Rombidux

CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO FARMACÉUTICO

1. NOMBRE DEL PRODUCTO FARMACÉUTICO

Rombidux, 15 mg, tabletas recubiertas

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada tableta recubierta contiene 15 mg de rivaroxabán.
Excipiente con efecto conocido
Cada tableta recubierta contiene 80,36 mg de lactosa monohidratada, véase el punto 4.4.
Lista completa de excipientes, véase el punto 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

Tableta recubierta (tableta)
Tabletas recubiertas rojo-marrones, redondas, biconvexas con la letra "R" grabada en un lado y el número "15" en el otro lado.

4. DATOS CLÍNICOS DETALLADOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Prevención de accidente cerebrovascular y embolia periférica en pacientes adultos con fibrilación auricular no valvular con uno o más factores de riesgo, como insuficiencia cardíaca congestiva, hipertensión, edad ≥75 años, diabetes, accidente cerebrovascular o ataque isquémico transitorio en la historia clínica.
Tratamiento de trombosis venosa profunda (TVP) y embolia pulmonar (EP) y prevención de TVP y EP recurrentes en adultos (véase el punto 4.4 Pacientes hemodinámicamente inestables con embolia pulmonar).

4.2 Posología y forma de administración

Dosificación
Prevención de accidente cerebrovascular y embolia periférica
La dosis recomendada es de 20 mg una vez al día, que también es la dosis máxima recomendada.
El tratamiento con rivaroxabán debe continuar durante un período prolongado siempre que el beneficio de la prevención de accidente cerebrovascular y embolia periférica supere el riesgo de sangrado (véase el punto 4.4).
Si se omite una dosis, el paciente debe tomar el producto Rombidux lo antes posible y continuar con la dosis recomendada de una vez al día al día siguiente. No se debe administrar una dosis doble el mismo día para compensar la dosis omitida.
Tratamiento de TVP, tratamiento de EP y prevención de TVP y EP recurrentes
1
La dosis recomendada para el tratamiento inicial de TVP o EP aguda es de 15 mg dos veces al día durante las primeras tres semanas, y luego 20 mg una vez al día para continuar el tratamiento y la prevención de TVP y EP recurrentes.
Se debe considerar un tratamiento a corto plazo (al menos durante 3 meses) en pacientes con TVP o EP causados por factores de riesgo transitorios graves (es decir, cirugía mayor reciente o lesión grave). Se debe considerar un período de tratamiento más largo en pacientes con TVP o EP secundarios no relacionados con factores de riesgo transitorios graves, con TVP o EP idiopáticos, o con TVP o EP recurrentes en la historia clínica.
Si se recomienda una prevención prolongada de TVP y EP recurrentes (al menos 6 meses después del tratamiento de TVP o EP), la dosis recomendada es de 10 mg una vez al día. En pacientes con un alto riesgo de TVP y EP recurrentes, como pacientes con enfermedades concomitantes complicadas o con TVP o EP recurrentes durante la prevención prolongada con el producto Rombidux 10 mg una vez al día, se debe considerar el uso del producto Rombidux a una dosis de 20 mg una vez al día.
El período de tratamiento y la dosis deben adaptarse individualmente después de una evaluación cuidadosa de los beneficios del tratamiento en relación con el riesgo de sangrado (véase el punto 4.4).

Si se omite una dosis durante la fase de tratamiento con un esquema de 15 mg dos veces al día (día 1-21), el paciente debe tomar el producto Rombidux lo antes posible para asegurar la ingesta de 30 mg de producto Rombidux al día. En este caso, es posible tomar dos tabletas de 15 mg al mismo tiempo. Al día siguiente, el paciente debe continuar con la dosis recomendada de 15 mg dos veces al día.
Si se omite una dosis durante la fase de tratamiento con un esquema de una vez al día, el paciente debe tomar el producto Rombidux lo antes posible y continuar con la dosis recomendada una vez al día al día siguiente. No se debe administrar una dosis doble el mismo día para compensar la dosis omitida.
Cambio de tratamiento de antagonistas de la vitamina K (AVK) a producto Rombidux

En pacientes que están siendo tratados para la prevención de accidente cerebrovascular y embolia periférica, se debe interrumpir el tratamiento con AVK y comenzar el tratamiento con el producto Rombidux cuando el índice internacional normalizado (INR) sea ≤3,0.
En pacientes que están siendo tratados para TVP, EP y prevención de recurrencias, se debe interrumpir el tratamiento con AVK y comenzar el tratamiento con el producto Rombidux cuando el INR sea ≤2,5.
En el caso de pacientes que cambian de AVK a producto Rombidux, los valores del INR serán falsamente elevados después de la ingesta del producto Rombidux. El INR no es adecuado para medir el efecto anticoagulante del producto Rombidux y, por lo tanto, no debe utilizarse (véase el punto 4.5).
Cambio de tratamiento de producto Rombidux a antagonistas de la vitamina K (AVK)
Existe la posibilidad de anticoagulación inadecuada durante el cambio de tratamiento de producto Rombidux a AVK. Durante cualquier cambio a un medicamento anticoagulante alternativo, se debe asegurar una anticoagulación continua adecuada. Se debe tener en cuenta que el producto Rombidux puede contribuir a un INR elevado.
Los pacientes que cambian de tratamiento de producto Rombidux a AVK deben recibir AVK y producto Rombidux al mismo tiempo hasta que el INR sea ≥2,0. Durante los primeros dos días del período de cambio, se debe utilizar la dosis inicial estándar de AVK, y luego la dosis de AVK se ajustará según los resultados de los tests de INR. Si los pacientes están siendo tratados con producto Rombidux y AVK, no se deben realizar tests de INR hasta al menos 24 horas después de la última dosis de producto Rombidux, pero antes de la próxima dosis de producto Rombidux. Después de interrumpir el tratamiento con producto Rombidux, se pueden realizar tests de INR confiables al menos 24 horas después de la última dosis (véase los puntos 4.5 y 5.2).
Cambio de tratamiento de medicamentos anticoagulantes parenterales a producto Rombidux
En pacientes que actualmente están recibiendo un medicamento anticoagulante parenteral, se debe interrumpir su ingesta y comenzar el tratamiento con el producto Rombidux de 0 a 2 horas antes del momento programado para la próxima administración del medicamento anticoagulante parenteral (por ejemplo, heparina de bajo peso molecular) o en el momento de la interrupción de la administración continua del medicamento anticoagulante parenteral (por ejemplo, heparina no fraccionada intravenosa).
Cambio de tratamiento de producto Rombidux a medicamentos anticoagulantes parenterales
La primera dosis del medicamento anticoagulante parenteral se debe administrar en el momento en que debiera haberse administrado la próxima dosis de producto Rombidux.
Grupos especiales de pacientes
Trastornos renales
Datos clínicos limitados indican que en pacientes con trastorno renal grave (aclaramiento de creatinina 15-29 ml/min) se produce un aumento significativo de la concentración de rivaroxabán en el suero sanguíneo. Por lo tanto, se debe tener cuidado al administrar Rombidux en este grupo de pacientes. No se recomienda el uso del producto Rombidux en pacientes con aclaramiento de creatinina <15 ml min (véase los puntos 4.4 y 5.2).
En pacientes con trastorno renal moderado (aclaramiento de creatinina 30-49 ml/min) o grave (aclaramiento de creatinina 15-29 ml/min), se aplican las siguientes recomendaciones de dosificación:

• en la prevención de accidente cerebrovascular y embolia periférica en pacientes con fibrilación auricular no valvular, la dosis recomendada es de 15 mg una vez al día (véase el punto 5.2);
• en el tratamiento de TVP, tratamiento de EP y prevención de TVP y EP recurrentes: los pacientes deben ser tratados con una dosis de 15 mg dos veces al día durante las primeras 3 semanas. Luego, cuando la dosis recomendada sea de 20 mg una vez al día, se debe considerar la reducción de la dosis de 20 mg una vez al día a 15 mg una vez al día en pacientes en los que el riesgo de sangrado supera el riesgo de TVP y EP recurrentes. La recomendación de usar una dosis de 15 mg se basa en el modelado de farmacocinética y no se ha estudiado en este entorno clínico (véase los puntos 4.4, 5.1 y 5.2).

3
En pacientes con trastorno renal leve (aclaramiento de creatinina 50-80 ml/min), no es necesario ajustar la dosis (véase el punto 5.2).
Si la dosis recomendada es de 10 mg una vez al día, no es necesario utilizar una dosis diferente a la recomendada.
Trastornos hepáticos
El producto Rombidux está contraindicado en pacientes con enfermedad hepática que se asocia con coagulopatía y riesgo de sangrado clínicamente significativo, incluyendo pacientes con cirrosis hepática de grado B y C según la clasificación de Child-Pugh (véase los puntos 4.3 y 5.2).
Pacientes de edad avanzada
No es necesario ajustar la dosis (véase el punto 5.2).
Peso corporal
No es necesario ajustar la dosis (véase el punto 5.2).
Sexo
No es necesario ajustar la dosis (véase el punto 5.2).
Niños y adolescentes
No se ha determinado la seguridad y eficacia del producto Rombidux en niños de 0 a 18 años. No hay datos disponibles. El producto Rombidux no se recomienda para su uso en niños menores de 18 años.
Pacientes sometidos a cardioversión
Se puede iniciar o continuar el tratamiento con el producto Rombidux en pacientes que puedan requerir cardioversión.
En pacientes que no han sido tratados previamente con medicamentos anticoagulantes, en el caso de una cardioversión basada en el resultado de una ecocardiografía transesofágica (TEE), el tratamiento con el producto Rombidux debe iniciarse al menos 4 horas antes del procedimiento de cardioversión para asegurar un efecto anticoagulante adecuado (véase los puntos 5.1 y 5.2). En todos los pacientes, antes del procedimiento de cardioversión, se debe asegurar que han tomado el producto Rombidux según las recomendaciones. Al tomar decisiones sobre el inicio y la duración del tratamiento, se debe considerar las recomendaciones disponibles en las guías de tratamiento anticoagulante para pacientes sometidos a cardioversión.
Pacientes con fibrilación auricular no valvular sometidos a intervención coronaria percutánea (ICP) con implante de stent
Hay experiencia limitada con una dosis reducida de 15 mg de Rombidux administrada una vez al día (o 10 mg de Rombidux administrado una vez al día en pacientes con trastorno renal moderado [aclaramiento de creatinina 30-49 ml/min]) en combinación con un inhibidor de la P2Y12 durante un período máximo de 12 meses, en pacientes con fibrilación auricular no valvular que requieren tratamiento anticoagulante oral y se someten a una ICP con implante de stent (véase los puntos 4.4 y 5.1).
Forma de administración
4
Administración oral
El producto Rombidux 15 mg o 20 mg, tabletas, se deben tomar con comida (véase el punto 5.2).
Para pacientes que no pueden tragar tabletas enteras, se puede triturar una tableta de Rombidux y mezclarla con agua o puré de manzana, justo antes de su administración y administrar por vía oral.
Después de la administración de tabletas trituradas de Rombidux 15 mg o 20 mg, se debe ingerir inmediatamente una comida.
La tableta triturada de Rombidux también se puede administrar a través de una sonda nasogástrica después de confirmar la colocación adecuada de la sonda. La tableta triturada se debe administrar en una pequeña cantidad de agua a través de la sonda nasogástrica, que luego se debe enjuagar con agua (véase el punto 5.2).

Después de la administración de tabletas trituradas de 15 mg o 20 mg de Rombidux, se debe administrar inmediatamente una comida por vía enteral (véase el punto 5.2).

4.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad a la sustancia activa o a alguno de los excipientes enumerados en el punto 6.1.
Sangrado activo clínicamente significativo.
Anomalías y condiciones que representan un riesgo significativo de sangrado grave. Estas incluyen úlceras activas o recientes en el tracto gastrointestinal, tumor maligno con alto riesgo de sangrado, lesión reciente en el cerebro o la médula espinal, cirugía reciente en el cerebro, la médula espinal o los ojos, sangrado reciente intracraneal, varices esofágicas o malformaciones arteriovenosas o aneurismas significativos en los vasos sanguíneos intracraneales o medulares.
Tratamiento concomitante con otros medicamentos anticoagulantes, como heparina no fraccionada, heparinas de bajo peso molecular (enoxaparina, dalteparina, etc.), derivados de heparina (fondaparinux, etc.), medicamentos anticoagulantes orales (warfarina, etexilato de dabigatrán, apixabán, etc.) con excepción de los casos especiales de cambio de tratamiento anticoagulante (véase el punto 4.2) o cuando se administra heparina no fraccionada en dosis necesarias para mantener la patencia de la cánula venosa central o arterial (véase el punto 4.5).
Enfermedad hepática que se asocia con coagulopatía y riesgo de sangrado clínicamente significativo, incluyendo pacientes con cirrosis hepática de grado B y C según la clasificación de Child-Pugh (véase el punto 5.2).
Embarazo y lactancia (véase el punto 4.6).

4.4 Advertencias y precauciones especiales de uso

Se recomienda la supervisión clínica durante el tratamiento, de acuerdo con la práctica habitual del tratamiento anticoagulante.
Riesgo de hemorragia
Al igual que con otros medicamentos anticoagulantes, los pacientes que reciben Rombidux deben ser monitoreados estrechamente para detectar signos de sangrado. En caso de aumento del riesgo de hemorragias, se debe tener cuidado al administrar el producto.
Se debe interrumpir el uso del producto Rombidux si ocurre una hemorragia grave (véase el punto 4.9).
En los estudios clínicos, durante el tratamiento a largo plazo con rivaroxabán en comparación con el tratamiento con AVK, se observaron más hemorragias de las mucosas (por ejemplo, sangrado nasal, gingival, gastrointestinal, genitourinario, incluyendo sangrado anormal en el tracto genital o sangrado menstrual excesivo) y anemia. Por lo tanto, además de la supervisión clínica adecuada, los análisis de laboratorio de hemoglobina/hematocrito podrían ser útiles para detectar sangrado oculto y determinar la importancia clínica de la hemorragia manifiesta, si se considera apropiado.
Los pacientes de los siguientes subgrupos están en riesgo de sufrir hemorragias.
Después del inicio del tratamiento, se debe observar cuidadosamente a estos pacientes para detectar signos y síntomas de complicaciones hemorrágicas y anemia (véase el punto 4.8).
En cualquier caso de disminución de la hemoglobina o presión arterial sin causa aparente, se debe buscar la fuente de la hemorragia.
Aunque el tratamiento con rivaroxabán no requiere un monitoreo rutinario de la exposición al medicamento, la medición de la concentración de rivaroxabán mediante un test cuantitativo calibrado de anti-Xa puede ser útil en situaciones excepcionales, como en caso de sobredosis y procedimiento quirúrgico de emergencia (véase los puntos 5.1 y 5.2).
Pacientes con síndrome antifosfolipídico
No se recomienda el uso de anticoagulantes orales de acción directa (DOAC), incluyendo rivaroxabán, en pacientes con trombosis en la historia clínica que han sido diagnosticados con síndrome antifosfolipídico. En particular, en pacientes que son triple positivos (en términos de anticoagulante del lupus, anticuerpos anticardiolipina y anticuerpos anti-beta 2-glicoproteína I). El tratamiento con DOAC puede estar asociado con una mayor frecuencia de recurrencias de eventos trombóticos en comparación con la terapia con antagonistas de la vitamina K (véase el punto 5.1).
Trastornos renales
En pacientes con trastorno renal grave (aclaramiento de creatinina <30 ml min), la concentración de rivaroxabán en el suero sanguíneo puede aumentar significativamente (en promedio, 1,6 veces), lo que llevar a un aumento del riesgo hemorragia. se debe tener cuidado al administrar rombidux pacientes con aclaramiento creatinina 15-29 min. no recomienda uso producto <15 min (véase los puntos 4.2 y 5.2).
El producto Rombidux debe administrarse con precaución en pacientes con trastornos renales que también están tomando otros medicamentos que aumentan las concentraciones de rivaroxabán en el suero sanguíneo (véase el punto 4.5).
Interacciones con otros medicamentos
No se recomienda el uso del producto Rombidux en pacientes que también están tomando tratamiento sistémico con medicamentos antifúngicos de la clase de los azólicos (como ketconazol, itraconazol, voriconazol y posaconazol) o inhibidores de la proteasa del VIH (como ritonavir). Estas sustancias activas son inhibidores potentes de la CYP3A4 y la glicoproteína P, por lo que pueden aumentar la concentración de rivaroxabán en el suero sanguíneo hasta niveles clínicamente significativos (en promedio, 2,6 veces), lo que puede llevar a un aumento del riesgo de hemorragia (véase el punto 4.5).
Se debe tener cuidado en pacientes que también están tomando medicamentos que afectan la hemostasia, como los medicamentos antiinflamatorios no esteroideos (AINE), el ácido acetilsalicílico (AAS) y los inhibidores de la agregación plaquetaria o los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) y los inhibidores de la recaptación de serotonina y noradrenalina (IRSN).
En caso de pacientes en riesgo de úlcera gastrointestinal, se puede considerar el uso de tratamiento profiláctico adecuado (véase el punto 4.5).
Otros factores de riesgo de hemorragia
Al igual que con otros medicamentos anticoagulantes, el rivaroxabán no se recomienda en pacientes con un aumento del riesgo de hemorragia, es decir, con:

• trastornos congénitos o adquiridos de la coagulación sanguínea,
• hipertensión arterial no controlada,
• otras enfermedades del tracto gastrointestinal sin úlcera activa que puedan ser causa de hemorragia (por ejemplo, enfermedad inflamatoria intestinal, esofagitis, gastritis o enfermedad de refluxo gastroesofágico),
• retinopatía diabética,
• enfermedad pulmonar con hemorragia en la historia clínica.

Pacientes con prótesis valvulares
No se debe utilizar el rivaroxabán en la prevención anticoagulante en pacientes que han sido sometidos recientemente a un reemplazo valvular aórtico transcatéter (TAVR). No se ha estudiado la seguridad y eficacia del producto Rombidux en pacientes con prótesis valvulares cardíacas. Por lo tanto, no hay datos que justifiquen que el Rombidux proporcione un efecto anticoagulante adecuado en este grupo de pacientes. No se recomienda el tratamiento con el producto Rombidux en estos pacientes.
Pacientes con fibrilación auricular no valvular sometidos a una intervención coronaria percutánea (ICP) con implante de stent
Hay datos clínicos limitados de un estudio de intervención cuyo objetivo principal fue evaluar la seguridad de los pacientes con fibrilación auricular no valvular sometidos a una ICP con implante de stent. Los datos sobre la eficacia en esta población son limitados (véase los puntos 4.2 y 5.1). No hay datos disponibles para tales pacientes con accidente cerebrovascular o ataque isquémico transitorio en la historia clínica.
Pacientes hemodinámicamente inestables con embolia pulmonar o pacientes que requieren tratamiento trombolítico o embolectomía pulmonar
Como no se ha establecido la seguridad y eficacia, el producto Rombidux no se recomienda como sustituto de la heparina no fraccionada en pacientes con embolia pulmonar que son hemodinámicamente inestables o pueden ser tratados con trombólisis o embolectomía.
Anestesia o punción epidural/subaracnoidea
Durante el uso de anestesia epidural o punción epidural/subaracnoidea en pacientes que reciben medicamentos anticoagulantes para prevenir complicaciones tromboembólicas, existe un riesgo de hematoma epidural o subaracnoideo, que puede causar parálisis prolongada o permanente. El uso postoperatorio de un catéter epidural fijo o la administración concomitante de medicamentos que afectan la hemostasia puede aumentar el riesgo de estos eventos. El riesgo también puede aumentar durante la punción epidural o subaracnoidea realizada de manera traumática o repetida. Los pacientes deben ser monitoreados frecuentemente para detectar signos y síntomas de trastornos neurológicos (por ejemplo, entumecimiento o debilidad en las piernas, trastornos del intestino o la vejiga). En caso de detectar un trastorno neurológico, se requiere una diagnóstico y tratamiento inmediatos. Antes de realizar un procedimiento en el sistema nervioso central en pacientes que reciben o van a recibir medicamentos anticoagulantes para la prevención anticoagulante, el médico debe considerar cuidadosamente la relación entre los beneficios potenciales y el riesgo.
No hay experiencia clínica con la dosis de 15 mg en estas situaciones.
Para reducir el riesgo potencial de hemorragias asociadas con el uso de rivaroxabán durante la anestesia epidural o subaracnoidea, se debe considerar el perfil farmacocinético de rivaroxabán. El colocar o retirar un catéter epidural o realizar una punción lumbar es mejor cuando se estima que el efecto anticoagulante de rivaroxabán es débil (véase el punto 5.2).
El tiempo exacto en que se alcanza un efecto anticoagulante débil en pacientes individuales no se conoce.
Basándose en la caracterización farmacocinética general de rivaroxabán, para retirar un catéter epidural, se debe esperar al menos dos veces el período de semivida, es decir, al menos 18 horas en pacientes jóvenes y 26 horas en pacientes de edad avanzada, después de la última administración de rivaroxabán (véase el punto 5.2).
Se puede administrar la próxima dosis de rivaroxabán al menos 6 horas después de la retirada del catéter.
En caso de una punción lumbar traumática, se debe esperar 24 horas antes de administrar rivaroxabán.
Recomendaciones de dosificación antes y después de procedimientos invasivos y cirugía
Si se requiere un procedimiento invasivo o una intervención quirúrgica, se debe interrumpir el uso del producto Rombidux 10 mg/15 mg/20 mg lo antes posible, al menos 24 horas antes de la intervención, y según la evaluación clínica del médico.
Si no es posible posponer el procedimiento, se debe evaluar el riesgo aumentado de hemorragia en relación con la necesidad de la intervención.
Se debe reiniciar lo antes posible el uso del producto Rombidux después de un procedimiento invasivo o una intervención quirúrgica, siempre que la situación clínica lo permita y se haya logrado una hemostasia adecuada, según lo determinado por el médico (véase el punto 5.2).
Pacientes de edad avanzada
Con el aumento de la edad, puede aumentar el riesgo de hemorragia (véase el punto 5.2).
Reacciones cutáneas
Se han notificado reacciones cutáneas graves, incluyendo síndrome de Stevens-Johnson y necrólisis epidérmica tóxica, asociadas con el uso de rivaroxabán (véase el punto 4.8). El riesgo de estas reacciones es probablemente mayor al inicio del tratamiento. La mayoría de las complicaciones se notificaron en las primeras semanas de tratamiento.
Se debe interrumpir el uso del producto Rombidux si ocurren reacciones cutáneas graves (por ejemplo, extensas, agudas y/o con ampollas) o cualquier otro signo de hipersensibilidad con cambios en las mucosas.
Información sobre los excipientes
El Rombidux contiene lactosa monohidratada. El producto no debe administrarse en pacientes con intolerancia a la lactosa, deficiencia de lactasa o síndrome de malabsorción de glucosa-galactosa.
El Rombidux contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por tableta, por lo que se considera "libre de sodio".

4.5 Interacciones con otros medicamentos y otros tipos de interacciones

Inhibidores de la CYP3A4 y la glicoproteína P
La administración concomitante de rivaroxabán con ketconazol (400 mg una vez al día) o ritonavir (600 mg dos veces al día) resultó en un aumento de 2,6 veces y 2,5 veces, respectivamente, del AUC promedio para rivaroxabán y un aumento de 1,7 veces y 1,6 veces, respectivamente, del valor promedio de la concentración máxima (C) de rivaroxabán, con un aumento significativo del efecto farmacodinámico, que puede llevar a un aumento del riesgo de hemorragia. Por lo tanto, no se recomienda el uso del producto Rombidux en pacientes que también están tomando medicamentos antifúngicos de la clase de los azólicos con actividad sistémica, como ketconazol, itraconazol, voriconazol y posaconazol, o inhibidores de la proteasa del VIH. Estas sustancias activas son inhibidores potentes de la CYP3A4 y la glicoproteína P (véase el punto 4.4).
Se espera que las sustancias activas que inhiben solo uno de los caminos de eliminación de rivaroxabán, ya sea la CYP3A4 o la glicoproteína P, aumenten las concentraciones de rivaroxabán en el suero sanguíneo en menor medida. Por ejemplo, la claritromicina (500 mg dos veces al día), que se considera un inhibidor potente de la CYP3A4 y un inhibidor moderado de la glicoproteína P, resultó en un aumento de 1,5 veces del AUC promedio de rivaroxabán y un aumento de 1,4 veces del valor promedio de C de rivaroxabán.
La interacción con la claritromicina no es probablemente clínicamente significativa en la mayoría de los pacientes, pero puede ser potencialmente significativa en pacientes de alto riesgo. (Información sobre pacientes con trastornos renales: véase el punto 4.4).
La administración de eritromicina (500 mg tres veces al día), que es un inhibidor moderado de la CYP3A4 y la glicoproteína P, resultó en un aumento de 1,3 veces del AUC promedio y C de rivaroxabán.
La interacción con la eritromicina no es probablemente clínicamente significativa en la mayoría de los pacientes, pero puede ser potencialmente significativa en pacientes de alto riesgo.
En pacientes con trastornos renales leves, la eritromicina (500 mg tres veces al día) resultó en un aumento de 1,8 veces del AUC promedio de rivaroxabán y un aumento de 1,6 veces del valor promedio de C en comparación con pacientes con función renal normal. En pacientes con trastornos renales moderados, la eritromicina resultó en un aumento de 2,0 veces del AUC promedio de rivaroxabán y un aumento de 1,6 veces del valor promedio de C en comparación con pacientes con función renal normal. El efecto de la eritromicina es aditivo en pacientes con trastornos renales (véase el punto 4.4).
La administración de fluconazol (400 mg una vez al día), que se considera un inhibidor moderado de la CYP3A4, resultó en un aumento de 1,4 veces del AUC promedio y un aumento de 1,3 veces del valor promedio de C de rivaroxabán.
La interacción con el fluconazol no es probablemente clínicamente significativa en la mayoría de los pacientes, pero puede ser potencialmente significativa en pacientes de alto riesgo. (Pacientes con trastornos renales: véase el punto 4.4).
Considerando los datos clínicos limitados disponibles sobre el dronedarona, se debe evitar el uso concomitante con rivaroxabán.
Medicamentos anticoagulantes
Después de la administración concomitante de enoxaparina (dosis única de 40 mg) y rivaroxabán (dosis única de 10 mg), se observó un efecto aditivo en la inhibición de la actividad del factor Xa, sin un efecto adicional en los tiempos de coagulación (PT, APTT). La enoxaparina no afectó la farmacocinética de rivaroxabán.
Debido al aumento del riesgo de hemorragia, se debe tener cuidado en pacientes que también están tomando otros medicamentos anticoagulantes (véase los puntos 4.3 y 4.4).
AINE/inhibidores de la agregación plaquetaria
Después de la administración concomitante de rivaroxabán (15 mg) y naproxeno (500 mg), no se observó un prolongamiento clínicamente significativo del tiempo de sangrado. Sin embargo, en algunos pacientes, puede ocurrir un efecto farmacodinámico más pronunciado.
Después de la administración concomitante de rivaroxabán y ácido acetilsalicílico (500 mg), no se observaron interacciones farmacocinéticas o farmacodinámicas clínicamente significativas.
La administración de clopidogrel (300 mg en dosis de carga, seguido de 75 mg en dosis de mantenimiento) no resultó en una interacción farmacocinética con rivaroxabán (15 mg), pero en un subgrupo de pacientes se observó un prolongamiento significativo del tiempo de sangrado, que no se correlacionó con la agregación plaquetaria, la concentración de P-selectina o la actividad del receptor GPIIb/IIIa.
Se debe tener cuidado en pacientes que también están tomando AINE (incluyendo ácido acetilsalicílico) y inhibidores de la agregación plaquetaria, ya que generalmente aumentan el riesgo de hemorragia (véase el punto 4.4).
ISRS/IRSN
Al igual que con otros medicamentos anticoagulantes, existe la posibilidad de un aumento del riesgo de hemorragia en pacientes que también están tomando medicamentos de la clase de los ISRS o IRSN, debido a su efecto reportado en las plaquetas. En los estudios clínicos, durante el uso concomitante con rivaroxabán, se observó un porcentaje numéricamente mayor de hemorragias graves y no graves clínicamente significativas en todos los grupos de tratamiento.
Warfarina
El cambio de tratamiento de warfarina (INR 2,0-3,0) a rivaroxabán (20 mg) o de rivaroxabán (20 mg) a warfarina (INR 2,0-3,0) aumentó el tiempo de protrombina/INR (Neoplastin) más que de manera aditiva (se pueden observar valores individuales de INR de hasta 12), mientras que el efecto en el APTT, la inhibición de la actividad del factor Xa y el potencial de trombina endógeno fue aditivo.
Si se requiere la realización de pruebas de la actividad farmacodinámica de rivaroxabán durante el período de cambio de tratamiento, se pueden utilizar pruebas como la actividad del factor anti-Xa, PiCT e HepTest, ya que estas pruebas no fueron afectadas por la warfarina. Al cuarto día después de la última dosis de warfarina, todas las pruebas (incluyendo PT, APTT, inhibición de la actividad del factor Xa y ETP) reflejaron solo el efecto de rivaroxabán.
Si se requiere la realización de pruebas de la actividad farmacodinámica de warfarina durante el período de cambio de tratamiento, se puede utilizar la medición del INR en el valor de C de rivaroxabán (24 horas después de la última dosis de rivaroxabán), ya que rivaroxabán tiene un efecto mínimo en esta prueba en este punto temporal.
No se observó una interacción farmacocinética entre la warfarina y rivaroxabán.
Inductores de la CYP3A4
La administración concomitante de rivaroxabán con un inductor potente de la CYP3A4, la rifampicina, resultó en una disminución del 50% del AUC promedio de rivaroxabán, lo que se asoció con una disminución de sus efectos farmacodinámicos. La administración concomitante de rivaroxabán con otros inductores potentes de la CYP3A4 (como fenitoína, carbamazepina, fenobarbital o hierba de San Juan) también puede resultar en una disminución de las concentraciones de rivaroxabán en el suero sanguíneo. Se debe evitar la administración concomitante de inductores potentes de la CYP3A4, a menos que el paciente sea monitoreado estrechamente para detectar signos y síntomas de trombosis.
Otras terapias concomitantes
No se han detectado interacciones farmacocinéticas o farmacodinámicas clínicamente significativas después de la administración concomitante de rivaroxabán y midazolam (substrato de la CYP3A4), digoxina (substrato de la glicoproteína P), atorvastatina (substrato de la CYP3A4 y la glicoproteína P) o omeprazol (inhibidor de la bomba de protones). Rivaroxabán no inhibe ni induce ninguna de las principales isoformas de la CYP, como la CYP3A4.
Resultados de los análisis de laboratorio
Los resultados de los análisis de coagulación (por ejemplo, PT, APTT, HepTest) cambian como se esperaba, debido al mecanismo de acción de rivaroxabán (véase el punto 5.1).

4.6 Efectos sobre la fertilidad, el embarazo y la lactancia

Embarazo
No se ha establecido la seguridad y eficacia del producto Rombidux en mujeres embarazadas. Los estudios en animales han demostrado un efecto nocivo en la reproducción (véase el punto 5.3).
Debido al posible efecto nocivo en la reproducción, el riesgo de hemorragia fetal y la confirmación de que rivaroxabán atraviesa la placenta, el uso de Rombidux está contraindicado durante el embarazo (véase el punto 4.3).
Las mujeres en edad reproductiva deben evitar quedar embarazadas durante el tratamiento con rivaroxabán.
Lactancia
No se ha establecido la seguridad y eficacia del producto Rombidux en madres lactantes. Los estudios en animales sugieren que rivaroxabán se excreta en la leche. Por lo tanto, el uso del producto Rombidux está contraindicado durante la lactancia (véase el punto 4.3).
Se debe tomar una decisión para interrumpir la lactancia o interrumpir el uso del producto.
Fertilidad
No se han realizado estudios específicos de rivaroxabán en humanos para evaluar su efecto en la fertilidad. En un estudio de fertilidad en ratas macho y hembra, no se observó un efecto en la fertilidad (véase el punto 5.3).

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

Rivaroxabán tiene un efecto menor en la capacidad para conducir y utilizar máquinas.
Se han notificado efectos no deseados como mareos (frecuencia: no muy común) y vértigo (frecuencia: común) (véase el punto 4.8). Los pacientes que experimenten estos efectos no deseados no deben conducir ni utilizar máquinas.

4.8 Efectos no deseados

Resumen del perfil de seguridad
La seguridad de rivaroxabán se evaluó en trece estudios de fase III con 53 103 pacientes a los que se administró rivaroxabán (véase la Tabla 1).

Tabla 1: Número de pacientes estudiados, dosis diaria total y duración máxima del tratamiento en los estudios de fase III

* Pacientes a los que se administró al menos una dosis de rivaroxabán
Los efectos no deseados más comúnmente notificados en pacientes que recibieron rivaroxabán fueron hemorragias (Tabla 2) (véase también el punto 4.4 y "Descripción de los efectos no deseados seleccionados" a continuación).
Las hemorragias más comúnmente notificadas fueron hemorragias nasales (4,5%) y hemorragia gastrointestinal (3,8%).

Tabla 2: Porcentaje de hemorragias* y anemia en pacientes a los que se administró rivaroxabán en los estudios de fase III finalizados

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* En todos los estudios de rivaroxabán, se recopilaron, notificaron y evaluaron todas las hemorragias.
** En el estudio COMPASS, se notificó una frecuencia baja de anemia, ya que se utilizó un enfoque selectivo para recopilar eventos adversos.
Resumen tabular de los efectos no deseados
La frecuencia de los efectos no deseados notificados durante el uso de rivaroxabán se presenta en la Tabla 3 a continuación, según la clasificación de sistemas y órganos (MedDRA) y la frecuencia de los efectos no deseados.
Las frecuencias se definieron como:
muy común (≥1/10)
común (≥1/100 a <1>no muy común (≥1/1 000 a <1>infrecuente (≥1/10 000 a <1>muy infrecuente (<1>frecuencia no conocida (frecuencia no puede ser estimada a partir de los datos disponibles).

4.9 Sobredosis

Se han notificado casos raros de sobredosis de hasta 600 mg sin complicaciones hemorrágicas u otros efectos adversos. Debido a la absorción limitada, se espera un efecto de umbral sin un aumento adicional de la exposición media del suero después de dosis supraterapéuticas de 50 mg de rivaroxabán o superiores.
Está disponible un agente revertidor específico (andexanet alfa), que revierte el efecto farmacodinámico de rivaroxabán (ver Características del Producto Farmacéutico para andexanet alfa).
En caso de sobredosis de rivaroxabán, para reducir su absorción, se puede considerar la administración de carbón activado.
Procedimiento en caso de hemorragia
En caso de que se produzca una complicación hemorrágica en un paciente que está tomando rivaroxabán, debe retrasarse la administración de la próxima dosis de rivaroxabán o interrumpirse el tratamiento, según la situación clínica. El tiempo de vida medio de rivaroxabán es de aproximadamente 5 a 13 horas (ver sección 5.2).
El procedimiento debe adaptarse individualmente según la gravedad y el lugar de la hemorragia.
Si es necesario, se puede administrar tratamiento sintomático adecuado, como compresión mecánica (por ejemplo, en caso de hemorragia nasal grave), hemostasia quirúrgica con procedimientos para controlar la hemorragia, administración de líquidos y apoyo hemodinámico, transfusión de productos sanguíneos (concentrado de glóbulos rojos o plasma fresco congelado, según la anemia o coagulopatía asociada) o plaquetas.
Si a pesar de la administración de las medidas anteriores no se logra controlar la hemorragia, debe considerarse la administración de un agente revertidor específico de la inhibición de la Xa (andexanet alfa), que revierte el efecto farmacodinámico de rivaroxabán, o la administración de un agente procoagulante específico, como el concentrado de factores de la protrombina (PCC), el concentrado de factores de la protrombina activados (aPCC) o el factor VIIa recombinante (rFVIIa). Actualmente, existe una experiencia clínica muy limitada en el uso de estos productos en pacientes que toman rivaroxabán. Esta recomendación se basa en datos no clínicos limitados. Según la gravedad de la hemorragia, debe considerarse la administración repetida de factor VIIa recombinante y el aumento gradual de su dosis. En caso de hemorragias graves, debe consultarse con un hematológico (ver sección 5.1).
La sulfato de protamina y la vitamina K no deben afectar el efecto anticoagulante de rivaroxabán. Existe una experiencia limitada con el ácido tranexámico y no hay experiencia con el ácido aminocaproico y la aprotinina en pacientes que toman rivaroxabán.
No hay base científica y experiencia que respalde los beneficios del uso de desmopresina en pacientes que toman rivaroxabán.
Debido al alto grado de unión a las proteínas plasmáticas, no se espera que rivaroxabán sea dializable.

5. Propiedades farmacológicas

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: sustancias anticoagulantes, inhibidores directos de la Xa, código ATC: B01AF01
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Mecanismo de acción
Rivaroxabán es un inhibidor altamente selectivo y directo de la Xa, biodisponible después de la administración oral. La inhibición de la actividad de la Xa interrumpe la vía intrínseca y extrínseca de la cascada de coagulación, inhibiendo tanto la producción de trombina como la formación de coágulos. Rivaroxabán no inhibe la trombina (factor II activado) y no se ha demostrado que afecte las plaquetas.
Efecto farmacodinámico
En humanos, la inhibición de la actividad de la Xa fue dependiente de la dosis de rivaroxabán. Rivaroxabán afecta el tiempo de protrombina (PT) de manera dependiente de la dosis. Para la determinación con el reactivo Neoplastin, existe una correlación estrecha con la concentración de la sustancia activa en el suero (valor de r = 0,98). Después de la administración de otros reactivos, los resultados obtenidos podrían variar.
La lectura de los valores de PT debe expresarse en segundos, ya que la Relación Normalizada Internacional (RNI) está calibrada y validada solo para las cumarinas, por lo que no se puede utilizar para otros anticoagulantes.
En pacientes que reciben rivaroxabán para el tratamiento de la TVP y la EP, para el 5/95 percentil del resultado de PT (Neoplastin), en el momento de 2-4 horas después de la ingesta de la tableta (es decir, en el momento de su efecto máximo), para 15 mg de rivaroxabán dos veces al día se obtuvieron valores de 17 a 32 segundos y para 20 mg de rivaroxabán una vez al día de 15 a 30 segundos. En el punto más bajo (8-16 horas después de la ingesta de la tableta), para el 5/95 percentil, para 15 mg dos veces al día se obtuvieron valores de 14 a 24 segundos y para 20 mg una vez al día (18-30 horas después de la ingesta de la tableta) de 13 a 20 segundos.
En pacientes con fibrilación auricular no valvular que reciben rivaroxabán para la profilaxis de la trombosis y la embolia, para el 5/95 percentil del resultado de PT (Neoplastin), en el momento de 1 a 4 horas después de la ingesta de la tableta (es decir, en el momento de su efecto máximo), para rivaroxabán 20 mg administrado una vez al día se obtuvieron valores de 14 a 40 segundos, y en pacientes con función renal moderadamente alterada tratados con 15 mg una vez al día de 10 a 50 segundos. En el punto más bajo (16-36 horas después de la ingesta de la tableta), para el 5/95 percentil, en pacientes tratados con 20 mg una vez al día se obtuvieron valores de 12 a 26 segundos, y en pacientes con función renal moderadamente alterada tratados con 15 mg una vez al día de 12 a 26 segundos.
En un estudio farmacológico clínico sobre la reversión de la farmacodinamia de rivaroxabán en sujetos sanos adultos (n = 22), se evaluó el efecto de dosis únicas (50 mg/kg) de dos tipos diferentes de PCC: PCC de tres factores (factores II, IX y X) y PCC de cuatro factores (factores II, VII, IX y X). El PCC de tres factores redujo los valores promedio de PT (Neoplastin) en aproximadamente 1,0 segundo en un período de 30 minutos, en comparación con el PCC de cuatro factores, que causó una reducción de PT de aproximadamente 3,5 segundos. Sin embargo, en comparación con el PCC de cuatro factores, el PCC de tres factores mostró un efecto más fuerte y rápido en la reversión de los cambios en la generación endógena de trombina (ver sección 4.9).
El tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT) y el HepTest también se prolongan de manera dependiente de la dosis, sin embargo, no se recomienda el uso de estas pruebas para evaluar el efecto farmacodinámico de rivaroxabán. No hay necesidad de monitorear los parámetros de coagulación durante el tratamiento con rivaroxabán en la práctica clínica diaria. Sin embargo, en caso de indicación clínica, la concentración de rivaroxabán puede medirse mediante una prueba cuantitativa de anti-Xa calibrada (ver sección 5.2)
Pacientes con alto riesgo de síndrome antifosfolípido con tres resultados positivos para anticuerpos marcadores antifosfolípidos
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En un estudio abierto, aleatorizado, multicéntrico y doble ciego, rivaroxabán se comparó con warfarina en pacientes con trombosis y síndrome antifosfolípido con alto riesgo de eventos trombóticos (resultados positivos en tres pruebas para anticuerpos antifosfolípidos: anticoagulante lupús, anticuerpos antifosfolípidos y anticuerpos anti-beta 2 glicoproteína I). El estudio se terminó prematuramente después de incluir 120 pacientes debido a un mayor número de eventos en los pacientes que recibieron rivaroxabán. La observación duró un promedio de 569 días. 59 pacientes fueron asignados aleatoriamente al grupo que recibió 20 mg de rivaroxabán (15 mg para pacientes con aclaramiento de creatinina <50 ml min) y 61 pacientes al grupo de warfarina (inr 2,0-3,0). los eventos trombóticos ocurrieron en el 12% asignados aleatoriamente que recibió rivaroxabán (4 accidentes cerebrovasculares 3 infartos miocardio). warfarina, no se observaron eventos. la hemorragia grave ocurrió 4 (7%) del 2 (3%) warfarina.
Eficacia clínica y seguridad
Profilaxis de la trombosis y la embolia en pacientes con fibrilación auricular no valvular
El programa de estudios clínicos de rivaroxabán se diseñó para demostrar la eficacia de rivaroxabán para la profilaxis de la trombosis y la embolia en pacientes con fibrilación auricular no valvular.
En el estudio principal, doble ciego y aleatorizado, ROCKET AF, 14.264 pacientes fueron asignados a recibir 20 mg de rivaroxabán una vez al día (15 mg una vez al día en pacientes con aclaramiento de creatinina de 30-49 ml/min) o warfarina con un INR objetivo de 2,5 (rango terapéutico 2,0-3,0). La mediana del tiempo de tratamiento fue de 19 meses, y el tiempo total de tratamiento fue de hasta 41 meses.
El 34,9% de los pacientes estaba siendo tratado con ácido acetilsalicílico, y el 11,4% estaba siendo tratado con medicamentos antiarrítmicos de clase III, incluyendo amiodarona.
Rivaroxabán fue equivalente a warfarina en términos del punto final primario de eficacia, que consistió en la trombosis y la embolia sistémica fuera del sistema nervioso central (SNC).
El análisis de los grupos de tratamiento, según el protocolo, mostró que la trombosis y la embolia sistémica ocurrieron en 188 pacientes que recibieron rivaroxabán (1,71% por año) y en 241 pacientes que recibieron warfarina (2,16% por año) (HR [cociente de riesgo] 0,79; IC 95%: 0,66-0,96; p <0,001 para la equivalencia). Entre todos los pacientes aleatorizados, analizados según el protocolo, el punto final primario ocurrió en 269 pacientes que recibieron rivaroxabán (2,12% por año) y en 306 pacientes que recibieron warfarina (2,42% por año) (HR [cociente de riesgo] 0,88; IC 95%: 0,74-1,03; p <0,001 para la equivalencia; p = 0,117 para la superioridad).
Los resultados para los puntos finales secundarios, evaluados de manera jerárquica en el análisis de ITT, se presentan en la Tabla 4.
Los valores de INR, entre los pacientes del brazo de warfarina, estuvieron dentro del rango terapéutico (2,0-3,0) en un promedio del 55% del tiempo de tratamiento (mediana 58%; rango intercuartil 43-71). Al dividir los centros en cuartiles iguales (p = 0,74 para la interacción) según el nivel de control de la TTR (porcentaje de tiempo en que el INR está dentro del rango terapéutico 2,0-3,0), el efecto de rivaroxabán no varió entre los cuartiles. En el cuartil de centros con el mayor control, el cociente de riesgo para rivaroxabán en comparación con warfarina fue 0,74 (IC 95%: 0,49-1,12).
La frecuencia de los eventos del punto final primario de seguridad (hemorragias graves y no graves clínicamente significativas) fue similar en ambos grupos de tratamiento (ver Tabla 5).

Tabla 4. Resultados de eficacia del estudio de fase III ROCKET AF

Tabla 5: Resultados de seguridad del estudio de fase III ROCKET AF

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Pacientes sometidos a cardioversión
Se realizó un estudio prospectivo, aleatorizado, abierto y multicéntrico con evaluación cegada del punto final (estudio X-VERT) en 1.504 pacientes (previamente tratados o no con anticoagulantes orales) con fibrilación auricular no valvular que iban a someterse a cardioversión, con el objetivo de comparar la eficacia de rivaroxabán con la de los AVK en la profilaxis de eventos cardiovasculares. Los pacientes fueron aleatorizados en una proporción de 2:1. Se utilizaron estrategias de cardioversión basadas en el resultado de la ecocardiografía transesofágica (1-5 días de tratamiento previo) o cardioversión tradicional (al menos 3 semanas de tratamiento previo). Los eventos del punto final primario de eficacia (accidente cerebrovascular, ataque isquémico transitorio, embolia sistémica fuera del SNC, infarto de miocardio y muerte por causas cardiovasculares) ocurrieron en 5 pacientes (0,5%) del grupo que recibió rivaroxabán (n = 978) y en 5 pacientes (1,0%) del grupo que recibió AVK (n = 492; RR 0,50; IC 95%: 0,15-1,73; valor de p no significativo). Los eventos del punto final primario de seguridad (hemorragias graves) ocurrieron en 6 pacientes (0,6%) del grupo que recibió rivaroxabán (n = 988) y en 4 pacientes (0,8%) del grupo que recibió AVK (n = 499; RR 0,76; IC 95%: 0,21-2,67; valor de p no significativo). Este estudio de reconocimiento mostró una eficacia y seguridad comparables entre los grupos que recibieron rivaroxabán y AVK en el contexto de la cardioversión.
Pacientes con fibrilación auricular no valvular sometidos a intervención coronaria percutánea (PCI) con colocación de stent
Se realizó un estudio aleatorizado, abierto y multicéntrico (PIONEER AF-PCI) en 2.124 pacientes con fibrilación auricular no valvular que se sometieron a PCI con colocación de stent por enfermedad coronaria, con el objetivo de comparar la seguridad de dos regímenes de tratamiento con rivaroxabán y un AVK. Los pacientes fueron aleatorizados en una proporción de 1:1:1 durante 12 meses. Los pacientes con antecedentes de accidente cerebrovascular o ataque isquémico transitorio fueron excluidos.
El primer grupo recibió 15 mg de rivaroxabán una vez al día (10 mg una vez al día en pacientes con aclaramiento de creatinina de 30-49 ml/min) en combinación con un inhibidor de la P2Y12. El segundo grupo recibió 2,5 mg de rivaroxabán dos veces al día junto con terapia antiplaquetaria doble (por ejemplo, clopidogrel 75 mg [o otro inhibidor de la P2Y12] en combinación con una dosis baja de ácido acetilsalicílico [AAS]) durante 1, 6 o 12 meses, y luego 15 mg de rivaroxabán (o 10 mg en pacientes con aclaramiento de creatinina de 30-49 ml/min) una vez al día en combinación con una dosis baja de AAS. El tercer grupo recibió un AVK con una dosis ajustada junto con terapia antiplaquetaria doble durante 1, 6 o 12 meses, y luego un AVK con una dosis ajustada en combinación con una dosis baja de AAS.
El punto final primario de seguridad, eventos hemorrágicos clínicamente significativos, ocurrió en 109 pacientes (15,7%), 117 pacientes (16,6%) y 167 pacientes (24,0%) en los grupos 1, 2 y 3, respectivamente (HR 0,59; IC 95%: 0,47-0,76; p <0,001 y HR 0,63; IC 95%: 0,50-0,80; p <0,001, respectivamente). El punto final secundario (muerte por causas cardiovasculares, infarto de miocardio o accidente cerebrovascular) ocurrió en 41 pacientes (5,9%), 36 pacientes (5,1%) y 36 pacientes (5,2%) en los grupos 1, 2 y 3, respectivamente.
El objetivo principal del estudio PIONEER AF-PCI fue evaluar la seguridad. Los datos sobre eficacia (incluyendo eventos trombóticos) en esta población son limitados.
Tratamiento de la trombosis venosa profunda (TVP) y la trombosis pulmonar (TP) y profilaxis de la recurrencia de la TVP y la TP
El programa de estudios clínicos de rivaroxabán se diseñó para demostrar la eficacia de rivaroxabán en el tratamiento inicial y continuado de la TVP y la TP agudas, y para la profilaxis de la recurrencia de la TVP y la TP.
Más de 12.800 pacientes fueron estudiados en cuatro estudios clínicos aleatorizados de fase III con un grupo control (Einstein DVT, Einstein PE, Einstein Extension y Einstein Choice) y se realizó un análisis combinado preliminar de los estudios Einstein DVT y Einstein PE. El tiempo total de tratamiento en todos los estudios fue de hasta 21 meses.
En el estudio Einstein DVT, 3.449 pacientes con TVP aguda fueron estudiados para el tratamiento de la TVP y la profilaxis de la recurrencia de la TVP y la TP (los pacientes con TP sintomática fueron excluidos de este estudio). El tiempo de tratamiento fue de 3, 6 o 12 meses, según la evaluación clínica del investigador.
En el tratamiento inicial de 3 semanas de la TVP aguda, se administraron 15 mg de rivaroxabán dos veces al día. Luego, se administraron 20 mg de rivaroxabán una vez al día.
En el estudio Einstein PE, 4.832 pacientes con TP aguda fueron estudiados para el tratamiento de la TP y la profilaxis de la recurrencia de la TVP y la TP. El tiempo de tratamiento fue de 3, 6 y 12 meses, según la evaluación clínica del investigador.
En el tratamiento inicial de la TP aguda, se administraron 15 mg de rivaroxabán dos veces al día durante 3 semanas. Luego, se administraron 20 mg de rivaroxabán una vez al día.
En ambos estudios, Einstein DVT y Einstein PE, el esquema de tratamiento comparativo consistió en enoxaparina administrada durante al menos 5 días en combinación con un antagonista de la vitamina K, hasta que el PT/INR estuviera dentro del rango terapéutico (≥2,0). El tratamiento se continuó con un antagonista de la vitamina K con una dosis ajustada para mantener el PT/INR dentro del rango terapéutico de 2,0 a 3,0.
En el estudio Einstein Extension, 1.197 pacientes con TVP o TP fueron estudiados para la profilaxis de la recurrencia de la TVP y la TP. El tiempo de tratamiento fue de 6 o 12 meses adicionales en pacientes que habían completado 6 o 12 meses de tratamiento para la TVP en función de la evaluación clínica del investigador. Se administraron 20 mg de rivaroxabán una vez al día en comparación con un placebo.
Los criterios de eficacia primarios y secundarios se definieron de manera similar en los estudios Einstein DVT, PE y Extension. El criterio de eficacia primario fue la recurrencia sintomática de la TVP y la TP, definida como la combinación de la recurrencia de la TVP o la TP con o sin muerte.
En el estudio Einstein DVT (ver Tabla 6), se demostró que rivaroxabán es equivalente a enoxaparina/AVK para el criterio de eficacia primario (p <0,0001 [prueba de equivalencia]; cociente de riesgo: 0,680 [0,443-1,042], p = 0,076 [prueba de superioridad]). La ventaja clínica neta definida de antemano (criterio de eficacia primario más hemorragias graves) se informó con un cociente de riesgo de 0,67 ((IC 95% = 0,47-0,95), valor de p nominal = 0,027) a favor de rivaroxabán. Los valores de INR estuvieron dentro del rango terapéutico durante un promedio del 60,3% del tiempo de tratamiento, que fue de 189 días, y durante el 55,4%, 60,1% y 62,8% del tiempo para los grupos con tiempos de tratamiento planificados de 3, 6 y 12 meses, respectivamente. En el grupo enoxaparina/AVK, al dividir los centros en terciles iguales, no hubo una correlación clara entre el nivel medio de control de la TTR (porcentaje de tiempo en que el INR está dentro del rango terapéutico 2,0-3,0) y la frecuencia de la recurrencia de la TVP (p = 0,932 para la interacción). En el tercil de centros con el mayor control, el cociente de riesgo para rivaroxabán en comparación con warfarina fue 0,69 (IC 95%: 0,35-1,35).
Las tasas de ocurrencia para el criterio de seguridad primario (hemorragias graves o no graves clínicamente significativas) y el criterio de seguridad secundario (hemorragias graves) fueron similares en ambos grupos de tratamiento.

Tabla 6: Resultados de eficacia y seguridad del estudio de fase III Einstein DVT

En el estudio Einstein PE (ver Tabla 7), se demostró que rivaroxabán es equivalente a enoxaparina/AVK para el criterio de eficacia primario (p = 0,0026 [prueba de equivalencia]; cociente de riesgo: 1,123 [0,749-1,684]). La ventaja clínica neta definida de antemano (criterio de eficacia primario más hemorragias graves) se informó con un cociente de riesgo de 0,849 ((IC 95%: 0,633-1,139), valor de p nominal = 0,275). Los valores de INR estuvieron dentro del rango terapéutico durante un promedio del 63% del tiempo de tratamiento, que fue de 215 días, y durante el 57%, 62% y 65% del tiempo para los grupos con tiempos de tratamiento planificados de 3, 6 y 12 meses, respectivamente. En el grupo enoxaparina/AVK, al dividir los centros en terciles iguales, no hubo una correlación clara entre el nivel medio de control de la TTR (porcentaje de tiempo en que el INR está dentro del rango terapéutico 2-3), y la frecuencia de la recurrencia de la TVP (p = 0,082 para la interacción). En el tercil de centros con el mayor control, el cociente de riesgo para rivaroxabán en comparación con warfarina fue 0,642 (IC 95%: 0,277-1,484).
Las tasas de ocurrencia para el criterio de seguridad primario (hemorragias graves o no graves clínicamente significativas) fueron ligeramente menores en el grupo tratado con rivaroxabán (10,3% [249/2412]) que en el grupo tratado con enoxaparina/AVK (11,4% [274/2405]).
Las tasas de ocurrencia para el criterio de seguridad secundario (hemorragias graves) fueron menores en el grupo tratado con rivaroxabán (1,1% [26/2412]) que en el grupo tratado con enoxaparina/AVK (2,2% [52/2405]) con un cociente de riesgo de 0,493 (IC 95%: 0,308-0,789).

Tabla 7: Resultados de eficacia y seguridad del estudio de fase III Einstein PE

Se realizó un análisis combinado preliminar de los resultados de los estudios Einstein DVT y Einstein PE (ver Tabla 8).

Tabla 8: Análisis combinado de los resultados de eficacia y seguridad de los estudios de fase III Einstein DVT y Einstein PE

Tabla 8: Análisis combinado de los resultados de eficacia y seguridad de los estudios de fase III Einstein DVT y Einstein PE

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La ventaja clínica neta definida de antemano del análisis combinado (criterio de eficacia primario más hemorragias graves) se informó con un cociente de riesgo de 0,771 ((IC 95%: 0,614-0,967), valor de p nominal = 0,0244).
En el estudio Einstein Extension (ver Tabla 9), rivaroxabán fue superior a placebo para los criterios de eficacia primarios y secundarios. Para el criterio de seguridad primario (hemorragias graves), se observó una tasa de ocurrencia numéricamente mayor, pero no significativa, en los pacientes tratados con rivaroxabán 20 mg una vez al día en comparación con placebo. El criterio de seguridad secundario (hemorragias graves o no graves clínicamente significativas) mostró tasas de ocurrencia mayores para los pacientes tratados con rivaroxabán 20 mg una vez al día en comparación con placebo.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Absorción El rywaroksabano se absorbe rápidamente y alcanza las concentraciones máximas en suero (C) en un plazo de 2 a 4 horas después de la administración de la tableta. La absorción después de la administración oral es casi completa, y la biodisponibilidad después de la administración oral es alta (80-100%) para la tableta de 2,5 mg y 10 mg, independientemente de la ingesta con o sin alimentos. La ingesta de rywaroksabano en dosis de 2,5 mg y 10 mg con alimentos no afecta el AUC ni el C. Debido a la reducción del grado de absorción, se determinó que la biodisponibilidad después de la administración oral es del 66% para la tableta de 20 mg cuando se administra en ayunas. Cuando se administra rywaroksabano en tabletas de 20 mg después de los alimentos, se observó un aumento del 39% en el AUC medio en comparación con la administración de tabletas en ayunas, lo que indica una absorción casi completa y una alta biodisponibilidad después de la administración oral. El rywaroksabano de 15 mg y 20 mg debe administrarse con alimentos (ver sección 4.2). La farmacocinética del rywaroksabano es casi lineal en el rango de dosis de hasta 15 mg una vez al día en estado de ayunas. En el caso de la administración después de los alimentos, el rywaroksabano de 10 mg, 15 mg y 20 mg en tabletas mostró proporcionalidad a la dosis. En dosis más altas, se observa una absorción limitada por la liberación del rywaroksabano con una biodisponibilidad reducida y un coeficiente de absorción reducido a medida que aumenta la dosis. La variabilidad de la farmacocinética del rywaroksabano es moderada, con una variabilidad individual (CV%) que oscila entre el 30% y el 40%. La absorción del rywaroksabano depende del lugar de liberación en el tracto gastrointestinal. Se informó una reducción del 29% y del 56% en el AUC y el C, respectivamente, en comparación con la tableta cuando se liberó el granulado de rywaroksabano en el intestino delgado proximal. La exposición se reduce aún más cuando se libera el rywaroksabano en el intestino delgado distal o en el colon ascendente. Por lo tanto, debe evitarse la administración de rywaroksabano distal al estómago, ya que puede conducir a una reducción de la absorción y la exposición al rywaroksabano. La biodisponibilidad (AUC y C) fue comparable para 20 mg de rywaroksabano administrado por vía oral en forma de tableta triturada mezclada con puré de manzana o en forma de suspensión acuosa administrada a través de una sonda nasogástrica con un alimento líquido posterior 28 en comparación con la tableta completa. Dada la predecible proporcionalidad a la dosis del perfil farmacocinético del rywaroksabano, los resultados de la biodisponibilidad de este estudio probablemente sean aplicables a dosis más bajas de rywaroksabano. Distribución En humanos, el rywaroksabano se une en gran medida a las proteínas del suero, en aproximadamente el 92% al 95%, principalmente a las albúminas. El volumen de distribución es moderado, y el volumen de distribución en estado de equilibrio (V) es de aproximadamente 50 litros. Metabolismo y eliminación Aproximadamente 2/3 de la dosis administrada de rywaroksabano se somete a metabolismo, de los cuales la mitad se excreta por los riñones y la otra mitad con las heces. El 1/3 restante de la dosis administrada de rywaroksabano, en forma de compuesto no modificado, se excreta por los riñones con la orina, principalmente a través de la secreción renal activa. El rywaroksabano se metaboliza por CYP3A4, CYP2J2 y en reacciones no dependientes de CYP. Los principales mecanismos de biotransformación son la degradación oxidativa de la parte morfolinona y la hidrólisis de los enlaces amídicos. Según los estudios in vitro, el rywaroksabano es un sustrato para las proteínas transportadoras P-gp (glicoproteína P) y la proteína Bcrp (proteína de resistencia al cáncer de mama). El rywaroksabano no modificado es el compuesto más importante presente en el suero humano. No se encuentra un metabolito principal o activo en circulación. El aclaramiento sistémico es de aproximadamente 10 l/h, por lo que el rywaroksabano se puede considerar una sustancia de bajo aclaramiento. Después de la administración intravenosa de una dosis de 1 mg, el período de semivida en la fase de eliminación es de aproximadamente 4,5 horas. Después de la administración oral, la eliminación está limitada por la velocidad de absorción. La eliminación del rywaroksabano del suero ocurre con un período de semivida terminal que oscila entre 5 y 9 horas en sujetos jóvenes y entre 11 y 13 horas en sujetos de edad avanzada. Poblaciones especiales Mujeres No se encontraron diferencias clínicamente significativas en las propiedades farmacocinéticas y farmacodinámicas entre pacientes de sexo masculino y femenino. Pacientes de edad avanzada En pacientes de edad avanzada, se encontraron concentraciones más altas del producto en suero en comparación con sujetos más jóvenes, y los valores medios de AUC fueron aproximadamente 1,5 veces más altos, principalmente debido a la reducción del aclaramiento total y renal aparente. No hay necesidad de ajustar la dosis. Diferencias en el peso corporal Para los valores extremos de peso corporal (<50 kg o>120 kg), solo se encontró un efecto mínimo en la concentración de rywaroksabano en suero (menos del 25%). No hay necesidad de ajustar la dosis. Diferencias entre grupos étnicos No se observaron diferencias clínicamente significativas en las propiedades farmacocinéticas y farmacodinámicas del rywaroksabano entre pacientes de raza caucásica, afroamericana, latina, japonesa o china. Trastorno de la función hepática En pacientes con cirrosis hepática con trastorno leve de la función hepática (grado A según la clasificación de Child-Pugh), solo se encontraron cambios mínimos en las propiedades farmacocinéticas del rywaroksabano (aumento medio de 1,2 veces del AUC del rywaroksabano), que fueron casi comparables a los resultados en un grupo control sano correspondiente. En pacientes con cirrosis hepática y trastorno moderado de la función hepática (grado B según la clasificación de Child-Pugh), se encontró un aumento significativo de 2,3 veces en el AUC medio del rywaroksabano en comparación con voluntarios sanos. El valor de AUC para el rywaroksabano no unido fue 2,6 veces mayor. En pacientes de este grupo, al igual que en pacientes con trastorno moderado de la función renal, se encontró una reducción en la excreción del rywaroksabano por los riñones. No hay datos disponibles para pacientes con trastorno grave de la función hepática. En comparación con voluntarios sanos, la inhibición de la actividad del factor Xa fue 2,6 veces más fuerte en pacientes con trastorno moderado de la función hepática; de manera similar, el PT fue 2,1 veces más prolongado. Los pacientes con trastorno moderado de la función hepática fueron más sensibles al efecto del rywaroksabano, lo que se manifestó en una pendiente más pronunciada de la curva de relación farmacocinética/farmacodinámica (PK/PD) entre la concentración y el PT. La administración de rywaroksabano está contraindicada en pacientes con enfermedad hepática que se asocia con coagulopatía y riesgo de sangrado de importancia clínica, incluidos pacientes con cirrosis hepática de grado B y C según la clasificación de Child-Pugh (ver sección 4.3). Trastorno de la función renal El aumento de la exposición al rywaroksabano se correlacionó con el grado de trastorno de la función renal, según se determinó por la tasa de aclaramiento de la creatinina. En pacientes con trastorno leve (aclaramiento de creatinina 50-80 ml/min), moderado (aclaramiento de creatinina 30-49 ml/min) y grave (aclaramiento de creatinina 15-29 ml/min) de la función renal, las concentraciones de rywaroksabano en suero (AUC) fueron aumentadas en 1,4, 1,5 y 1,6 veces, respectivamente. De acuerdo con estos aumentos, el efecto farmacodinámico se expresó de manera más fuerte. En pacientes con trastorno leve, moderado y grave de la función renal, la inhibición general de la actividad del factor Xa fue 1,5, 1,9 y 2 veces más fuerte, respectivamente, en comparación con voluntarios sanos; de manera similar, el PT fue 1,3, 2,2 y 2,4 veces más prolongado. No hay datos disponibles para pacientes con aclaramiento de creatinina <15 ml min. debido al alto grado de unión a las proteínas del suero sanguíneo, no se espera que el rywaroksabano sea dializable. recomienda uso en pacientes con aclaramiento creatinina <15 debe tener precaución administrar 15-29 min (ver sección 4.4). datos farmacocinéticos recibieron 20 mg una vez día para tratamiento la enfermedad venosa tromboembólica aguda, concentración geométrica media (90% intervalo predicción) 2 4 horas y aproximadamente 24 después administración (aproximadamente estado máxima mínima dosificación) fue 215 (22-535) μg l 32 (6-239) l, respectivamente. relación farmacocinética farmacodinámica (pk pd) entre varios puntos finales farmacodinámicos (pd) (inhibición factor xa, pt, aptt, heptest) evaluó un amplio rango dosis (5-30 administrados dos veces día). actividad xa describió mejor modelo e. generalmente prefirió corte lineal. dependiendo reactivo utilizado determinar obtuvieron diferencias significativas pendiente curva. neoplastin, pt basal 13 segundos, curva 3 segundos (100 l). los resultados análisis pk pd estudios fase ii iii fueron consistentes obtenidos voluntarios sanos. niños adolescentes ha establecido seguridad eficacia menores 18 años. 30< p>

5.3 Datos de seguridad preclínicos

Los datos no clínicos procedentes de estudios farmacológicos convencionales de seguridad, toxicidad después de una dosis única, fototoxicidad, genotoxicidad, potencial de acción carcinogénica y toxicidad en no letales no revelan ningún peligro especial para el ser humano. Los efectos observados en los estudios de toxicidad después de dosis múltiples se debieron principalmente a la actividad farmacodinámica aumentada del rywaroksabano. En ratas, con niveles de exposición clínicamente relevantes, se observó un aumento en las concentraciones de IgG e IgA en suero. En ratas, no se encontró efecto en la fertilidad de los machos o las hembras. En los estudios en animales, se encontró un efecto tóxico en la reproducción que se debió al mecanismo de acción farmacológico del rywaroksabano (por ejemplo, complicaciones hemorrágicas). Para los niveles de concentración clínicamente relevantes, se encontró un efecto tóxico en el desarrollo del embrión y el feto (aborto, retraso o aceleración de la osificación, manchas múltiples y blanquecinas en el hígado) y un aumento en la frecuencia de malformaciones comunes, así como cambios en la placenta. En los estudios pre y posnatales en ratas, utilizando dosis tóxicas para las hembras, se observó una disminución en la supervivencia de la descendencia.

6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientes

Laurelsulfato sódico Lactosa monohidratada Hipromelosa 2910 Celulosa microcristalina Croscarmelosa sódica Estearato de magnesio Cubierta: Hipromelosa Dióxido de titanio (E 171) Macrogol 4000 Óxido de hierro rojo (E 172)

6.2 Incompatibilidades farmacéuticas

No aplica.

6.3 Período de validez

2 años

6.4 Precauciones especiales de conservación

Conservar a una temperatura inferior a 25°C.

6.5 Tipo de envase y contenido

Blister de PVC/PVDC/Aluminio en caja de cartón. Envases: 30 o 42 tabletas recubiertas. 31

6.6 Precauciones especiales para la eliminación

Todo material no utilizado y desechos de este medicamento deben eliminarse de acuerdo con los requisitos locales.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Merck Sp. z o.o. Al. Jerozolimskie 142B 02-305 Varsovia

8. NÚMERO DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Autorización n.º

9. FECHA DE OTORGAMIENTO DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN Y FECHA DE PRÓRROGA DE LA AUTORIZACIÓN

COMERCIALIZACIÓN

Fecha de otorgamiento de la primera autorización de comercialización:

10. FECHA DE APROBACIÓN O ÚLTIMA REVISIÓN DEL TEXTO DE LA FICHA TÉCNICA DEL MEDICAMENTO

FICHA TÉCNICA DEL MEDICAMENTO

32

INFORMACIÓN QUE DEBE FIGURAR EN LOS ENVASES EXTERIORES

CAJA DE CARTÓN

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Rombidux, 15 mg, tabletas recubiertas Rivaroxabanum

2. CONTENIDO DE PRINCIPIO ACTIVO

Cada tableta recubierta contiene 15 mg de rywaroksabano.

3. LISTA DE EXCIPIENTES

El medicamento contiene lactosa monohidratada. Información adicional: ver prospecto.

4. FORMA FARMACÉUTICA Y CONTENIDO DEL ENVASE

30 tabletas recubiertas Código

5. MODO Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN

Vía oral No se debe tomar este medicamento sin antes haber leído el prospecto.

6. ADVERTENCIA SOBRE CONSERVACIÓN DEL MEDICAMENTO

EN UN LUGAR INACCESIBLE PARA LOS NIÑOS

Conservar el medicamento en un lugar inaccesible para los niños.

7. OTRAS ADVERTENCIAS ESPECIALES, SI CORRESPORENDE

8. FECHA DE CADUCIDAD

Fecha de caducidad (EXP)

9. CONDICIONES ESPECIALES DE CONSERVACIÓN

Conservar a una temperatura inferior a 25°C. 33

10. PRECAUCIONES ESPECIALES PARA LA ELIMINACIÓN DE MEDICAMENTOS NO UTILIZADOS O RESIDUOS DERIVADOS DE LOS MISMOS, SI CORRESPORENDE

SI CORRESPORENDE

11. NOMBRE Y DIRECCIÓN DEL TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Merck Sp. z o.o. Al. Jerozolimskie 142B 02-305 Varsovia

12. NÚMERO DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Autorización n.º

13. NÚMERO DE LOTE

N.º de lote (Lote)

14. CATEGORÍA DE DISPONIBILIDAD GENERAL

Rp - Medicamento que se dispensa con receta médica.

15. INSTRUCCIONES DE USO

16. INFORMACIÓN PRESENTADA EN EL SISTEMA BRAILLE

Rombidux 15 mg

17. IDENTIFICADOR ÚNICO - CÓDIGO 2D

Incluye un código 2D que es portador de un identificador único.

18. IDENTIFICADOR ÚNICO - DATOS LEGIBLES PARA HUMANOS

PC SN NN 34

MÍNIMO DE INFORMACIÓN QUE DEBE FIGURAR EN LOS BLISTER O ENVASES FOLIADOS

BLISTER

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Rombidux, 15 mg, tabletas recubiertas Rivaroxabanum

2. NOMBRE DEL TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Merck Sp. z o.o.

3. FECHA DE CADUCIDAD

EXP

4. NÚMERO DE LOTE

Lote

5. OTROS

35

TARJETA DEL PACIENTE

Tarjeta del paciente

Merck (Logotipo) Rombidux Rivaroxabanum

Rombidux 10 mg (casilla para marcar la dosis prescrita)

Rombidux 15 mg (casilla para marcar la dosis prescrita)

Rombidux 20 mg (casilla para marcar la dosis prescrita)

• La tarjeta debe llevarse siempre consigo
• La tarjeta debe mostrarse antes de cualquier tratamiento a todos los médicos o dentistasEl paciente puede informar sobre cualquier efecto adverso que experimente. La información sobre la notificación de efectos adversos para el paciente se encuentra en el prospecto del paciente.

Qué debe saber sobre el medicamento Rombidux?

• El medicamento Rombidux reduce la tendencia a formar coágulos sanguíneos, lo que ayuda a prevenir la formación de coágulos sanguíneos peligrosos.
• El medicamento Rombidux debe tomarse exactamente según las indicaciones del médico. Para prevenir la formación de coágulos sanguíneos, no se debe omitir ninguna dosis del medicamento.
• No se debe interrumpir el tratamiento con Rombidux sin consultar antes al médico, ya que el riesgo de formación de coágulos sanguíneos puede aumentar.
• Antes de comenzar a tomar Rombidux, se debe informar al médico sobre todos los medicamentos que se están tomando actualmente o que se planea tomar.
• Antes de cualquier operación o procedimiento invasivo, se debe informar al médico si se está tomando Rombidux.

Cuándo debe consultar a un médico?

Durante el tratamiento con un medicamento anticoagulante como Rombidux, es importante ser consciente de los posibles efectos adversos. El sangrado es el efecto adverso más común. No se debe comenzar a tomar Rombidux sin consultar antes al médico si se sabe que se está en un grupo de alto riesgo de sangrado. Se debe informar al médico de inmediato si se experimentan cualquier síntoma de sangrado, como los siguientes:

• dolor,
• hinchazón o malestar,
• dolor de cabeza, mareo, vértigo o debilidad,
• hematomas excesivos, sangrado nasal, sangrado de las encías y sangrado de heridas que no cesan durante mucho tiempo,
• sangrado menstrual o sangrado vaginal excesivo,
• sangre en la orina que puede dar un color rosa o marrón a la orina, color rojo o negro de las heces,
• tos con sangre o vómito con sangre o contenido que se asemeja a posos de café.

Cómo tomar el medicamento Rombidux?

• Para prevenir la formación de coágulos sanguíneos en el cerebro (accidente cerebrovascular) y otros vasos sanguíneos: la dosis recomendada es una tableta de Rombidux 20 mg tomada una vez al día. Si el paciente tiene problemas renales, la dosis se puede reducir a una tableta de Rombidux 15 mg una vez al día.
• Si el paciente necesita un procedimiento para abrir los vasos sanguíneos en el corazón (llamado intervención coronaria percutánea - PCI con colocación de stent), hay evidencia limitada de reducción de la dosis a una tableta de Rombidux 15 mg una vez al día (o una tableta de Rombidux 10 mg una vez al día en caso de trastorno renal) en combinación con un medicamento antiplaquetario como clopidogrel.
• Para el tratamiento de coágulos sanguíneos en las venas de las piernas, coágulos sanguíneos en los vasos sanguíneos de los pulmones y para prevenir la formación de coágulos sanguíneos adicionales: la dosis recomendada es una tableta de Rombidux 15 mg dos veces al día durante las primeras 3 semanas. Para el tratamiento después de 3 semanas, la dosis recomendada es una tableta de Rombidux 20 mg una vez al día.
• Después de al menos 6 meses de tratamiento para coágulos sanguíneos, el médico puede decidir continuar el tratamiento con una tableta de 10 mg una vez al día o una tableta de 20 mg una vez al día. Si el paciente tiene problemas renales y toma una tableta de Rombidux 20 mg una vez al día, el médico puede decidir reducir la dosis después de 3 semanas de tratamiento a una tableta de Rombidux 15 mg una vez al día si el riesgo de sangrado es mayor que el riesgo de formación de coágulos sanguíneos adicionales.

La tableta debe tragarse, preferiblemente con un vaso de agua. El medicamento Rombidux debe tomarse durante las comidas. Si el paciente tiene dificultades para tragar la tableta completa, debe hablar con su médico sobre otras formas de tomar el medicamento Rombidux. La tableta se puede triturar y mezclar con agua o puré de manzana, justo antes de tomarla. Después de consumir la mezcla, se debe tomar un alimento de inmediato. Si es necesario, el médico puede administrar una tableta triturada de Rombidux a través de una sonda nasogástrica.

Cuándo tomar el medicamento Rombidux?

Se debe tomar una tableta cada día hasta que el médico decida detener el tratamiento. Es mejor tomar la tableta a la misma hora cada día, ya que es más fácil recordarlo. El médico decidirá durante cuánto tiempo se debe continuar el tratamiento. Prevención de la formación de coágulos sanguíneos en el cerebro (accidente cerebrovascular) y otros vasos sanguíneos en el cuerpo. Si el ritmo cardíaco requiere ser restaurado a un ritmo normal mediante un procedimiento de cardioversión, Rombidux se debe tomar en el momento indicado por el médico.

Tomar una dosis mayor de la recomendada de Rombidux

Si el paciente toma una dosis mayor de la recomendada de Rombidux, debe contactar de inmediato a su médico. La administración de una dosis excesiva de Rombidux puede aumentar el riesgo de sangrado.

Omitir una dosis de Rombidux

• Si el paciente toma una tableta de 20 mg o una tableta de 15 mg una vez al día y se olvida de tomar una dosis, debe tomar la tableta lo antes posible. No se debe tomar más de una tableta en un día para compensar la dosis olvidada. La siguiente tableta se debe tomar al día siguiente, y luego se debe reanudar el tratamiento con una tableta una vez al día.

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• Si el paciente toma una tableta de 15 mg dos veces al día y se olvida de tomar una dosis, debe tomar la tableta lo antes posible. No se debe tomar más de dos tabletas de 15 mg en un día. Si el paciente se olvida de tomar una dosis, puede tomar dos tabletas de 15 mg al mismo tiempo para obtener un total de dos tabletas (30 mg) tomadas en un día. Al día siguiente, se debe reanudar el tratamiento con una tableta de 15 mg dos veces al día.

Interrumpir el tratamiento con Rombidux

No se debe interrumpir el tratamiento con Rombidux sin consultar antes al médico, ya que Rombidux trata y previene enfermedades graves. En caso de dudas adicionales sobre el uso del medicamento, se debe consultar al médico o farmacéutico.

4. Efectos adversos posibles

Como cualquier medicamento, este medicamento puede causar efectos adversos, aunque no todos los pacientes los experimentarán. Como otros medicamentos con un mecanismo de acción similar (medicamentos anticoagulantes), Rombidux puede causar sangrado, que potencialmente puede ser mortal. El sangrado excesivo puede conducir a una caída repentina de la presión arterial (choque). No siempre serán signos obvios o visibles de sangrado.

Efectos adversos posibles que pueden ser un signo de sangrado

Se debe informar al médico de inmediatosi se experimenta alguno de los siguientes efectos adversos:

• sangrado prolongado o excesivo,
• debilidad, fatiga, palidez, mareo, dolor de cabeza, aparición de hinchazón de causa desconocida, dificultad para respirar, dolor en el pecho o angina de pecho ,que pueden ser signos de sangrado. El médico puede decidir someter al paciente a una observación muy cuidadosa o cambiar el tratamiento.

Efectos adversos posibles que pueden ser un signo de reacción cutánea

Se debe informar al médico de inmediatosi se experimentan las siguientes reacciones cutáneas, como:

• erupción cutánea generalizada, aguda, con formación de ampollas o cambios en las mucosas, por ejemplo, en la boca o los ojos (síndrome de Stevens-Johnson, necrosis tóxica epidermal). La frecuencia de estos efectos adversos es muy rara (como máximo 1 de cada 10.000 pacientes);
• reacción a un medicamento que causa erupción cutánea, fiebre, inflamación de los órganos internos, trastornos hematológicos y sistémicos (síndrome DRESS). La frecuencia de estos efectos adversos es muy rara (como máximo 1 de cada 10.000 pacientes).

Efectos adversos posibles que pueden ser un signo de reacción alérgica grave

Se debe informar al médico de inmediatosi se experimentan los siguientes efectos adversos:

• hinchazón de la cara, los labios, la boca, la lengua o la garganta; dificultad para tragar; urticaria y dificultad para respirar; caída repentina de la presión arterial. La frecuencia de estos efectos adversos es muy rara (reacciones anafilácticas, incluyendo choque anafiláctico, pueden ocurrir en como máximo 1 de cada 10.000 pacientes) y no muy común (edema angioneurótico y urticaria pueden ocurrir en 1 de cada 100 pacientes).

PROSPECTO DEL MEDICAMENTO: INFORMACIÓN PARA EL USUARIO

Rombidux, 15 mg, tabletas recubiertas

Rivaroxabanum

Se debe leer atentamente el prospecto antes de tomar el medicamento, ya que contiene información importante para el paciente.

• Se debe conservar este prospecto para poder leerlo nuevamente si es necesario.
• En caso de dudas, se debe consultar al médico, farmacéutico o enfermera. Este medicamento ha sido recetado específicamente para esta persona. No se debe dar a otros. El medicamento puede dañar a otra persona, incluso si los síntomas de su enfermedad son los mismos.
• Si el paciente experimenta cualquier efecto adverso, incluyendo cualquier efecto adverso no mencionado en este prospecto, debe informar a su médico, farmacéutico o enfermera. Ver sección 4.

Índice del prospecto

• 1. Qué es Rombidux y para qué se utiliza?
• 2. Información importante antes de tomar Rombidux
• 3. Cómo tomar Rombidux?
• 4. Efectos adversos posibles
• 5. Cómo conservar Rombidux?
• 6. Contenido del envase y otras informaciones

1. Qué es Rombidux y para qué se utiliza?

Rombidux contiene el principio activo rywaroksabano y se utiliza en adultos para

• prevenir la formación de coágulos sanguíneos en el cerebro (accidente cerebrovascular) y otros vasos sanguíneos en el cuerpo, si el paciente tiene una forma irregular del ritmo cardíaco llamada fibrilación auricular no valvular.
• tratar coágulos sanguíneos en las venas de las piernas (trombosis venosa profunda) y en los vasos sanguíneos de los pulmones (embolia pulmonar) y prevenir la formación de coágulos sanguíneos adicionales en los vasos sanguíneos de las piernas y (o) los pulmones.

Rombidux pertenece a un grupo de medicamentos llamados anticoagulantes. Su acción consiste en bloquear un factor de coagulación sanguínea (factor Xa) y, por lo tanto, reducir la tendencia a formar coágulos sanguíneos.

2. Información importante antes de tomar Rombidux

Cuándo no tomar Rombidux:

• -si el paciente es alérgico al rywaroksabano o a cualquier otro componente de este medicamento (enumerados en la sección 6);
• si el paciente tiene un sangrado excesivo;
• si el paciente tiene una enfermedad o condición que aumente el riesgo de sangrado grave (por ejemplo, úlcera gástrica, lesión o sangrado cerebral reciente);
• si el paciente toma otros medicamentos que evitan la coagulación sanguínea (por ejemplo, warfarina, dabigatrán, apixabán o heparina), excepto cuando se cambia el tratamiento anticoagulante o cuando se administra heparina para mantener la permeabilidad de un catéter en una vena o arteria;
• si el paciente tiene una enfermedad hepática que aumente el riesgo de sangrado;
• si el paciente es mujer y está embarazada o en período de lactancia.

No se debe tomar Rombidux, y también se debe informar al médicosi el paciente sospecha que alguna de estas condiciones se aplica a él. El médico decidirá si se debe tomar este medicamento y si el paciente debe ser sometido a una observación cuidadosa.

Precauciones y advertencias

Antes de comenzar a tomar Rombidux, se debe consultar al médico o farmacéutico.

Cuándo tener precaución al tomar Rombidux:

• si el paciente tiene un mayor riesgo de sangrado, en condiciones como:
• enfermedad renal moderada o grave, ya que la función renal puede afectar la cantidad de medicamento que actúa en el cuerpo del paciente;
• si el paciente toma otros medicamentos que evitan la coagulación sanguínea (por ejemplo, warfarina, dabigatrán, apixabán o heparina), durante el cambio de tratamiento anticoagulante o cuando se administra heparina para mantener la permeabilidad de un catéter en una vena o arteria (ver sección "Rombidux y otros medicamentos");
• trastornos de la coagulación sanguínea;
• presión arterial muy alta que no disminuye con los medicamentos;
• enfermedades gástricas o intestinales que pueden causar sangrado, por ejemplo, gastritis o esofagitis (por ejemplo, debido a la enfermedad de reflujo gastroesofágico);
• enfermedad de los vasos sanguíneos de la retina;
• enfermedad pulmonar en la que los bronquios están dilatados y llenos de pus (bronquiectasia) o sangrado pulmonar previo;
• en pacientes con prótesis valvulares;
• si el paciente tiene un procedimiento programado para abrir los vasos sanguíneos en el corazón (llamado intervención coronaria percutánea - PCI) o si se planea un tratamiento para eliminar un coágulo sanguíneo de los pulmones.

Si alguna de estas condiciones se aplica al paciente, se debe informar al médicoantes de tomar Rombidux .El médico decidirá si se debe tomar este medicamento y si el paciente debe ser sometido a una observación cuidadosa.

Si el paciente debe ser sometido a una operación

• Es muy importante tomar Rombidux en el momento indicado por el médico antes o después de la operación.
• Si durante la operación se planea colocar un catéter en la columna vertebral o realizar una punción lumbar (por ejemplo, para realizar una anestesia epidural o subaracnoidea, o para aliviar el dolor):
• es muy importante tomar Rombidux en el momento indicado por el médico,
• debido a la necesidad de tener precaución, se debe informar al médico de inmediato si después de la anestesia se experimentan: entumecimiento o debilidad en las extremidades inferiores, o problemas con el intestino o la vejiga.

Niños y adolescentes

Rombidux . No hay datos suficientes sobre el uso de este medicamento en niños y adolescentes.

Rombidux y otros medicamentos

Se debe informar al médico o farmacéutico sobre todos los medicamentos que se están tomando actualmente o que se planea tomar, incluyendo aquellos que se dispensan sin receta.

Si el paciente toma

• ciertos medicamentos para infecciones fúngicas (por ejemplo, fluconazol, itraconazol, voriconazol, posaconazol), a menos que se utilicen solo de forma tópica en la piel,
• ketconazol en tabletas (utilizado para tratar el síndrome de Cushing, en el que el cuerpo produce demasiada corticosterona),
• ciertos medicamentos para infecciones bacterianas (por ejemplo, claritromicina, eritromicina),
• ciertos medicamentos antivirales utilizados para tratar el VIH o el SIDA (por ejemplo, ritonavir),
• otros medicamentos que reducen la coagulación sanguínea (por ejemplo, enoxaparina, clopidogrel o antagonistas de la vitamina K, como warfarina o acenocoumarol),
• medicamentos antiinflamatorios y analgésicos (por ejemplo, naproxeno o ácido acetilsalicílico),
• dronedarona, un medicamento utilizado para tratar trastornos del ritmo cardíaco,
• ciertos medicamentos utilizados para tratar la depresión (inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) o inhibidores de la recaptación de serotonina y noradrenalina (IRSN)).

Si alguna de estas condiciones se aplica al paciente, se debe informar al médicoantes de tomar Rombidux ,ya que el efecto de Rombidux puede ser aumentado. El médico decidirá si se debe tomar este medicamento y si el paciente debe ser sometido a una observación cuidadosa. Si el médico considera que el paciente tiene un mayor riesgo de desarrollar úlceras gástricas o duodenales, puede prescribir un tratamiento para prevenir la enfermedad úlcera.

Si el paciente toma

• ciertos medicamentos para tratar la epilepsia (fenitoína, carbamazepina, fenobarbital),
• hierba de San Juan (Hypericum perforatum), un medicamento herbal utilizado para tratar la depresión,
• rifampicina, que pertenece a un grupo de antibióticos.

Si alguna de estas condiciones se aplica al paciente, se debe informar al médicoantes de tomar Rombidux ,ya que el efecto de Rombidux puede ser reducido. El médico decidirá si se debe tomar Rombidux y si el paciente debe ser sometido a una observación cuidadosa.

Embarazo y lactancia

No se debe tomar Rombidux si el paciente está embarazado o en período de lactancia. Si hay riesgo de que el paciente quede embarazado, se debe utilizar un método anticonceptivo eficaz durante el tratamiento con Rombidux. Si el paciente queda embarazado durante el tratamiento con este medicamento, se debe informar al médico de inmediato, quien decidirá sobre el tratamiento posterior.

Conducción de vehículos y uso de máquinas

Rombidux puede causar mareo (efectos adversos frecuentes) o pérdida de conocimiento (efectos adversos no muy frecuentes) (ver sección 4 "Efectos adversos posibles"). Los pacientes que experimentan estos efectos adversos no deben conducir vehículos ni operar máquinas.

Rombidux contiene lactosa monohidratada y sodio

Si se ha detectado previamente una intolerancia a algunos azúcares, el paciente debe consultar a su médico antes de tomar este medicamento. El medicamento contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por tableta, por lo que se considera "libre de sodio".

3. Cómo tomar Rombidux?

Este medicamento siempre se debe tomar según las indicaciones del médico. En caso de dudas, se debe consultar al médico o farmacéutico.

Cuántas tabletas se deben tomar?

• Para prevenir la formación de coágulos sanguíneos en el cerebro (accidente cerebrovascular) y otros vasos sanguíneos: la dosis recomendada es una tableta de Rombidux 20 mg tomada una vez al día. Si el paciente tiene problemas renales, la dosis se puede reducir a una tableta de Rombidux 15 mg una vez al día.
• Si el paciente necesita un procedimiento para abrir los vasos sanguíneos en el corazón (llamado intervención coronaria percutánea - PCI con colocación de stent), hay evidencia limitada de reducción de la dosis a una tableta de Rombidux 15 mg una vez al día (o una tableta de Rombidux 10 mg una vez al día en caso de trastorno renal) en combinación con un medicamento antiplaquetario como clopidogrel.
• Para el tratamiento de coágulos sanguíneos en las venas de las piernas, coágulos sanguíneos en los vasos sanguíneos de los pulmones y para prevenir la formación de coágulos sanguíneos adicionales: la dosis recomendada es una tableta de Rombidux 15 mg dos veces al día durante las primeras 3 semanas. Para el tratamiento después de 3 semanas, la dosis recomendada es una tableta de Rombidux 20 mg una vez al día.
• Después de al menos 6 meses de tratamiento para coágulos sanguíneos, el médico puede decidir continuar el tratamiento con una tableta de 10 mg una vez al día o una tableta de 20 mg una vez al día. Si el paciente tiene problemas renales y toma una tableta de Rombidux 20 mg una vez al día, el médico puede decidir reducir la dosis después de 3 semanas de tratamiento a una tableta de Rombidux 15 mg una vez al día si el riesgo de sangrado es mayor que el riesgo de formación de coágulos sanguíneos adicionales.

La tableta debe tragarse, preferiblemente con un vaso de agua. El medicamento Rombidux debe tomarse durante las comidas. Si el paciente tiene dificultades para tragar la tableta completa, debe hablar con su médico sobre otras formas de tomar el medicamento Rombidux. La tableta se puede triturar y mezclar con agua o puré de manzana, justo antes de tomarla. Después de consumir la mezcla, se debe tomar un alimento de inmediato. Si es necesario, el médico puede administrar una tableta triturada de Rombidux a través de una sonda nasogástrica.

Cuándo tomar Rombidux?

Se debe tomar una tableta cada día hasta que el médico decida detener el tratamiento. Es mejor tomar la tableta a la misma hora cada día, ya que es más fácil recordarlo. El médico decidirá durante cuánto tiempo se debe continuar el tratamiento. Prevención de la formación de coágulos sanguíneos en el cerebro (accidente cerebrovascular) y otros vasos sanguíneos en el cuerpo. Si el ritmo cardíaco requiere ser restaurado a un ritmo normal mediante un procedimiento de cardioversión, Rombidux se debe tomar en el momento indicado por el médico.

Tomar una dosis mayor de la recomendada de Rombidux

Si el paciente toma una dosis mayor de la recomendada de Rombidux, debe contactar de inmediato a su médico. La administración de una dosis excesiva de Rombidux puede aumentar el riesgo de sangrado.

Omitir una dosis de Rombidux

• Si el paciente toma una tableta de 20 mg o una tableta de 15 mg una vez al día y se olvida de tomar una dosis, debe tomar la tableta lo antes posible. No se debe tomar más de una tableta en un día para compensar la dosis olvidada. La siguiente tableta se debe tomar al día siguiente, y luego se debe reanudar el tratamiento con una tableta una vez al día.

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• Si el paciente toma una tableta de 15 mg dos veces al día y se olvida de tomar una dosis, debe tomar la tableta lo antes posible. No se debe tomar más de dos tabletas de 15 mg en un día. Si el paciente se olvida de tomar una dosis, puede tomar dos tabletas de 15 mg al mismo tiempo para obtener un total de dos tabletas (30 mg) tomadas en un día. Al día siguiente, se debe reanudar el tratamiento con una tableta de 15 mg dos veces al día.

Interrumpir el tratamiento con Rombidux

No se debe interrumpir el tratamiento con Rombidux sin consultar antes al médico, ya que Rombidux trata y previene enfermedades graves. En caso de dudas adicionales sobre el uso del medicamento, se debe consultar al médico o farmacéutico.

4. Efectos adversos posibles

Como cualquier medicamento, este medicamento puede causar efectos adversos, aunque no todos los pacientes los experimentarán. Como otros medicamentos con un mecanismo de acción similar (medicamentos anticoagulantes), Rombidux puede causar sangrado, que potencialmente puede ser mortal. El sangrado excesivo puede conducir a una caída repentina de la presión arterial (choque). No siempre serán signos obvios o visibles de sangrado.

Efectos adversos posibles que pueden ser un signo de sangrado

Se debe informar al médico de inmediatosi se experimenta alguno de los siguientes efectos adversos:

• sangrado prolongado o excesivo,
• debilidad, fatiga, palidez, mareo, dolor de cabeza, aparición de hinchazón de causa desconocida, dificultad para respirar, dolor en el pecho o angina de pecho ,que pueden ser signos de sangrado. El médico puede decidir someter al paciente a una observación muy cuidadosa o cambiar el tratamiento.

Efectos adversos posibles que pueden ser un signo de reacción cutánea

Se debe informar al médico de inmediatosi se experimentan las siguientes reacciones cutáneas, como:

• erupción cutánea generalizada, aguda, con formación de ampollas o cambios en las mucosas, por ejemplo, en la boca o los ojos (síndrome de Stevens-Johnson, necrosis tóxica epidermal). La frecuencia de estos efectos adversos es muy rara (como máximo 1 de cada 10.000 pacientes);
• reacción a un medicamento que causa erupción cutánea, fiebre, inflamación de los órganos internos, trastornos hematológicos y sistémicos (síndrome DRESS). La frecuencia de estos efectos adversos es muy rara (como máximo 1 de cada 10.000 pacientes).

Efectos adversos posibles que pueden ser un signo de reacción alérgica grave

Se debe informar al médico de inmediatosi se experimentan los siguientes efectos adversos:

• hinchazón de la cara, los labios, la boca, la lengua o la garganta; dificultad para tragar; urticaria y dificultad para respirar; caída repentina de la presión arterial. La frecuencia de estos efectos adversos es muy rara (reacciones anafilácticas, incluyendo choque anafiláctico, pueden ocurrir en como máximo 1 de cada 10.000 pacientes) y no muy común (edema angioneurótico y urticaria pueden ocurrir en 1 de cada 100 pacientes).

5. Cómo almacenar el medicamento Rombidux

El medicamento debe almacenarse en un lugar donde no pueda ser visto ni alcanzado por los niños.
No debe utilizarse después de la fecha de caducidad indicada en el blister o el cartón después de:
“EXP”/“Fecha de caducidad (EXP)”. La fecha de caducidad es el último día del mes indicado.
Almacenar a una temperatura inferior a 25ºC.
No debe tirar los medicamentos por el desagüe ni por los contenedores de residuos domésticos. Debe preguntar a su farmacéutico cómo eliminar los medicamentos que ya no se utilizan. Este procedimiento ayudará a proteger el medio ambiente.

6. Contenido del envase y otras informaciones

Qué contiene el medicamento Rombidux

• El principio activo del medicamento es rivaroxabán. Cada tableta recubierta contiene 15 mg de rivaroxabán.
• Los demás componentes son: núcleo de la tableta: laurilsulfato sódico, lactosa monohidratada, hipromelosa 2910, celulosa microcristalina, croscarmelosa sódica, estearato de magnesio; recubrimiento: hipromelosa, dióxido de titanio (E 171), macrogol 4000, óxido de hierro rojo (E 172).

Cómo se presenta el medicamento Rombidux y qué contiene el envase

Tabletas recubiertas de color marrón rojizo, redondas y biconvexas con el grabado “R” en un lado y el número “15” en el otro lado.
Blisters de PVC/PVDC/Aluminio en cajas de cartón que contienen 30 (3x10) o 42 (3x14) tabletas recubiertas.
No todas las tallas de envase deben estar en circulación.

Título de la autorización de comercialización

Merck Sp. z o.o.
Al. Jerozolimskie 142B
44
02-305 Varsovia
Polonia

Importador

Merck Healthcare KGaA
Frankfurter Str. 250
64293 Darmstadt
Alemania

Este medicamento está autorizado para su comercialización en los países miembros del Espacio Económico Europeo bajo los siguientes nombres:

Nombres del medicamento en otros países

Rombidux: Grecia, Polonia, Portugal, Rumania, Hungría, Eslovaquia

Fecha de la última actualización del folleto:

45