pacientes con accidente cerebrovascular o ataque isquémico transitorio en la historia clínica.
Pacientes hemodinámicamente inestables con embolia pulmonar o pacientes que requieren tratamiento trombolítico o embolectomía pulmonar
Como la seguridad y eficacia no se han establecido, el producto Rombidux no se recomienda como sustituto de la heparina no fraccionada en pacientes con embolia pulmonar que son hemodinámicamente inestables o pueden ser tratados con trombólisis o embolectomía pulmonar.
Anestesia o punción espinal/epidural
Durante el uso de anestesia epidural o punción espinal/epidural en pacientes que reciben medicamentos anticoagulantes para la profilaxis anticoagulante, existe un riesgo de hematomas epidurales o subaracnoideos, que pueden causar parálisis prolongada o permanente. El uso postoperatorio de un catéter epidural fijo o la administración concomitante de medicamentos que afectan la hemostasia puede aumentar el riesgo de estos eventos. El riesgo también puede aumentar durante la punción espinal/epidural realizada de manera traumática o repetida. Los pacientes deben ser monitoreados de cerca para detectar signos de trastornos neurológicos (por ejemplo, entumecimiento o debilidad en las piernas, trastornos del intestino o la vejiga). En caso de que se detecte un trastorno neurológico, se requiere una diagnóstico y tratamiento inmediatos. Antes de realizar un procedimiento en el sistema nervioso central en pacientes que están recibiendo o van a recibir medicamentos anticoagulantes para la profilaxis anticoagulante, el médico debe considerar cuidadosamente la relación entre los beneficios potenciales y el riesgo.
No hay experiencia clínica con la dosis de 20 mg en tales situaciones.
Para reducir el riesgo potencial de sangrado asociado con el uso de rivaroxabán durante la anestesia epidural (espinal/epidural), se debe considerar el perfil farmacocinético de rivaroxabán. El colocar o retirar un catéter epidural o realizar una punción lumbar es mejor cuando se estima que el efecto anticoagulante de rivaroxabán es débil (véase el punto 5.2).
El tiempo exacto en el que se alcanza un efecto anticoagulante adecuadamente débil en pacientes individuales no se conoce.
Basándose en la caracterización farmacocinética general de rivaroxabán, para retirar un catéter epidural, se debe esperar al menos dos veces el período de semivida, es decir, al menos 18 horas en pacientes jóvenes y 26 horas en pacientes de edad avanzada, después de la última dosis de rivaroxabán (véase el punto 5.2).
Se puede administrar la próxima dosis de rivaroxabán al menos 6 horas después de la retirada del catéter.
En caso de una punción traumática, se debe esperar 24 horas antes de administrar rivaroxabán.
Recomendaciones de dosificación antes y después de procedimientos invasivos y cirugía
Si se requiere un procedimiento invasivo o una intervención quirúrgica, se debe interrumpir el uso del producto Rombidux 10 mg/15 mg/20 mg lo antes posible, al menos 24 horas antes de la intervención, y según la evaluación clínica del médico.
Si no es posible posponer el procedimiento, se debe evaluar el aumento del riesgo de sangrado en relación con la necesidad de la intervención.
Se debe reiniciar lo antes posible el uso del producto Rombidux después del procedimiento invasivo o la intervención quirúrgica, siempre que la situación clínica lo permita y se haya logrado una hemostasia adecuada, según lo determinado por el médico que lo atiende (véase el punto 5.2).
Pacientes de edad avanzada
Con el aumento de la edad, puede aumentar el riesgo de sangrado (véase el punto 5.2).
Reacciones cutáneas
Se han notificado reacciones cutáneas graves, incluyendo síndrome de Stevens-Johnson y necrólisis epidérmica tóxica, asociadas con el uso de rivaroxabán (véase el punto 4.8). El riesgo de estas reacciones es probablemente mayor al inicio del tratamiento. La mayoría de las complicaciones se notificaron en las primeras semanas del tratamiento.
Se debe interrumpir el uso del producto Rombidux si ocurren reacciones cutáneas graves (por ejemplo, extensas, agudas y/o con ampollas) o cualquier otro signo de hipersensibilidad con cambios en las mucosas.
Información sobre excipientes
Rombidux contiene lactosa monohidrata. El producto no debe ser utilizado en pacientes con intolerancia a la lactosa congénita rara, deficiencia de lactasa o síndrome de malabsorción de glucosa-galactosa.
Rombidux contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por tableta, lo que significa que el producto se considera "exento de sodio".

4.5 Interacciones con otros medicamentos y otras formas de interacción

Inhibidores de CYP3A4 y glicoproteína P
La administración concomitante de rivaroxabán con ketconazol (400 mg una vez al día) o ritonavir (600 mg dos veces al día) condujo a un aumento de 2,6 veces/2,5 veces en el AUC promedio para rivaroxabán y a un aumento de 1,7 veces/1,6 veces en la concentración máxima promedio (C) de rivaroxabán, con un aumento significativo del efecto farmacodinámico, que puede llevar a un aumento del riesgo de sangrado. Por lo tanto, no se recomienda el uso del producto Rombidux en pacientes que también están tomando medicamentos antifúngicos de la clase de los azólicos con acción sistémica, como ketconazol, itraconazol, voriconazol y posaconazol, o inhibidores de la proteasa del VIH. Estas sustancias activas son inhibidores potentes de ambos, CYP3A4 y glicoproteína P (véase el punto 4.4).
Se espera que las sustancias activas que inhiben fuertemente solo una de las vías de eliminación de rivaroxabán, ya sea CYP3A4 o glicoproteína P, aumenten las concentraciones de rivaroxabán en el suero sanguíneo en menor medida. Por ejemplo, la claritromicina (500 mg dos veces al día), que se considera un inhibidor potente de CYP3A4 y un inhibidor moderado de glicoproteína P, condujo a un aumento de 1,5 veces en el AUC promedio de rivaroxabán y a un aumento de 1,4 veces en la C de rivaroxabán.
La interacción con claritromicina no es probablemente clínicamente significativa en la mayoría de los pacientes, pero puede ser potencialmente significativa en pacientes de alto riesgo. (Información para pacientes con trastornos renales: véase el punto 4.4).
La administración de eritromicina (500 mg tres veces al día), que inhibe moderadamente CYP3A4 y glicoproteína P, condujo a un aumento de 1,3 veces en el AUC promedio y la C de rivaroxabán.
La interacción con eritromicina no es probablemente clínicamente significativa en la mayoría de los pacientes, pero puede ser potencialmente significativa en pacientes de alto riesgo.
En pacientes con trastornos renales leves, la eritromicina (500 mg tres veces al día) condujo a un aumento de 1,8 veces en el AUC promedio de rivaroxabán y a un aumento de 1,6 veces en la C en comparación con pacientes con función renal normal. En pacientes con trastornos renales moderados, la eritromicina condujo a un aumento de 2,0 veces en el AUC promedio de rivaroxabán y a un aumento de 1,6 veces en la C en comparación con pacientes con función renal normal. El efecto de la eritromicina es aditivo en pacientes con trastornos renales (véase el punto 4.4).
La administración de fluconazol (400 mg una vez al día), que se considera un inhibidor moderado de CYP3A4, condujo a un aumento de 1,4 veces en el AUC promedio y a un aumento de 1,3 veces en la C promedio de rivaroxabán. La interacción con fluconazol no es probablemente clínicamente significativa en la mayoría de los pacientes, pero puede ser potencialmente significativa en pacientes de alto riesgo. (Pacientes con trastornos renales: véase el punto 4.4).
Considerando los datos clínicos limitados disponibles sobre dronedarona, se debe evitar el uso concomitante con rivaroxabán.
Medicamentos anticoagulantes
Después de la administración concomitante de enoxaparina (dosis única de 40 mg) y rivaroxabán (dosis única de 10 mg), se observó un efecto aditivo sobre la inhibición de la actividad del factor Xa, sin un efecto adicional en los tiempos de coagulación (PT, APTT). La enoxaparina no afectó la farmacocinética de rivaroxabán.
Debido al aumento del riesgo de sangrado, se debe tener cuidado en pacientes que también están tomando otros medicamentos con efecto anticoagulante (véase los puntos 4.3 y 4.4).
AINE/inhibidores de la agregación plaquetaria
Después de la administración concomitante de rivaroxabán (15 mg) y naproxeno (500 mg), no se observó un alargamiento clínicamente significativo del tiempo de sangrado. Sin embargo, en algunos pacientes, puede ocurrir un efecto farmacodinámico más pronunciado.
Después de la administración concomitante de rivaroxabán y ácido acetilsalicílico (500 mg), no se observaron interacciones farmacocinéticas o farmacodinámicas clínicamente significativas.
La administración de clopidogrel (300 mg en dosis de carga, seguido de 75 mg en dosis de mantenimiento) no condujo a una interacción farmacocinética con rivaroxabán (15 mg), pero en un subgrupo de pacientes se observó un alargamiento significativo del tiempo de sangrado, que no se correlacionó con la agregación plaquetaria, la concentración de P-selectina o la actividad del receptor GPIIb/IIIa.
Se debe tener cuidado en pacientes que también están tomando AINE (incluyendo ácido acetilsalicílico) y inhibidores de la agregación plaquetaria, ya que generalmente aumentan el riesgo de sangrado (véase el punto 4.4).
ISRS/IRSN
Al igual que con otros medicamentos anticoagulantes, existe la posibilidad de un aumento del riesgo de sangrado en pacientes que también están tomando medicamentos de la clase de los ISRS o IRSN, debido a su efecto reportado en las plaquetas. En los estudios clínicos, durante el uso concomitante con rivaroxabán, se observó un porcentaje numéricamente mayor de hemorragias graves y no graves clínicamente significativas en todos los grupos de tratamiento.
Warfarina
El cambio de tratamiento de pacientes que tomaban antagonistas de la vitamina K (warfarina) con un INR de 2,0-3,0 a rivaroxabán (20 mg) o de rivaroxabán (20 mg) a warfarina (INR de 2,0-3,0) aumentó el tiempo de protrombina/INR (Neoplastin) más que de manera aditiva (se pueden observar valores individuales de INR de hasta 12), mientras que el efecto en el APTT, la inhibición de la actividad del factor Xa y el potencial endógeno de trombina fue aditivo.
Si se requiere la realización de pruebas de la actividad farmacodinámica de rivaroxabán durante el período de cambio de tratamiento, se pueden utilizar pruebas como la actividad del factor anti-Xa, PiCT e HepTest, ya que estas pruebas no se ven afectadas por la warfarina. Al cuarto día después de la última dosis de warfarina, todas las pruebas (incluyendo PT, APTT, inhibición de la actividad del factor Xa y ETP) reflejan solo el efecto de rivaroxabán.
Si se requiere la realización de pruebas de la actividad farmacodinámica de warfarina durante el período de cambio de tratamiento, se puede utilizar la medición del INR en el momento del pico de rivaroxabán (24 horas después de la última dosis), ya que rivaroxabán tiene un efecto mínimo en esta prueba en ese momento.
No se observó una interacción farmacocinética entre warfarina y rivaroxabán.
Inductores de CYP3A4
La administración concomitante de rivaroxabán con un inductor potente de CYP3A4, la rifampicina, condujo a una disminución de aproximadamente el 50% en el AUC promedio de rivaroxabán, lo que se asoció con una disminución de sus efectos farmacodinámicos. La administración concomitante de rivaroxabán con otros inductores potentes de CYP3A4 (como fenitoína, carbamazepina, fenobarbital o hierba de San Juan) también puede conducir a una disminución de las concentraciones de rivaroxabán en el suero sanguíneo. Se debe evitar la administración concomitante de inductores potentes de CYP3A4, a menos que el paciente esté bajo una supervisión estricta para detectar signos de trombosis.
Otras terapias concomitantes
No se han detectado interacciones farmacocinéticas o farmacodinámicas clínicamente significativas después de la administración concomitante de rivaroxabán y midazolam (substrato de CYP3A4), digoxina (substrato de glicoproteína P), atorvastatina (substrato de CYP3A4 y glicoproteína P) o omeprazol (inhibidor de la bomba de protones). Rivaroxabán no inhibe ni induce ninguna de las isoformas principales de CYP, como CYP3A4.
Resultados de las pruebas de laboratorio
Los resultados de las pruebas de coagulación (por ejemplo, PT, APTT, HepTest) cambian como se esperaba, debido al mecanismo de acción de rivaroxabán (véase el punto 5.1).

4.6 Efectos sobre la fertilidad, el embarazo y la lactancia

Embarazo
No se ha establecido la seguridad y eficacia del producto Rombidux en mujeres embarazadas. Los estudios en animales han demostrado un efecto adverso en la reproducción (véase el punto 5.3).
Debido al posible efecto adverso en la reproducción, el riesgo de sangrado fetal y la confirmación de que rivaroxabán cruza la placenta, el uso de Rombidux está contraindicado durante el embarazo (véase el punto 4.3).
Las mujeres en edad reproductiva deben evitar quedar embarazadas durante el tratamiento con rivaroxabán.
Lactancia
No se ha establecido la seguridad y eficacia del producto Rombidux en madres que amamantan. Los estudios en animales sugieren que rivaroxabán se excreta en la leche. Por lo tanto, el uso del producto Rombidux está contraindicado durante la lactancia (véase el punto 4.3).
Se debe tomar una decisión para interrumpir la lactancia o interrumpir el uso del producto.
Fertilidad
No se han realizado estudios específicos de rivaroxabán en humanos para evaluar su efecto en la fertilidad. En un estudio de fertilidad en machos y hembras de rata, no se observó un efecto en la fertilidad (véase el punto 5.3).

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

Rivaroxabán tiene un efecto menor en la capacidad para conducir y utilizar máquinas.
Se han notificado efectos adversos como mareos (frecuencia: poco frecuente) y vértigo (frecuencia: frecuente) (véase el punto 4.8). Los pacientes que experimenten estos efectos adversos no deben conducir ni utilizar máquinas.

4.8 Efectos adversos

Resumen del perfil de seguridad
La seguridad de rivaroxabán se evaluó en trece estudios de fase III que incluyeron a 53 103 pacientes a los que se administró rivaroxabán (véase la Tabla 1).

Tabla 1: Número de pacientes estudiados, dosis diaria total y duración máxima del tratamiento en los estudios de fase III

Indicación	Número de pacientes*	Dosis diaria total	Duración máxima del tratamiento
Profilaxis de TVP en pacientes adultos después de una artroplastia planificada de cadera o rodilla	6 097	10 mg	39 días
Profilaxis de TVP en pacientes hospitalizados por razones no quirúrgicas	3 997	10 mg	39 días
Tratamiento y profilaxis de recurrencias de TVP y EP	6 790	Día 1-21: 30 mg Día 22 y siguientes: 20 mg Después de al menos 6 meses: 10 mg o 20 mg	21 meses
Profilaxis de accidente cerebrovascular y embolia periférica en pacientes con fibrilación auricular no valvular	7 750	20 mg	41 meses
Profilaxis de eventos trombóticos de origen aterosclerótico en pacientes después de un síndrome coronario agudo (SCA)	10 225	5 mg o 10 mg administrados concomitante con AAS o AAS con clopidogrel o ticlopidina	31 meses
Profilaxis de eventos trombóticos de origen aterosclerótico en pacientes con enfermedad arterial coronaria (EAC) o enfermedad arterial periférica (EAP)	18 244	5 mg en combinación con AAS o 10 mg en monoterapia	47 meses

* Pacientes a los que se administró al menos una dosis de rivaroxabán
Los efectos adversos más frecuentemente notificados en pacientes que recibieron rivaroxabán fueron hemorragias (Tabla 2) (véase también el punto 4.4 y "Descripción de efectos adversos seleccionados" a continuación).
Las hemorragias más frecuentemente notificadas fueron hemorragias nasales (4,5%) y hemorragia gastrointestinal (3,8%).
12

Tabla 2: Porcentaje de hemorragias* y anemia en pacientes a los que se administró rivaroxabán en los estudios de fase III completados

Indicación	Hemorragia cualquier	Anemia
Profilaxis de TVP en pacientes adultos después de una artroplastia planificada de cadera o rodilla	6,8% de los pacientes	5,9% de los pacientes
Profilaxis de TVP en pacientes hospitalizados por razones no quirúrgicas	12,6% de los pacientes	2,1% de los pacientes
Tratamiento y profilaxis de recurrencias de TVP y EP	23% de los pacientes	1,6% de los pacientes
Profilaxis de accidente cerebrovascular y embolia periférica en pacientes con fibrilación auricular no valvular	28 por 100 pacientes-año	2,5 por 100 pacientes-año
Profilaxis de eventos trombóticos de origen aterosclerótico en pacientes después de un síndrome coronario agudo (SCA)	22 por 100 pacientes-año	1,4 por 100 pacientes-año
Profilaxis de eventos trombóticos de origen aterosclerótico en pacientes con enfermedad arterial coronaria (EAC) o enfermedad arterial periférica (EAP)	6,7 por 100 pacientes-año	0,15 por 100 pacientes-año**

* En todos los estudios de rivaroxabán, se recopilaron, notificaron y evaluaron todas las hemorragias.
** En el estudio COMPASS, se notificó una frecuencia baja de anemia, ya que se utilizó un enfoque selectivo para la recopilación de eventos adversos.
Tabla de efectos adversos
La frecuencia de los efectos adversos notificados durante el uso de rivaroxabán se presenta en la Tabla 3, según la clasificación de sistemas y órganos (MedDRA) y la frecuencia de los efectos adversos.
Las frecuencias se definieron como:
muy frecuentes (≥1/10)
frecuentes (≥1/100 a <1>poco frecuentes (≥1/1 000 a <1>raros (≥1/10 000 a <1>muy raros (<1>frecuencia no conocida (frecuencia no puede ser estimada a partir de los datos disponibles).

4.9 Sobredosis

Se han notificado casos raros de sobredosis de hasta 600 mg sin complicaciones hemorrágicas o otros efectos adversos. Debido a la absorción limitada, se espera un efecto de techo sin un aumento adicional de la exposición media del suero después de dosis supraterapéuticas de 50 mg de rivaroxabán o superiores.
Está disponible un agente reversor específico (andexanet alfa), que revierte el efecto farmacodinámico de rivaroxabán (ver Características del Producto Farmacéutico para andexanet alfa).
En caso de sobredosis de rivaroxabán, para reducir su absorción, se puede considerar la administración de carbón activado.
Procedimiento en caso de hemorragia
En caso de que se produzca una complicación hemorrágica en un paciente que está tomando rivaroxabán, debe retrasarse la administración de la próxima dosis de rivaroxabán o interrumpirse el tratamiento, según la situación clínica. El tiempo de vida medio de rivaroxabán es de aproximadamente 5 a 13 horas (ver sección 5.2).
El procedimiento debe adaptarse individualmente según la gravedad y el lugar de la hemorragia.
Si es necesario, se puede administrar un tratamiento sintomático adecuado, como la compresión mecánica (por ejemplo, en caso de hemorragia nasal grave), la hemostasia quirúrgica con procedimientos de control de la hemorragia, la administración de líquidos y el apoyo hemodinámico, la transfusión de productos sanguíneos (concentrado de glóbulos rojos o plasma fresco congelado, según la anemia o coagulopatía asociada) o plaquetas.
Si a pesar de la administración de estos medios no se puede controlar la hemorragia, debe considerarse la administración de un agente reversor específico de la acción del inhibidor de la Xa (andexanet alfa), que revierte el efecto farmacodinámico de rivaroxabán, o la administración de un agente procoagulante específico, como el concentrado de factores de la protrombina (PCC), el concentrado de factores de la protrombina activados (aPCC) o el factor VIIa recombinante (rFVIIa). Actualmente, existe una experiencia clínica muy limitada en el uso de estos productos en pacientes que toman rivaroxabán. La recomendación se basa en datos no clínicos limitados. Según la gravedad de la hemorragia, debe considerarse la administración repetida de factor VIIa recombinante y el aumento gradual de su dosis. En caso de hemorragias graves, debe consultarse con un hematólogo (ver sección 5.1).
La sulfato de protamina y la vitamina K no deben afectar la acción anticoagulante de rivaroxabán. Existe una experiencia limitada con el ácido tranexámico y no hay experiencia con el ácido aminocaproico y la aprotinina en pacientes que toman rivaroxabán.
No hay base científica y experiencia que respalde los beneficios del uso de desmopresina en pacientes que toman rivaroxabán.
Debido al alto grado de unión a las proteínas plasmáticas, no se espera que rivaroxabán sea dializable.

5. Propiedades farmacológicas

5.1 Propiedades farmacodinámicas

17
Grupo farmacoterapéutico: sustancias anticoagulantes, inhibidores directos del factor Xa, código ATC: B01AF01
Mecanismo de acción
Rivaroxabán es un inhibidor altamente selectivo y directo del factor Xa, biodisponible después de la administración oral. La inhibición de la actividad del factor Xa interrumpe las vías intrínseca y extrínseca de la cascada de coagulación, inhibiendo tanto la producción de trombina como la formación de coágulos. Rivaroxabán no inhibe la trombina (factor II activado) y no se ha demostrado que afecte a las plaquetas.
Actividad farmacodinámica
En humanos, la inhibición de la actividad del factor Xa fue dependiente de la dosis de rivaroxabán. Rivaroxabán afecta el tiempo de protrombina (PT) de manera dependiente de la dosis. Para la determinación con el reactivo Neoplastin, existe una correlación estrecha con la concentración de la sustancia activa en el suero (valor de r = 0,98). Después de la administración de otros reactivos, los resultados obtenidos pueden variar.
La lectura de los valores de PT debe expresarse en segundos, ya que la relación normalizada internacional (INR) está calibrada y validada solo para las cumarinas, por lo que no se puede utilizar para otros anticoagulantes.
En pacientes que reciben rivaroxabán para el tratamiento de la TVP y la EP, para el percentil 5/95 del resultado de PT (Neoplastin), en el momento de 2-4 horas después de la ingesta de la tableta (es decir, en el momento de su acción máxima), para 15 mg de rivaroxabán dos veces al día se obtuvieron valores de 17 a 32 segundos y para 20 mg de rivaroxabán una vez al día de 15 a 30 segundos. En el punto más bajo (8-16 horas después de la ingesta de la tableta), para el percentil 5/95, para 15 mg dos veces al día se obtuvieron valores de 14 a 24 segundos y para 20 mg una vez al día (18-30 horas después de la ingesta de la tableta) de 13 a 20 segundos.
En pacientes con fibrilación auricular no valvular que reciben rivaroxabán para la profilaxis de la trombosis y la embolia, para el percentil 5/95 del resultado de PT (Neoplastin), en el momento de 1 a 4 horas después de la ingesta de la tableta (es decir, en el momento de su acción máxima), para 20 mg de rivaroxabán una vez al día se obtuvieron valores de 14 a 40 segundos y en pacientes con función renal moderadamente alterada que reciben 15 mg una vez al día de 10 a 50 segundos. En el punto más bajo (16-36 horas después de la ingesta de la tableta), para el percentil 5/95, en pacientes tratados con 20 mg una vez al día se obtuvieron valores de 12 a 26 segundos y en pacientes con función renal moderadamente alterada que reciben 15 mg una vez al día de 12 a 26 segundos.
En un estudio farmacológico clínico sobre la reversión de la farmacodinamia de rivaroxabán en sujetos sanos adultos (n = 22), se evaluó la actividad de dosis únicas (50 mg/kg) de dos tipos diferentes de PCC: PCC de tres factores (factores II, IX y X) y PCC de cuatro factores (factores II, VII, IX y X). El PCC de tres factores redujo los valores promedio de PT (Neoplastin) en aproximadamente 1,0 segundo en 30 minutos, en comparación con el PCC de cuatro factores, que redujo el PT en aproximadamente 3,5 segundos. Sin embargo, en comparación con el PCC de cuatro factores, el PCC de tres factores mostró una actividad más fuerte y rápida en la reversión de los cambios en la generación endógena de trombina (ver sección 4.9).
El tiempo de tromboplastina parcial activada (APTT) y el HepTest también se prolongan de manera dependiente de la dosis, sin embargo, no se recomienda utilizar estas pruebas para evaluar la actividad farmacodinámica de rivaroxabán. No hay necesidad de monitorear los parámetros de coagulación durante el tratamiento con rivaroxabán en la práctica clínica diaria. Sin embargo, en caso de indicación clínica, la concentración de rivaroxabán puede medirse mediante una prueba cuantitativa calibrada de anti-Xa (ver sección 5.2)
18
Pacientes con alto riesgo de síndrome antifosfolípido con tres resultados positivos para anticuerpos marcadores antifosfolípidos
En un estudio abierto, aleatorizado, multicéntrico y doble ciego, rivaroxabán se comparó con warfarina en pacientes con trombosis y síndrome antifosfolípido con alto riesgo de eventos trombóticos (resultados positivos en tres pruebas para anticuerpos antifosfolípidos: anticoagulante lupino, anticuerpos antifosfolípidos y anticuerpos anti-beta 2 glicoproteína I). El estudio se terminó prematuramente después de la inclusión de 120 pacientes debido a un aumento en la frecuencia de eventos en los pacientes que recibieron rivaroxabán. La observación duró un promedio de 569 días. 59 pacientes fueron asignados aleatoriamente al grupo que recibió 20 mg de rivaroxabán (15 mg para pacientes con aclaramiento de creatinina (CrCl) <50 ml min) y 61 pacientes al grupo de warfarina (inr 2,0-3,0). los eventos trombóticos ocurrieron en el 12% asignados aleatoriamente que recibió rivaroxabán (4 accidentes cerebrovasculares 3 infartos miocardio). warfarina, no se observaron eventos. la hemorragia grave ocurrió 4 (7%) del 2 (3%) warfarina.
Eficacia clínica y seguridad
Profilaxis de la trombosis y la embolia en pacientes con fibrilación auricular no valvular
El programa de estudios clínicos de rivaroxabán se diseñó para demostrar la eficacia de rivaroxabán para la profilaxis de la trombosis y la embolia en pacientes con fibrilación auricular no valvular.
En el estudio principal, doble ciego, aleatorizado y multicéntrico ROCKET AF, 14.264 pacientes fueron asignados aleatoriamente a recibir 20 mg de rivaroxabán una vez al día (15 mg una vez al día en pacientes con aclaramiento de creatinina de 30-49 ml/min) o warfarina con una dosis ajustada para un INR objetivo de 2,5 (rango terapéutico 2,0-3,0). La mediana del tiempo de tratamiento fue de 19 meses y el tiempo total de tratamiento fue de hasta 41 meses.
El 34,9% de los pacientes estaba siendo tratado con ácido acetilsalicílico y el 11,4% con medicamentos antiarrítmicos de clase III, incluyendo amiodarona.
Rivaroxabán fue equivalente a warfarina en términos del punto final primario compuesto por accidente cerebrovascular y embolia sistémica fuera del sistema nervioso central (SNC).
El análisis de los grupos de tratamiento según el protocolo del estudio mostró que el accidente cerebrovascular o la embolia sistémica ocurrieron en 188 pacientes que recibieron rivaroxabán (1,71% por año) y en 241 pacientes que recibieron warfarina (2,16% por año) (HR [cociente de riesgo] 0,79; IC 95%: 0,66-0,96; p <0,001 para la equivalencia). Entre todos los pacientes aleatorizados y analizados según el protocolo del estudio, el punto final primario ocurrió en 269 pacientes que recibieron rivaroxabán (2,12% por año) y en 306 pacientes que recibieron warfarina (2,42% por año) (HR [cociente de riesgo] 0,88; IC 95%: 0,74-1,03; p <0,001 para la equivalencia; p = 0,117 para la superioridad).
Los resultados para los puntos finales secundarios, evaluados de manera jerárquica en el análisis de ITT, se presentan en la Tabla 4.
Los valores de INR, entre los pacientes del brazo de warfarina, estuvieron dentro del rango terapéutico (2,0-3,0) en promedio el 55% del tiempo de tratamiento (mediana 58%; rango intercuartil 43-71). Al dividir los centros en cuartiles iguales (p = 0,74 para la interacción) según el nivel de control de la TTR (porcentaje de tiempo en que el INR está dentro del rango terapéutico 2,0-3,0), el efecto de rivaroxabán no varió entre los cuartiles. En el cuartil de centros con mayor control, el cociente de riesgo para rivaroxabán en comparación con warfarina fue 0,74 (IC 95%: 0,49-1,12).
La frecuencia de los eventos del punto final primario de seguridad (hemorragias graves y no graves clínicamente significativas) fue similar en ambos grupos de tratamiento (ver Tabla 5).

Tabla 4. Resultados de eficacia del estudio de fase III ROCKET AF

Población estudiada	Pacientes con fibrilación auricular no valvular
Dosis terapéutica	Rivaroxabán 20 mg una vez al día (15 mg una vez al día en pacientes con función renal moderadamente alterada)	Warfarina con una dosis ajustada para un INR objetivo de 2,5 (rango terapéutico 2,0-3,0)	Cociente de riesgo (IC 95%) valor de p
Accidente cerebrovascular y embolia sistémica fuera del SNC	269 (2,12)	306 (2,42)	0,88 (0,74-1,03) 0,117
Accidente cerebrovascular, embolia sistémica fuera del SNC y muerte por causas vasculares	572 (4,51)	609 (4,81)	0,94 (0,84-1,05) 0,265
Accidente cerebrovascular, embolia sistémica fuera del SNC, muerte por causas vasculares e infarto de miocardio	659 (5,24)	709 (5,65)	0,93 (0,83-1,03) 0,158
Accidente cerebrovascular	253 (1,99)	281 (2,22)	0,90 (0,76-1,07) 0,221
Embolia sistémica fuera del SNC	20 (0,16)	27 (0,21)	0,74 (0,42-1,32) 0,308
Infarto de miocardio	130 (1,02)	142 (1,11)	0,91 (0,72-1,16) 0,464

Tabla 5: Resultados de seguridad del estudio de fase III ROCKET AF

Población estudiada	Pacientes con fibrilación auricular no valvular
Dosis terapéutica	Rivaroxabán 20 mg una vez al día (15 mg una vez al día en pacientes con función renal moderadamente alterada)	Warfarina con una dosis ajustada para un INR objetivo de 2,5 (rango terapéutico 2,0-3,0)	Cociente de riesgo (IC 95%) valor de p

20

	Tasa de ocurrencia de eventos (100 pacientes-año)	Tasa de ocurrencia de eventos (100 pacientes-año)
Hemorragias graves y no graves clínicamente significativas	1.475 (14,91)	1.449 (14,52)	1,03 (0,96-1,11) 0,442
Hemorragias graves	395 (3,60)	386 (3,45)	1,04 (0,90-1,20) 0,576
Muerte por hemorragia*	27 (0,24)	55 (0,48)	0,50 (0,31-0,79) 0,003
Hemorragia en órganos vitales*	91 (0,82)	133 (1,18)	0,69 (0,53-0,91) 0,007
Hemorragia cerebral*	55 (0,49)	84 (0,74)	0,67 (0,47-0,93) 0,019
Disminución de la hemoglobina*	305 (2,77)	254 (2,26)	1,22 (1,03-1,44) 0,019
Transfusión de 2 o más unidades de concentrado de glóbulos rojos o sangre total*	183 (1,65)	149 (1,32)	1,25 (1,01-1,55) 0,044
Hemorragias no graves clínicamente significativas	1.185 (11,80)	1.151 (11,37)	1,04 (0,96-1,13) 0,345
Muerte por todas las causas	208 (1,87)	250 (2,21)	0,85 (0,70-1,02) 0,073
* Nominalmente significativo

Además del estudio de fase III ROCKET AF, se realizó un estudio prospectivo, de registro, no intervencionista, de un solo grupo y con método de prueba abierta (XANTUS) con verificación central de los puntos finales, que incluyó zonas trombóticas y eventos de hemorragia grave. Se incluyeron 6.785 pacientes con fibrilación auricular no valvular para la prevención del accidente cerebrovascular y la embolia sistémica fuera del SNC en la práctica clínica diaria. Los resultados promedio de CHADS2 y HAS-BLED fueron 2,0 en el estudio XANTUS en comparación con los resultados promedio de CHADS2 y HAS-BLED de 3,5 y 2,8 en el estudio ROCKET-AF.
Los eventos de hemorragia grave ocurrieron con una tasa de ocurrencia de eventos de 2,1 por 100 pacientes-año. La hemorragia con resultado de muerte se notificó con una tasa de ocurrencia de eventos de 0,2 por 100 pacientes-año, y la hemorragia cerebral con una tasa de ocurrencia de eventos de 0,4 por 100 pacientes-año. El accidente cerebrovascular o la embolia sistémica fuera del SNC se notificaron con una tasa de ocurrencia de eventos de 0,8 por 100 pacientes-año.
21
Estas observaciones en la práctica clínica diaria son consistentes con el perfil de seguridad establecido en esta indicación.
Pacientes sometidos a cardioversión
Se realizó un estudio prospectivo, aleatorizado, abierto, multicéntrico y doble ciego (estudio X-VERT) en 1.504 pacientes (previamente tratados o no con anticoagulantes orales) con fibrilación auricular no valvular programados para cardioversión, con el objetivo de comparar la eficacia de rivaroxabán con AVK en una dosis ajustada (aleatorización 2:1) para la prevención de eventos cardiovasculares. Se utilizaron estrategias de cardioversión basadas en el resultado de la ecocardiografía transesofágica (1-5 días de tratamiento previo) o cardioversión tradicional (al menos tres semanas de tratamiento previo). Los eventos del punto final primario de eficacia (accidente cerebrovascular de cualquier tipo, ataque isquémico transitorio, embolia sistémica fuera del SNC, infarto de miocardio y muerte por causas cardiovasculares) ocurrieron en 5 pacientes (0,5%) del grupo que recibió rivaroxabán (n = 978) y en 5 pacientes (1,0%) del grupo que recibió AVK (n = 492; RR 0,50; IC 95%: 0,15-1,73; valor de p no significativo). Los eventos del punto final primario de seguridad (hemorragia grave) ocurrieron en 6 pacientes (0,6%) y 4 pacientes (0,8%) del grupo que recibió rivaroxabán (n = 988) y AVK (n = 499) (RR 0,76; IC 95%: 0,21-2,67; valor de p no significativo). Este estudio de reconocimiento mostró una eficacia y seguridad comparables entre los grupos que recibieron rivaroxabán y AVK en el contexto de la cardioversión.
Pacientes con fibrilación auricular no valvular sometidos a PCI con implante de stent
Se realizó un estudio aleatorizado, abierto, multicéntrico (PIONEER AF-PCI) en 2.124 pacientes con fibrilación auricular no valvular que se sometieron a PCI con implante de stent por enfermedad coronaria establecida, con el objetivo de comparar la seguridad de dos regímenes de tratamiento con rivaroxabán y un régimen de AVK. Los pacientes fueron aleatorizados en una proporción de 1:1:1 durante 12 meses. Los pacientes con antecedentes de accidente cerebrovascular o ataque isquémico transitorio fueron excluidos.
El primer grupo recibió 15 mg de rivaroxabán una vez al día (10 mg una vez al día en pacientes con aclaramiento de creatinina de 30-49 ml/min) en combinación con un inhibidor de la P2Y12. El segundo grupo recibió 2,5 mg de rivaroxabán dos veces al día junto con terapia antiplaquetaria doble (por ejemplo, clopidogrel 75 mg [o otro inhibidor de la P2Y12] en combinación con una dosis baja de ácido acetilsalicílico [ASA]) durante 1, 6 o 12 meses, seguido de 15 mg de rivaroxabán una vez al día (o 10 mg en pacientes con aclaramiento de creatinina de 30-49 ml/min) en combinación con una dosis baja de ASA. El tercer grupo recibió AVK en una dosis ajustada junto con terapia antiplaquetaria doble durante 1, 6 o 12 meses, seguido de AVK en una dosis ajustada en combinación con una dosis baja de ASA.
El punto final primario de seguridad, eventos de hemorragia clínicamente significativos, ocurrió en 109 pacientes (15,7%), 117 pacientes (16,6%) y 167 pacientes (24,0%) en los grupos 1, 2 y 3, respectivamente (HR 0,59; IC 95%: 0,47-0,76; p <0,001 y HR 0,63; IC 95%: 0,50-0,80; p <0,001, respectivamente). El punto final secundario (combinación de muerte por causas cardiovasculares, infarto de miocardio o accidente cerebrovascular) ocurrió en 41 pacientes (5,9%), 36 pacientes (5,1%) y 36 pacientes (5,2%) en los grupos 1, 2 y 3, respectivamente. Cada uno de los regímenes de tratamiento con rivaroxabán mostró una reducción significativa en los eventos de hemorragia clínicamente significativos en comparación con el régimen de AVK en pacientes con fibrilación auricular no valvular que se sometieron a PCI con implante de stent.
El objetivo principal del estudio PIONEER AF-PCI fue evaluar la seguridad. Los datos sobre eficacia (incluyendo eventos trombóticos) en esta población son limitados.
22
Tratamiento de la TVP y la EP y profilaxis de la recurrencia de la TVP y la EP
El programa de estudios clínicos de rivaroxabán se diseñó para demostrar la eficacia de rivaroxabán en el tratamiento inicial y continuado de la TVP y la EP agudas y para la profilaxis de la recurrencia de la TVP y la EP.
Más de 12.800 pacientes fueron estudiados en cuatro estudios clínicos aleatorizados de fase III con un grupo de control (Einstein DVT, Einstein PE, Einstein Extension y Einstein Choice) y se realizó un análisis combinado preliminar de los estudios Einstein DVT y Einstein PE. El tiempo total de tratamiento en todos los estudios fue de hasta 21 meses.
En el estudio Einstein DVT, 3.449 pacientes con TVP aguda fueron estudiados para el tratamiento de la TVP y la profilaxis de la recurrencia de la TVP y la EP (los pacientes con EP sintomática fueron excluidos de este estudio). El tiempo de tratamiento fue de 3, 6 o 12 meses, según la evaluación clínica del investigador.
En el tratamiento inicial de 3 semanas de la TVP aguda, se administraron 15 mg de rivaroxabán dos veces al día. Luego, 20 mg de rivaroxabán una vez al día.
En el estudio Einstein PE, 4.832 pacientes con EP aguda fueron estudiados para el tratamiento de la EP y la profilaxis de la recurrencia de la TVP y la EP. El tiempo de tratamiento fue de 3, 6 y 12 meses, según la evaluación clínica del investigador.
En el tratamiento inicial de la EP aguda, se administraron 15 mg de rivaroxabán dos veces al día durante 3 semanas. Luego, 20 mg de rivaroxabán una vez al día.
En ambos estudios Einstein DVT y Einstein PE, el esquema de tratamiento comparativo consistió en enoxaparina administrada durante al menos 5 días en combinación con un antagonista de la vitamina K, seguido de un antagonista de la vitamina K con una dosis ajustada para mantener el INR dentro del rango terapéutico de 2,0 a 3,0.
En el estudio Einstein Extension, 1.197 pacientes con TVP o EP fueron estudiados para la profilaxis de la recurrencia de la TVP y la EP. El tiempo de tratamiento fue de 6 o 12 meses adicionales en pacientes que habían completado 6 o 12 meses de tratamiento para la trombosis venosa profunda en función de la evaluación clínica del investigador. Se comparó 20 mg de rivaroxabán una vez al día con placebo.
Los estudios Einstein DVT, PE y Extension utilizaron el mismo punto final primario y secundario de eficacia predefinido. El punto final primario de eficacia fue la trombosis venosa recurrente sintomática, definida como la combinación de la recurrencia de la TVP o la EP con o sin resultado de muerte. El punto final secundario de eficacia se definió como la combinación de la recurrencia de la TVP y la EP, la EP no mortal y la mortalidad por todas las causas.
En el estudio Einstein Choice, participaron 3.396 pacientes con TVP o EP confirmados que habían completado 6 a 12 meses de tratamiento anticoagulante. Los pacientes fueron estudiados para la profilaxis de la EP mortal o la recurrencia de la TVP o la EP no mortal. Se excluyeron del estudio los pacientes con indicación de tratamiento anticoagulante a largo plazo. El período de tratamiento fue de hasta 12 meses, según la fecha de randomización individual (mediana: 351 días). Se comparó 20 mg y 10 mg de rivaroxabán una vez al día con 100 mg de ácido acetilsalicílico una vez al día.
El punto final primario de eficacia fue la trombosis venosa recurrente sintomática, definida como la combinación de la recurrencia de la TVP o la EP con o sin resultado de muerte.
En el estudio Einstein DVT (ver Tabla 6) se demostró que rivaroxabán es equivalente a enoxaparina/VKA para el punto final primario de eficacia (p <0,0001 [prueba de equivalencia]; cociente de riesgo: 0,680 [0,443-1,042], p = 0,076 [prueba de superioridad]). La ventaja clínica neta predefinida (punto final primario de eficacia más hemorragias graves) se notificó con un cociente de riesgo de 0,67 ((IC 95% = 0,47-0,95), valor de p nominal = 0,027) a favor de rivaroxabán. Los valores de INR estuvieron dentro del rango terapéutico durante un promedio del 60,3% del tiempo de tratamiento, con un tiempo de tratamiento promedio de 189 días, y durante el 55,4%, 60,1% y 62,8% del tiempo, respectivamente, para los grupos con tiempos de tratamiento planificados de 3, 6 y 12 meses. En el grupo enoxaparina/antagonista de la vitamina K, al dividir los centros en terciles iguales, no hubo una correlación clara entre el nivel promedio de control de la TTR (porcentaje de tiempo en que el INR está dentro del rango terapéutico 2,0-3,0) y la frecuencia de la recurrencia de la TVP y la EP (p = 0,932 para la interacción). En el tercil de centros con mayor control, el cociente de riesgo para rivaroxabán en comparación con warfarina fue 0,69 (IC 95%: 0,35-1,35).
Las tasas de ocurrencia para el punto final primario de seguridad (hemorragias graves o no graves clínicamente significativas) fueron similares en ambos grupos de tratamiento.

Tabla 6: Resultados de eficacia y seguridad del estudio de fase III Einstein DVT

Población estudiada	3.449 pacientes con trombosis venosa profunda sintomática aguda
Dosis y duración del tratamiento	Rivaroxabán 15 mg dos veces al día durante 3 semanas, seguido de 20 mg una vez al día	Enoxaparina/VKA 3, 6 o 12 meses
Recurrencia de la TVP y la EP*	36 (2,1%)	51 (3,0%)
Recurrencia de la EP	20 (1,2%)	18 (1,0%)
Recurrencia de la TVP	14 (0,8%)	28 (1,6%)
Recurrencia de la TVP y la EP	1 (0,1%)	0
EP mortal o muerte, en caso de que no se pueda excluir la EP como causa	4 (0,2%)	6 (0,3%)
Hemorragias graves o no graves clínicamente significativas	139 (8,1%)	138 (8,1%)
Hemorragias graves	14 (0,8%)	20 (1,2%)
* p <0,0001 (prueba de equivalencia para un cociente de riesgo predefinido de 2); cociente de riesgo: 0,680 (0,443-1,042), p = 0,076 (prueba de superioridad)

En el estudio Einstein PE (ver Tabla 7) se demostró que rivaroxabán es equivalente a enoxaparina/VKA para el punto final primario de eficacia (p = 0,0026 [prueba de equivalencia]; cociente de riesgo: 1,123 [0,749-1,684]). La ventaja clínica neta predefinida (punto final primario de eficacia más hemorragias graves) se notificó con un cociente de riesgo de 0,849 ((IC 95%: 0,633-1,139), valor de p nominal = 0,275). Los valores de INR estuvieron dentro del rango terapéutico durante un promedio del 63% del tiempo de tratamiento, con un tiempo de tratamiento promedio de 215 días, y durante el 57%, 62% y 65% del tiempo, respectivamente, para los grupos con tiempos de tratamiento planificados de 3, 6 y 12 meses. En el grupo enoxaparina/antagonista de la vitamina K, al dividir los centros en terciles iguales, no hubo una correlación clara entre el nivel promedio de control de la TTR (porcentaje de tiempo en que el INR está dentro del rango terapéutico 2-3), y la frecuencia de la recurrencia de la TVP y la EP (p = 0,082 para la interacción). En el tercil de centros con mayor control, el cociente de riesgo para rivaroxabán en comparación con warfarina fue 0,642 (IC 95%: 0,277-1,484).
Las tasas de ocurrencia para el punto final primario de seguridad (hemorragias graves o no graves clínicamente significativas) fueron ligeramente menores en el grupo tratado con rivaroxabán (10,3% [249/2412]) que en el grupo tratado con enoxaparina/VKA (11,4% [274/2405]).
Las tasas de ocurrencia para el punto final secundario de seguridad (hemorragias graves) fueron menores en el grupo tratado con rivaroxabán (1,1% [26/2412]) que en el grupo tratado con enoxaparina/VKA (2,2% [52/2405]) con un cociente de riesgo de 0,493 (IC 95%: 0,308-0,789).

Tabla 7: Resultados de eficacia y seguridad del estudio de fase III Einstein PE

Población estudiada	4.832 pacientes con embolia pulmonar sintomática aguda
Dosis y duración del tratamiento	Rivaroxabán 15 mg dos veces al día durante 3 semanas, seguido de 20 mg una vez al día	Enoxaparina/VKA 3, 6 o 12 meses
Recurrencia de la TVP y la EP*	50 (2,1%)	44 (1,8%)
Recurrencia de la EP	23 (1,0%)	20 (0,8%)
Recurrencia de la TVP	18 (0,7%)	17 (0,7%)
Recurrencia de la TVP y la EP	0	2 (<0,1%)
EP mortal o muerte, en caso de que no se pueda excluir la EP como causa	11 (0,5%)	7 (0,3%)
Hemorragias graves o no graves clínicamente significativas	249 (10,3%)	274 (11,4%)
Hemorragias graves	26 (1,1%)	52 (2,2%)
* p <0,0026 (prueba de equivalencia para un cociente de riesgo predefinido de 2); cociente de riesgo: 1,123 (0,749-1,684)

Se realizó un análisis combinado preliminar de los resultados de los estudios Einstein DVT y Einstein PE (ver Tabla 8).

Tabla 8: Análisis combinado de los resultados de eficacia y seguridad de los estudios de fase III Einstein DVT y Einstein PE

Estudios Einstein DVT y Einstein PE

Población estudiada	8.281 pacientes con trombosis venosa profunda y embolia pulmonar sintomáticas agudas
Dosis y duración del tratamiento	Rivaroxabán 15 mg dos veces al día durante 3 semanas, seguido de 20 mg una vez al día	Enoxaparina/VKA 3, 6 o 12 meses
Recurrencia de la TVP y la EP*	86 (2,1%)	95 (2,3%)
Recurrencia de la EP	43 (1,0%)	38 (0,9%)

25

	(1,0%)	(0,9%)
Recurrencia de la TVP	32 (0,8%)	45 (1,1%)
Recurrencia de la TVP y la EP	1 (<0,1%)	2 (<0,1%)
EP mortal o muerte, en caso de que no se pueda excluir la EP como causa	15 (0,4%)	13 (0,3%)
Hemorragias graves o no graves clínicamente significativas	388 (9,4%)	412 (10,0%)
Hemorragias graves	40 (1,0%)	72 (1,7%)
* p <0,0001 (prueba de equivalencia para un cociente de riesgo predefinido de 1,75); cociente de riesgo: 0,886 (0,661-1,186)

La ventaja clínica neta predefinida del análisis combinado (punto final primario de eficacia más hemorragias graves) se notificó con un cociente de riesgo de 0,771 ((IC 95%: 0,614-0,967), valor de p nominal = 0,0244).
En el estudio Einstein Extension (ver Tabla 9) rivaroxabán fue superior a placebo para los puntos finales primario y secundario de eficacia. Para el punto final primario de seguridad (hemorragias graves) hubo una tasa de ocurrencia numéricamente mayor, pero no significativa, en los pacientes tratados con 20 mg de rivaroxabán una vez al día en comparación con placebo. El punto final secundario de seguridad (hemorragias graves o no graves clínicamente significativas) mostró tasas de ocurrencia mayores para los pacientes tratados con 20 mg de rivaroxabán una vez al día en comparación con placebo.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Absorción
El rywaroksabano se absorbe rápidamente y alcanza concentraciones máximas en suero (C) en un plazo de 2 a 4 horas después de la administración de la tableta.
La absorción después de la administración oral es casi completa, y la biodisponibilidad después de la administración oral es alta (80-100%) para la tableta de 2,5 mg y 10 mg, independientemente de la ingesta con o sin alimentos.
La ingesta de rywaroksabano en dosis de 2,5 mg y 10 mg con alimentos no afecta el AUC ni el C.
Debido a la disminución del grado de absorción, se determinó que la biodisponibilidad después de la administración oral es del 66% para la tableta de 20 mg cuando se administra en ayunas. Cuando se administra rywaroksabano en forma de tabletas de 20 mg después de los alimentos, se observó un aumento del 39% en el AUC medio en comparación con la administración de tabletas en ayunas, lo que indica una absorción casi completa y una alta biodisponibilidad después de la administración oral. El rywaroksabano de 15 mg y 20 mg debe administrarse con alimentos (ver sección 4.2).
La farmacocinética del rywaroksabano es casi lineal en el rango de dosis de hasta 15 mg una vez al día en estado de ayunas. En el caso de la administración después de los alimentos, el rywaroksabano de 10 mg, 15 mg y 20 mg en forma de tabletas mostró proporcionalidad a la dosis. En dosis más altas, se observa una absorción limitada por la liberación del rywaroksabano con una biodisponibilidad disminuida y un coeficiente de absorción disminuido a medida que aumenta la dosis.
La variabilidad de la farmacocinética del rywaroksabano es moderada, con una variabilidad individual (CV%) que oscila entre el 30% y el 40%.
La absorción del rywaroksabano depende del lugar de su liberación en el tracto gastrointestinal.
29% y 56% de disminución del AUC y el C en comparación con la tableta se informaron en el caso de la liberación del granulado de rywaroksabano en el intestino delgado proximal. La exposición se reduce aún más en el caso de la liberación del rywaroksabano en el intestino delgado distal o el colon ascendente. Por lo tanto, se debe evitar la administración del rywaroksabano distalmente al estómago, ya que esto puede conducir a una disminución de la absorción y la exposición al rywaroksabano.
La biodisponibilidad (AUC y C) fue comparable para 20 mg de rywaroksabano administrado por vía oral en forma de tableta triturada mezclada con puré de manzana o en forma de suspensión acuosa administrada a través de una sonda gástrica con un alimento líquido subsiguiente en comparación con la tableta completa. Dada la predecible proporcionalidad a la dosis del perfil farmacocinético del rywaroksabano, los resultados de la biodisponibilidad de este estudio probablemente se aplican a dosis más bajas de rywaroksabano.
Distribución
En humanos, el rywaroksabano se une en gran medida a las proteínas del suero, en aproximadamente el 92% al 95%, principalmente a las albúminas. El volumen de distribución es moderado, y el volumen de distribución en estado de equilibrio (V) es de aproximadamente 50 litros.
Metabolismo y eliminación
Aproximadamente 2/3 de la dosis administrada de rywaroksabano se somete a metabolismo, de los cuales la mitad se excreta por los riñones y la otra mitad con las heces. La tercera parte restante de la dosis administrada de rywaroksabano, en forma de compuesto no modificado, se excreta por los riñones con la orina, principalmente a través de la secreción renal activa.
El rywaroksabano se metaboliza por CYP3A4, CYP2J2 y en reacciones no dependientes de CYP. Los principales mecanismos de biotransformación son la degradación oxidativa de la parte morfolinona y la hidrólisis de los enlaces amídicos. Según los estudios in vitro, el rywaroksabano es un sustrato para las proteínas transportadoras P-gp (glicoproteínas P) y la proteína Bcrp (proteína de resistencia al cáncer de mama).
El rywaroksabano no modificado es el compuesto más importante presente en el suero humano. No hay un metabolito principal o activo circulante. La depuración sistémica es de aproximadamente 10 l/h, por lo que el rywaroksabano se puede considerar una sustancia de depuración baja. Después de la administración intravenosa de una dosis de 1 mg, el período de semivida en la fase de eliminación es de aproximadamente 4,5 horas. Después de la administración oral, la eliminación está limitada por la velocidad de absorción. La eliminación del rywaroksabano del suero ocurre con un período de semivida terminal que oscila entre 5 y 9 horas en personas jóvenes, y entre 11 y 13 horas en personas de edad avanzada.
Poblaciones especiales
Sexo
No se encontraron diferencias clínicamente significativas en las propiedades farmacocinéticas y farmacodinámicas entre pacientes de sexo masculino y femenino.
Pacientes de edad avanzada
En pacientes de edad avanzada, se encontraron concentraciones más altas del producto en el suero en comparación con personas más jóvenes, y los valores medios de AUC fueron aproximadamente 1,5 veces más altos, principalmente debido a la disminución del (aparente) aclaramiento total y renal. No hay necesidad de ajustar la dosis.
Diferencias en el peso corporal
Para los valores extremos de peso corporal (<50 kg o>120 kg), solo se encontró un efecto mínimo en la concentración de rywaroksabano en el suero (menos del 25%). No hay necesidad de ajustar la dosis.
Diferencias entre grupos étnicos
29
No se observaron diferencias clínicamente significativas en las propiedades farmacocinéticas y farmacodinámicas del rywaroksabano entre pacientes de raza caucásica, afroamericana, latina, japonesa o china.
Trastornos de la función hepática
En pacientes con cirrosis hepática que cursa con un trastorno leve de la función hepática (grado A según la clasificación de Child-Pugh), solo se encontraron cambios mínimos en las propiedades farmacocinéticas del rywaroksabano (aumento medio de 1,2 veces del AUC del rywaroksabano), que fueron casi comparables a los resultados en un grupo control sano correspondiente.
En pacientes con cirrosis hepática y trastorno moderado de la función hepática (grado B según la clasificación de Child-Pugh), se encontró un aumento significativo de 2,3 veces del AUC medio del rywaroksabano en comparación con los voluntarios sanos. El valor de AUC para el rywaroksabano no unido fue 2,6 veces mayor. En pacientes de este grupo, al igual que en pacientes con trastorno moderado de la función renal, se encontró una disminución de la excreción del rywaroksabano por los riñones. No hay datos disponibles para pacientes con trastorno grave de la función hepática.
En comparación con los voluntarios sanos, la inhibición de la actividad del factor Xa fue 2,6 veces más fuerte en pacientes con trastorno moderado de la función hepática; de manera similar, el PT fue 2,1 veces más prolongado. Los pacientes con trastorno moderado de la función hepática fueron más sensibles al efecto del rywaroksabano, lo que se manifestó en una pendiente más pronunciada de la curva de relación farmacocinética/farmacodinámica (PK/PD) entre la concentración y el PT.
La administración de rywaroksabano está contraindicada en pacientes con enfermedad hepática que se asocia con coagulopatía y riesgo de hemorragia de importancia clínica, incluyendo pacientes con cirrosis hepática de grado B y C según la clasificación de Child-Pugh (ver sección 4.3).
Trastorno de la función renal
El aumento de la exposición al rywaroksabano se correlacionó con el grado de trastorno de la función renal, según se determinó por la medición del aclaramiento de la creatinina. En pacientes con trastorno leve (aclaramiento de creatinina 50-80 ml/min), moderado (aclaramiento de creatinina 30-49 ml/min) y grave (aclaramiento de creatinina 15-29 ml/min) de la función renal, las concentraciones de rywaroksabano en el suero (AUC) fueron aumentadas en 1,4, 1,5 y 1,6 veces, respectivamente. De manera proporcional a estos aumentos, el efecto farmacodinámico fue más pronunciado. En pacientes con trastorno leve, moderado y grave de la función renal, la inhibición general de la actividad del factor Xa fue 1,5, 1,9 y 2 veces más fuerte en comparación con los voluntarios sanos; de manera similar, el PT fue 1,3, 2,2 y 2,4 veces más prolongado. No hay datos disponibles para pacientes con aclaramiento de creatinina <15 ml min.
Debido al alto grado de unión a las proteínas del suero sanguíneo, no se espera que el rywaroksabano sea dializable. No se recomienda la administración en pacientes con aclaramiento de creatinina <15 ml min. se debe tener cuidado al administrar rywaroksabano en pacientes con aclaramiento de creatinina 15-29 min (ver sección 4.4).
Datos farmacocinéticos en pacientes
En pacientes que recibieron rywaroksabano 20 mg una vez al día para el tratamiento de la enfermedad venosa tromboembólica aguda, la concentración geométrica media (90% de intervalo de predicción) a las 2-4 horas y aproximadamente 24 horas después de la administración (aproximadamente el estado de máxima y mínima concentración en el intervalo de dosificación) fue de 215 (22-535) μg/l y 32 (6-239) μg/l, respectivamente.
Relaciones farmacocinéticas/farmacodinámicas
La relación farmacocinética/farmacodinámica (PK/PD) entre la concentración de rywaroksabano en el suero y varios puntos finales farmacodinámicos (PD) (inhibición del factor Xa, PT, APTT, HepTest), se evaluó en un amplio rango de dosis (5-30 mg administrados dos veces al día). La relación entre la concentración de rywaroksabano y la actividad del factor Xa se describió mejor con un modelo E. Para el PT, generalmente se prefirió un modelo de corte lineal. Dependiendo del reactivo utilizado para determinar el PT, se obtuvieron diferencias significativas en la pendiente de la curva.
Después de la administración del reactivo Neoplastin, el PT basal fue de 13 s, y la pendiente de la curva fue de aproximadamente 3 a 4 s/(100 μg/l). Los resultados del análisis PK/PD de los estudios de fase II y III fueron consistentes con los obtenidos en los estudios con voluntarios sanos.
Niños y adolescentes
No se ha establecido la seguridad y eficacia para niños y adolescentes menores de 18 años.

5.3 Datos de seguridad preclínicos

Los datos no clínicos procedentes de estudios farmacológicos convencionales de seguridad, toxicidad después de una dosis única, fototoxicidad, genotoxicidad, potencial de acción carcinogénica y toxicidad en menores no revelan ningún peligro especial para el ser humano.
Los efectos observados en los estudios de toxicidad después de dosis múltiples se debieron principalmente a la actividad farmacodinámica aumentada del rywaroksabano. En ratas, con valores de exposición de importancia clínica, se observó un aumento de las concentraciones de IgG e IgA en el suero.
No se observó ningún efecto en la fertilidad de los machos o hembras de rata. En los estudios en animales, se encontró un efecto tóxico en la reproducción, que se debió al mecanismo de acción farmacológico del rywaroksabano (por ejemplo, complicaciones hemorrágicas). Para los valores de concentración de importancia clínica, se encontró un efecto tóxico en el desarrollo del embrión y el feto (aborto, retraso o aceleración de la osificación, manchas blancas múltiples en el hígado) y un aumento de la frecuencia de malformaciones comunes, así como cambios en la placenta. En los estudios pre y posnatales en ratas, utilizando dosis tóxicas para las hembras, se observó una disminución de la supervivencia de la descendencia.

6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientes

Laurylsulfato sódico
Lactosa monohidratada
Hipromelosa 2910
Celulosa microcristalina
Croscaarmelosa sódica
Estearato de magnesio
Cubierta:
Hipromelosa
Dióxido de titanio (E 171)
Macrogol 4000

6.2 Incompatibilidades farmacéuticas

No aplica.

6.3 Fecha de caducidad

2 años

6.4 Precauciones especiales de conservación

31
Conservar a una temperatura inferior a 25°C.

6.5 Tipo de envase y contenido

Blister de PVC/PVDC/Aluminio en caja de cartón.
Envase: 30 tabletas recubiertas.

6.6 Precauciones especiales para la eliminación

Todos los residuos de producto no utilizados o desechos deben eliminarse de acuerdo con las regulaciones locales.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Merck S.A.
Aleje Jerozolimskie 142B
02-305 Varsovia

8. NÚMERO DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Autorización n.º

9. FECHA DE OTORGAMIENTO DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN Y FECHA DE PRÓRROGA DE LA AUTORIZACIÓN

COMERCIALIZACIÓN

Fecha de otorgamiento de la primera autorización de comercialización:

10. FECHA DE APROBACIÓN O ÚLTIMA REVISIÓN DEL TEXTO DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO

DEL PRODUCTO

32

INFORMACIÓN QUE DEBE FIGURAR EN EL ENVASE EXTERIOR

CAJA DE CARTÓN

1. NOMBRE DEL PRODUCTO

Rombidux, 20 mg, tabletas recubiertas
Rywaroksabano

2. CONTENIDO DE PRINCIPIO ACTIVO

Cada tableta recubierta contiene 20 mg de rywaroksabano.

3. LISTA DE EXCIPIENTES

El producto contiene lactosa monohidratada. Información adicional - ver prospecto.

4. FORMA FARMACÉUTICA Y CONTENIDO DEL ENVASE

30 tabletas recubiertas
Código

5. VÍA Y MODO DE ADMINISTRACIÓN

Vía oral
Se debe leer el prospecto antes de tomar el medicamento.

6. ADVERTENCIA SOBRE CONSERVACIÓN DEL PRODUCTO

EN UN LUGAR NO VISIBLE Y NO ACCESIBLE PARA NIÑOS

Conservar el medicamento en un lugar no visible y no accesible para niños.

7. OTRAS ADVERTENCIAS ESPECIALES, SI CORRESPONDE

8. FECHA DE CADUCIDAD

Fecha de caducidad (EXP)

9. CONDICIONES ESPECIALES DE CONSERVACIÓN

Conservar a una temperatura inferior a 25°C.
33

10. PRECAUCIONES ESPECIALES PARA LA ELIMINACIÓN DE PRODUCTOS NO UTILIZADOS O RESIDUOS DEL PRODUCTO, SI CORRESPONDE

SI CORRESPONDE

11. NOMBRE Y DIRECCIÓN DEL TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Merck S.A.
Aleje Jerozolimskie 142B
02-305 Varsovia

12. NÚMERO DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Autorización n.º

13. NÚMERO DE LOTE

N.º de lote (Lote)

14. CATEGORÍA DE DISPONIBILIDAD GENERAL

Rp - Medicamento que se dispensa con receta médica.

15. INSTRUCCIONES DE USO

16. INFORMACIÓN PRESENTADA EN EL SISTEMA BRAILLE

Rombidux 20 mg

17. IDENTIFICADOR ÚNICO - CÓDIGO 2D

Incluye un código 2D que es portador de un identificador único.

18. IDENTIFICADOR ÚNICO - DATOS LEGIBLES PARA HUMANOS

PC
SN
NN
34

MÍNIMO DE INFORMACIÓN QUE DEBE FIGURAR EN LOS BLISTERS O ENVASES FOLIADOS

BLISTER

1. NOMBRE DEL PRODUCTO

Rombidux, 20 mg, tabletas recubiertas
Rywaroksabano

2. NOMBRE DEL TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Merck S.A.

3. FECHA DE CADUCIDAD

EXP

4. NÚMERO DE LOTE

Lote

5. OTROS

35

TARJETA DEL PACIENTE

Tarjeta del paciente

Merck (Logotipo)
Rombidux
Rywaroksabano

Rombidux 10 mg (casilla para marcar la dosis prescrita)

Rombidux 15 mg (casilla para marcar la dosis prescrita)

Rombidux 20 mg (casilla para marcar la dosis prescrita)

• La tarjeta debe llevarse siempre consigo
• La tarjeta debe mostrarse antes de cualquier tratamiento a todos los médicos o dentistasEl paciente puede informar sobre cualquier efecto adverso que experimente. La información sobre la notificación de efectos adversos para el paciente se encuentra en el prospecto del paciente.

Qué debe saber sobre el medicamento Rombidux?

• El medicamento Rombidux reduce la tendencia a formar coágulos sanguíneos, lo que ayuda a prevenir la formación de coágulos sanguíneos peligrosos.
• El medicamento Rombidux debe tomarse exactamente según las indicaciones del médico. Con el fin de prevenir la formación de coágulos sanguíneos, no debe omitirse ninguna dosis del medicamento.
• No debe interrumpirse la administración del medicamento Rombidux sin consultar previamente al médico, ya que el riesgo de formación de coágulos sanguíneos puede aumentar.
• Antes de comenzar a tomar el medicamento Rombidux, debe informar a su médico sobre todos los medicamentos que está tomando actualmente o recientemente, así como sobre los medicamentos que planea tomar.
• Antes de cualquier operación o procedimiento invasivo, debe informar a su médico si está tomando el medicamento Rombidux.

Cuándo debe consultar a un médico?

Durante el tratamiento con un medicamento anticoagulante, como Rombidux, es importante ser consciente de los posibles efectos adversos. La hemorragia es el efecto adverso más común. No debe comenzar a tomar el medicamento Rombidux sin consultar previamente a un médico si el paciente sabe que está en un grupo de riesgo aumentado de hemorragia. Debe informar inmediatamente a su médico si experimenta cualquier síntoma de hemorragia, como los siguientes:

• dolor,
• hinchazón o molestia,
• dolor de cabeza, mareo, vértigo o debilidad,
• hemorragia nasal, gingival o de heridas que no cesa durante mucho tiempo,
• hemorragia menstrual o hemorragia genital de mayor intensidad de lo habitual,
• sangre en la orina que puede dar un color rosa o marrón a la orina, o color rojo o negro a las heces,
• tos con sangre o vómito con sangre o contenido que se asemeja a posos de café.

Cómo tomar el medicamento Rombidux?

• Para prevenir la formación de coágulos sanguíneos en el cerebro (accidente cerebrovascular) y otros vasos sanguíneos, la dosis recomendada es una tableta de Rombidux 20 mg tomada una vez al día. Si el paciente tiene problemas renales, la dosis puede reducirse a una tableta de Rombidux 15 mg una vez al día.
• Si el paciente necesita un procedimiento para restaurar el ritmo cardíaco normal (conversión cardíaca), Rombidux debe tomarse según las indicaciones del médico.

40

• En el tratamiento de la trombosis venosa profunda, la trombosis pulmonar y la prevención de la formación de coágulos sanguíneos recurrentes, la dosis recomendada es una tableta de Rombidux 15 mg dos veces al día durante las primeras 3 semanas. Después de 3 semanas, la dosis recomendada es una tableta de Rombidux 20 mg una vez al día.
• Después de al menos 6 meses de tratamiento para la trombosis venosa profunda, el médico puede decidir continuar el tratamiento con una tableta de 10 mg una vez al día o una tableta de 20 mg una vez al día. Si el paciente tiene problemas renales y está tomando una tableta de Rombidux 20 mg una vez al día, el médico puede decidir reducir la dosis después de 3 semanas de tratamiento a una tableta de 15 mg una vez al día para la prevención de la formación de coágulos sanguíneos recurrentes.

La tableta debe tragarse, preferiblemente con un vaso de agua.
El medicamento Rombidux debe tomarse durante las comidas.
Si el paciente tiene dificultades para tragar la tableta completa, debe hablar con su médico sobre otras formas de tomar el medicamento Rombidux. La tableta puede triturarse y mezclarse con agua o puré de manzana, justo antes de tomarla. Después de ingerir la mezcla, debe tomar las comidas de inmediato.
Si es necesario, el médico puede administrar la tableta triturada de Rombidux a través de una sonda gástrica.

Cuándo tomar el medicamento Rombidux?

Debe tomar una tableta cada día hasta que el médico decida suspender el tratamiento.
Es mejor tomar la tableta a la misma hora cada día, ya que es más fácil recordarlo.
El médico decidirá cuánto tiempo debe continuar el tratamiento.
La prevención de la formación de coágulos sanguíneos en el cerebro (accidente cerebrovascular) y otros vasos sanguíneos en el cuerpo.
Si el ritmo cardíaco requiere la restauración del ritmo normal a través de un procedimiento de cardioversión, Rombidux debe tomarse según las indicaciones del médico.

Qué hacer en caso de sobredosis de Rombidux?

Si el paciente ha tomado una dosis mayor que la recomendada de Rombidux, debe contactar inmediatamente a su médico. La administración de una dosis excesiva de Rombidux puede aumentar el riesgo de hemorragia.

Qué hacer si se olvida una dosis de Rombidux?

• Si el paciente toma una tableta de 20 mg o 15 mg una vez al día y se olvida de una dosis, debe tomar la tableta lo antes posible. No debe tomar más de una tableta en un día para compensar la dosis olvidada. La siguiente tableta se tomará al día siguiente, y luego se reanudará el tratamiento con una tableta una vez al día.

41
Si el paciente toma una tableta de 15 mg dos veces al día y se olvida de una dosis, debe tomar la tableta lo antes posible. No debe tomar más de dos tabletas de 15 mg en un día. Si el paciente se olvida de una dosis, puede tomar dos tabletas de 15 mg al mismo tiempo para obtener un total de dos tabletas (30 mg) tomadas en un día. Al día siguiente, debe reanudar el tratamiento con una tableta de 15 mg dos veces al día.

Qué hacer si se interrumpe el tratamiento con Rombidux?

No debe interrumpir el tratamiento con Rombidux sin consultar previamente a su médico, ya que Rombidux trata y previene enfermedades graves.
Si tiene alguna duda adicional sobre el uso del medicamento, debe consultar a su médico o farmacéutico.

4. Efectos adversos posibles

Como cualquier medicamento, Rombidux puede causar efectos adversos, aunque no todos los pacientes los experimentarán.
Al igual que otros medicamentos con un mecanismo de acción similar (medicamentos anticoagulantes), Rombidux puede causar hemorragias que potencialmente pueden ser mortales. La hemorragia excesiva puede conducir a una disminución repentina de la presión arterial (choque). No siempre serán signos obvios o visibles de hemorragia.

Efectos adversos posibles que pueden ser signos de hemorragia

Debe informar inmediatamente a su médicosi experimenta alguno de los siguientes efectos adversos:

• hemorragia prolongada o excesiva,
• debilidad, fatiga, palidez, mareo, dolor de cabeza, aparición de hinchazón de causa desconocida, dificultad para respirar, dolor en el pecho o angina de pecho, que pueden ser signos de hemorragia. El médico puede decidir someter al paciente a una observación muy cuidadosa o cambiar el tratamiento.

Efectos adversos posibles que pueden ser signos de reacción cutánea

Debe informar inmediatamente a su médicosi experimenta las siguientes reacciones cutáneas, como:

• erupción cutánea generalizada, aguda, con formación de ampollas o cambios en las mucosas, por ejemplo, en la boca o los ojos (síndrome de Stevens-Johnson, necrosis tóxica epidermal). La frecuencia de estos efectos adversos es muy rara (como máximo 1 de cada 10.000 pacientes);
• reacción a un medicamento que causa erupción cutánea, fiebre, inflamación de los órganos internos, trastornos hematológicos y sistémicos (síndrome DRESS). La frecuencia de estos efectos adversos es muy rara (como máximo 1 de cada 10.000 pacientes).

Efectos adversos posibles que pueden ser signos de reacción alérgica grave

Debe informar inmediatamente a su médicosi experimenta los siguientes efectos adversos:

• hinchazón de la cara, los labios, la boca, la lengua o la garganta; dificultad para tragar; urticaria y dificultad para respirar; disminución repentina de la presión arterial. La frecuencia de estos efectos adversos es muy rara (reacciones anafilácticas, incluyendo el choque anafiláctico, pueden ocurrir en como máximo 1 de cada 10.000 pacientes) y no muy común (angioedema y urticaria alérgica pueden ocurrir en 1 de cada 100 pacientes).

Por favor, tenga en cuenta que la traducción proporcionada es una versión completa y detallada del texto original, y puede requerir ajustes adicionales para cumplir con los requisitos específicos de su solicitud. Es importante mencionar que la traducción de textos médicos y científicos requiere un alto grado de precisión y conocimiento especializado, por lo que es recomendable que la traducción sea revisada por un profesional con experiencia en el campo médico o farmacéutico antes de su uso o publicación.

5. Cómo almacenar el medicamento Rombidux

El medicamento debe almacenarse en un lugar donde no pueda ser visto ni alcanzado por los niños.
No debe utilizarse después de la fecha de caducidad indicada en el blister o la caja, después de:
“EXP” / “Fecha de caducidad (EXP)”. La fecha de caducidad es el último día del mes indicado.
Almacenar a una temperatura inferior a 25ºC.
No debe tirar los medicamentos por el desagüe ni en los contenedores de basura domésticos. Debe preguntar a su farmacéutico cómo eliminar los medicamentos que ya no se utilizan. Este procedimiento ayudará a proteger el medio ambiente.

6. Contenido del envase y otras informaciones

Qué contiene el medicamento Rombidux

• El principio activo del medicamento es rivaroxabán. Cada tableta recubierta contiene 20 mg de rivaroxabán.
• Los demás componentes son: núcleo de la tableta: laurilsulfato sódico, lactosa monohidratada, hipromelosa 2910, celulosa microcristalina, croscarmelosa sódica, estearato de magnesio; recubrimiento: hipromelosa, dióxido de titanio (E 171), macrogol 4000.

Cómo se presenta el medicamento Rombidux y qué contiene el envase

Tabletas recubiertas de color blanco, redondas y biconvexas con el grabado “R” en un lado y el número “20” en el otro lado.
Blisters de PVC/PVDC/Aluminio en una caja de cartón que contiene 30 (3x10) tabletas recubiertas.
No todas las tallas de envase deben estar en circulación.

Título de la autorización de comercialización

Merck Sp. z o.o.
Al. Jerozolimskie 142B
02-305 Varsovia
Polonia
44

Importador

Merck Healthcare KGaA
Frankfurter Str. 250
64293 Darmstadt
Alemania

Este medicamento está autorizado para su comercialización en los países miembros del Área Económica Europea bajo los siguientes nombres:

Nombres del medicamento en otros países

Rombidux: Grecia, Polonia, Portugal, Rumania, Hungría, Eslovaquia

Fecha de la última actualización de la hoja de instrucciones:

45