Rombidux

CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO FARMACÉUTICO

1. NOMBRE DEL PRODUCTO FARMACÉUTICO

Rombidux, 10 mg, tabletas recubiertas

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada tableta recubierta contiene 10 mg de rivaroxabán.
Excipiente con efecto conocido
Cada tableta recubierta contiene 53,57 mg de lactosa monohidratada, véase el punto 4.4.
Lista completa de excipientes, véase el punto 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

Tableta recubierta (tableta)
Tabletas recubiertas rosadas, redondas, biconvexas con "R" grabado en un lado
y el número "10" en el otro lado.

4. DATOS CLÍNICOS DETALLADOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Profílaxis de la enfermedad tromboembólica venosa (ETV) en pacientes adultos después de una artroplastia planificada de cadera o rodilla.
Tratamiento de la trombosis venosa profunda (TVP) y la embolia pulmonar (EP) y prevención de la recurrencia de la TVP y la EP en adultos (ver punto 4.4 Pacientes hemodinámicamente inestables con EP).

4.2 Posología y forma de administración

Dosis
Profílaxis de la enfermedad tromboembólica venosa (ETV) en pacientes adultos después de una artroplastia planificada de cadera o rodilla

La dosis recomendada es de 10 mg de rivaroxabán administrados por vía oral, una vez al día. La primera dosis debe ser tomada dentro de las 6 a 10 horas después de la finalización de la cirugía, siempre que se haya mantenido la hemostasia.
La duración del tratamiento depende del riesgo individual de desarrollar enfermedad tromboembólica venosa, que depende del tipo de procedimiento ortopédico.

• En pacientes sometidos a una artroplastia mayor de cadera, se recomienda un tratamiento de 5 semanas.
• En pacientes sometidos a una artroplastia mayor de rodilla, se recomienda un tratamiento de 2 semanas.

1
En caso de que se omita una dosis, el paciente debe tomar el producto Rombidux lo antes posible y continuar con la dosis recomendada al día siguiente.
Tratamiento de la TVP, tratamiento de la EP y prevención de la recurrencia de la TVP y la EP
La dosis recomendada para el tratamiento inicial de la TVP o la EP aguda es de 15 mg dos veces al día durante las primeras tres semanas, y luego 20 mg una vez al día para continuar el tratamiento y la prevención de la recurrencia de la TVP y la EP.
Se debe considerar un tratamiento a corto plazo (al menos 3 meses) en pacientes con TVP o EP causados por factores de riesgo transitorios graves (es decir, cirugía mayor reciente o lesión grave). Un período de tratamiento más largo debe considerarse en pacientes con TVP o EP recurrente no relacionada con factores de riesgo transitorios graves, con TVP o EP idiopática, o con antecedentes de TVP o EP recurrente.
Si se recomienda una prevención prolongada de la recurrencia de la TVP y la EP (al menos 6 meses después de la finalización del tratamiento de la TVP o la EP), la dosis recomendada es de 10 mg una vez al día. En pacientes con un alto riesgo de recurrencia de la TVP y la EP, como aquellos con enfermedades concomitantes complicadas o con antecedentes de TVP o EP recurrente durante la prevención prolongada con el producto Rombidux 10 mg una vez al día, se debe considerar el uso del producto Rombidux a una dosis de 20 mg una vez al día.
El período de tratamiento y la dosis deben adaptarse individualmente después de una evaluación cuidadosa de los beneficios del tratamiento en relación con el riesgo de sangrado (ver punto 4.4).

En caso de que se omita una dosis durante la fase de tratamiento con un esquema de 15 mg dos veces al día (día 1-21), el paciente debe tomar el producto Rombidux lo antes posible para asegurar la ingesta de 30 mg de producto Rombidux al día. En este caso, es posible tomar dos tabletas de 15 mg al mismo tiempo. Al día siguiente, el paciente debe continuar con la dosis recomendada de 15 mg dos veces al día.
En caso de que se omita una dosis durante la fase de tratamiento con un esquema de una vez al día, el paciente debe tomar el producto Rombidux lo antes posible y continuar con la dosis recomendada al día siguiente. No se debe tomar una dosis doble el mismo día para compensar la dosis omitida.
Cambio de tratamiento de antagonistas de la vitamina K (AVK) a producto Rombidux

En caso de pacientes tratados por TVP, EP y prevención de recurrencias, se debe interrumpir el tratamiento con AVK y comenzar el tratamiento con el producto Rombidux cuando el INR sea ≤ 2,5.
En caso de que los pacientes cambien de AVK al producto Rombidux, los valores del coeficiente internacional normalizado (INR) serán falsamente elevados después de la ingesta del producto Rombidux. El INR no es adecuado para medir el efecto anticoagulante del producto Rombidux y, por lo tanto, no debe utilizarse (ver punto 4.5).
Cambio de tratamiento del producto Rombidux a antagonistas de la vitamina K (AVK)
Existe la posibilidad de anticoagulación inadecuada durante el cambio de tratamiento del producto Rombidux a AVK. Durante cualquier cambio a un medicamento anticoagulante alternativo, se debe asegurar una anticoagulación continua adecuada. Se debe tener en cuenta que el producto Rombidux puede contribuir a un INR elevado.
Los pacientes que cambian del producto Rombidux a AVK deben recibir AVK de forma simultánea hasta que el INR sea ≥ 2,0. Durante los primeros dos días del período de cambio, se debe utilizar la dosis inicial estándar de AVK, y luego la dosis de AVK se ajustará según los resultados de los análisis de INR. Si los pacientes están recibiendo tanto el producto Rombidux como AVK, no se deben realizar análisis de INR hasta al menos 24 horas después de la última dosis, pero antes de la próxima dosis del producto Rombidux. Después de interrumpir el uso del producto Rombidux, se pueden realizar análisis de INR confiables al menos 24 horas después de la última dosis (ver puntos 4.5 y 5.2).
Cambio de tratamiento de anticoagulantes parenterales a producto Rombidux
En pacientes que actualmente reciben un anticoagulante parenteral, se debe interrumpir su administración y comenzar el uso del producto Rombidux de 0 a 2 horas antes del momento programado para la próxima administración del medicamento parenteral (por ejemplo, heparina de bajo peso molecular) o en el momento de la interrupción de la administración continua del medicamento parenteral (por ejemplo, heparina no fraccionada intravenosa).
Cambio de tratamiento del producto Rombidux a anticoagulantes parenterales
La primera dosis del anticoagulante parenteral se debe administrar en el momento en que debiera haberse administrado la próxima dosis del producto Rombidux.
Grupos especiales de pacientes
Trastornos renales
Datos clínicos limitados indican que en pacientes con trastorno renal grave (aclaramiento de creatinina 15-29 ml/min) se produce un aumento significativo de la concentración de rivaroxabán en el suero sanguíneo. Por lo tanto, se debe tener precaución al administrar Rombidux en este grupo de pacientes. No se recomienda el uso del producto Rombidux en pacientes con aclaramiento de creatinina <15 ml min (ver puntos 4.4 y 5.2).< p>

• En la prevención de la enfermedad tromboembólica venosa (ETV) en pacientes adultos después de una artroplastia planificada de cadera o rodilla, no es necesario ajustar la dosis en pacientes con trastorno renal leve (aclaramiento de creatinina 50-80 ml/min) o moderado (aclaramiento de creatinina 30-49 ml/min) (ver punto 5.2).
• En el tratamiento de la TVP, el tratamiento de la EP y la prevención de la recurrencia de la TVP y la EP, no es necesario ajustar la dosis recomendada en pacientes con trastorno renal leve (aclaramiento de creatinina 50-80 ml/min) (ver punto 5.2).

Pacientes con trastorno renal moderado (aclaramiento de creatinina 30-49 ml/min) o grave (aclaramiento de creatinina 15-29 ml/min): deben ser tratados con 15 mg dos veces al día durante las primeras tres semanas. Luego, cuando la dosis recomendada sea de 20 mg una vez al día, se debe considerar la reducción de la dosis de 20 mg una vez al día a 15 mg una vez al día solo si el riesgo de sangrado del paciente supera el riesgo de recurrencia de la TVP y la EP. La recomendación de usar 15 mg se basa en el modelado de farmacocinética y no se ha estudiado en este estado clínico (ver puntos 4.4, 5.1 y 5.2).
Si la dosis recomendada es de 10 mg una vez al día, no es necesario ajustar la dosis.
Trastornos hepáticos
El producto Rombidux está contraindicado en pacientes con enfermedad hepática que se asocia con coagulopatía y riesgo de sangrado clínicamente significativo, incluyendo pacientes con cirrosis hepática de grado B y C según la clasificación de Child-Pugh (ver puntos 4.3 y 5.2).
Pacientes de edad avanzada
No es necesario ajustar la dosis (ver punto 5.2).
Peso corporal
No es necesario ajustar la dosis (ver punto 5.2).
Sexo
No es necesario ajustar la dosis (ver punto 5.2).
Niños y adolescentes
No se ha establecido la seguridad y eficacia del producto Rombidux en niños de 0 a 18 años. No hay datos disponibles. El producto Rombidux no se recomienda para su uso en niños menores de 18 años.
Vía de administración
Administración oral
El producto Rombidux 10 mg, tabletas se puede tomar con o sin alimentos (ver puntos 4.5 y 5.2).
Para pacientes que no pueden tragar tabletas enteras, la tableta Rombidux se puede triturar y mezclar con agua o puré de manzana, justo antes de su administración y se administra por vía oral.
La tableta triturada de Rombidux también se puede administrar a través de una sonda nasogástrica después de confirmar la colocación correcta de la sonda. La tableta triturada se debe administrar en una pequeña cantidad de agua a través de la sonda nasogástrica, que luego se debe lavar con agua (ver punto 5.2).

4.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad a la sustancia activa o a alguno de los excipientes enumerados en el punto 6.1.
Sangrado activo clínicamente significativo.
Anomalías y condiciones que representan un riesgo significativo de sangrado grave. Incluyen úlceras activas o recientes en el tracto gastrointestinal, tumor maligno con alto riesgo de sangrado, lesión reciente en el cerebro o la médula espinal, cirugía reciente en el cerebro, la médula espinal o los ojos, hemorragia reciente intracraneal, varices esofágicas, malformaciones arteriovenosas, aneurismas vasculares o anomalías graves en los vasos intracerebrales o intramedulares.
Tratamiento concomitante con otros medicamentos anticoagulantes, como heparina no fraccionada, heparinas de bajo peso molecular (enoxaparina, dalteparina, etc.), derivados de la heparina (fondaparinux, etc.), anticoagulantes orales (warfarina, apixabán, etc.) con excepción de los casos específicos de cambio de tratamiento anticoagulante (ver punto 4.2) o cuando la heparina no fraccionada se administra en dosis necesarias para mantener la permeabilidad de la cánula de la vena cava superior o la arteria (ver punto 4.5).
Enfermedad hepática que se asocia con coagulopatía y riesgo de sangrado clínicamente significativo, incluyendo pacientes con cirrosis hepática de grado B y C según la clasificación de Child-Pugh (ver punto 5.2).
Embarazo y lactancia (ver punto 4.6).

4.4 Advertencias y precauciones especiales de uso

Se recomienda la supervisión clínica durante el tratamiento, de acuerdo con la práctica habitual del tratamiento anticoagulante.
Riesgo de hemorragia
Al igual que con otros medicamentos anticoagulantes, los pacientes que reciben Rombidux deben ser monitoreados de cerca para detectar signos de sangrado. En caso de un aumento del riesgo de hemorragias, se debe tener precaución al administrar el producto.
Se debe interrumpir el uso del producto Rombidux si ocurre una hemorragia grave (ver punto 4.9).
En los estudios clínicos, durante el tratamiento a largo plazo con rivaroxabán en comparación con el tratamiento con AVK, se observaron más hemorragias de las mucosas (por ejemplo, epistaxis, sangrado de las encías, gastrointestinal, genitourinario, incluyendo sangrado menstrual anormal o excesivo) y anemia. Por lo tanto, además de la supervisión clínica adecuada, los análisis de laboratorio de hemoglobina/hematocrito podrían ser útiles para detectar sangrado oculto y determinar la importancia clínica del sangrado manifiesto, si se considera apropiado.
Los pacientes de los siguientes subgrupos están en riesgo de sufrir hemorragias.
Después del inicio del tratamiento, se debe observar cuidadosamente a estos pacientes para detectar signos y síntomas de complicaciones hemorrágicas y anemia (ver punto 4.8). En pacientes que reciben Rombidux para la prevención de la ETV después de una artroplastia planificada de cadera o rodilla, esto puede incluir un examen físico regular, una observación cuidadosa del drenaje de la herida postoperatoria y una medición periódica de la concentración de hemoglobina.
En caso de una disminución de la concentración de hemoglobina o una disminución de la presión arterial sin causa aparente, se debe buscar la fuente de la hemorragia.
Aunque el tratamiento con rivaroxabán no requiere un monitoreo rutinario de la exposición al medicamento, la medición de la concentración de rivaroxabán mediante un análisis cuantitativo calibrado de antí-Xa puede ser útil en situaciones excepcionales, como en caso de sobredosis y cirugía de emergencia (ver puntos 5.1 y 5.2).
Pacientes con síndrome antifosfolipídico
No se recomienda el uso de anticoagulantes orales de acción directa (DOAC), incluyendo rivaroxabán, en pacientes con trombosis en la historia clínica que han sido diagnosticados con síndrome antifosfolipídico. En particular, en pacientes que son triple positivos (en el rango de anticoagulante lupús, anticuerpos anticardiolipina y anticuerpos anti-beta 2-glicoproteína I). El tratamiento con DOAC puede asociarse con una mayor frecuencia de recurrencias de eventos trombóticos en comparación con la terapia con AVK (ver punto 5.1).
Trastornos renales
En pacientes con trastorno renal grave (aclaramiento de creatinina <30 ml min), la concentración de rivaroxabán en el suero sanguíneo puede aumentar significativamente (en promedio, 1,6 veces), lo que conducir a un aumento del riesgo hemorragia. se debe tener precaución al administrar rombidux pacientes con aclaramiento creatinina 15-29 min. no recomienda uso producto <15 min (ver puntos 4.2 y 5.2).
En pacientes con trastorno renal moderado (aclaramiento de creatinina 30-49 ml/min) que reciben concomitantemente otros medicamentos que aumentan las concentraciones de rivaroxabán en el suero sanguíneo, se debe tener precaución al administrar el producto Rombidux (ver punto 4.5).
Interacciones con otros medicamentos
No se recomienda el uso del producto Rombidux en pacientes que reciben concomitantemente tratamiento sistémico con medicamentos antifúngicos de la clase de los azólicos (como ketconazol, itraconazol, voriconazol y posaconazol) o inhibidores de la proteasa del VIH (como ritonavir). Estas sustancias activas son inhibidores potentes de ambos, CYP3A4 y glicoproteína P, y pueden aumentar la concentración de rivaroxabán en el suero sanguíneo hasta niveles clínicamente significativos (en promedio, 2,6 veces), lo que puede conducir a un aumento del riesgo de hemorragia (ver punto 4.5).
Se debe tener precaución en pacientes que reciben concomitantemente medicamentos que afectan la hemostasia, como los antiinflamatorios no esteroideos (AINE), el ácido acetilsalicílico (AAS) y los inhibidores de la agregación plaquetaria o los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) y los inhibidores de la recaptación de serotonina y noradrenalina (ISRN).
En caso de pacientes en riesgo de úlcera gastrointestinal, se puede considerar el uso de un tratamiento profiláctico adecuado (ver punto 4.5).
Otros factores de riesgo de hemorragia
Al igual que con otros medicamentos anticoagulantes, rivaroxabán no se recomienda en pacientes con un aumento del riesgo de hemorragia, es decir, con:

• trastornos congénitos o adquiridos de la coagulación sanguínea,
• hipertensión arterial no controlada grave,
• otras enfermedades del tracto gastrointestinal sin úlcera activa que puedan ser causa de hemorragia (por ejemplo, enfermedad inflamatoria intestinal, esofagitis, gastritis y enfermedad de reflujo gastroesofágico),
• retinopatía diabética,
• enfermedad pulmonar con hemorragia en la historia clínica.

Pacientes con prótesis valvulares
Rivaroxabán no debe usarse para la prevención anticoagulante en pacientes que han recibido recientemente un reemplazo valvular aórtico percutáneo (TAVR). No se ha estudiado la seguridad y eficacia del producto Rombidux en pacientes con prótesis valvulares cardíacas. Por lo tanto, no hay datos que justifiquen que Rombidux proporcione un efecto anticoagulante adecuado en este grupo de pacientes. El tratamiento con el producto Rombidux no se recomienda en estos pacientes.
Cirugía ortopédica por fractura de cadera
No se han realizado estudios clínicos para evaluar la eficacia y seguridad del uso de rivaroxabán en pacientes después de una cirugía ortopédica por fractura de cadera.
Pacientes hemodinámicamente inestables con embolia pulmonar o pacientes que requieren tratamiento trombolítico o embolectomía pulmonar
El producto Rombidux no se recomienda como sustituto de la heparina no fraccionada en pacientes con embolia pulmonar que son hemodinámicamente inestables o que pueden ser tratados con trombólisis o embolectomía.
Anestesia o punción epidural/subaracnoidea
Durante el uso de anestesia epidural o punción epidural/subaracnoidea en pacientes que reciben medicamentos anticoagulantes para prevenir complicaciones tromboembólicas, existe un riesgo de hematoma epidural o subaracnoideo, que puede causar parálisis prolongada o permanente.
La administración postoperatoria de un catéter epidural fijo o la administración concomitante de medicamentos que afectan la hemostasia puede aumentar el riesgo de estos eventos.
El riesgo también puede aumentar durante la punción epidural o subaracnoidea realizada de manera traumática o repetida. Los pacientes deben ser monitoreados de cerca para detectar signos y síntomas de trastornos neurológicos (por ejemplo, entumecimiento o debilidad en las piernas, trastornos del intestino o la vejiga). En caso de que se detecte un trastorno neurológico, se requiere una diagnóstico y tratamiento inmediatos.
Antes de realizar un procedimiento en el sistema nervioso central en pacientes que reciben o van a recibir medicamentos anticoagulantes para la prevención anticoagulante, el médico debe considerar cuidadosamente la relación entre los beneficios potenciales y el riesgo.
Para reducir el riesgo potencial de hemorragia asociado con el uso de rivaroxabán durante la anestesia epidural (epidural/subaracnoidea), se debe considerar el perfil farmacocinético de rivaroxabán. La inserción o extracción de un catéter epidural o la punción lumbar es mejor realizarla cuando se estima que el efecto anticoagulante de rivaroxabán es débil (ver punto 5.2).
Se puede retirar el catéter epidural después de al menos 18 horas desde la administración de la última dosis de rivaroxabán.
Se puede administrar la próxima dosis de rivaroxabán después de al menos 6 horas desde la extracción del catéter.
En caso de una punción lumbar traumática, se debe esperar 24 horas antes de administrar rivaroxabán.
Recomendaciones para la dosificación antes y después de procedimientos invasivos y cirugía diferente a la artroplastia planificada de cadera o rodilla.
Si se requiere un procedimiento invasivo o cirugía, se debe interrumpir el uso del producto Rombidux 10 mg/15 mg/20 mg lo antes posible, al menos 24 horas antes del procedimiento, y basándose en la evaluación clínica del médico.
Si no es posible posponer el procedimiento, se debe evaluar el aumento del riesgo de hemorragia en relación con la necesidad del procedimiento.
Se debe reiniciar lo antes posible el uso del producto Rombidux después del procedimiento invasivo o la cirugía, siempre que la situación clínica lo permita y se haya logrado una hemostasia adecuada, según lo determinado por el médico que lo administra (ver punto 5.2).
Pacientes de edad avanzada
El riesgo de hemorragia puede aumentar con la edad (ver punto 5.2).
Reacciones cutáneas
Se han notificado reacciones cutáneas graves, incluyendo síndrome de Stevens-Johnson y necrólisis epidérmica tóxica, asociadas con el uso de rivaroxabán (ver punto 4.8). El riesgo de estas reacciones es probablemente mayor al inicio del tratamiento; la mayoría de los casos se notificaron en las primeras semanas del tratamiento.
Se debe interrumpir el uso del producto Rombidux después de la primera aparición de reacciones cutáneas graves (por ejemplo, extensas, agudas y (o) con ampollas) o cualquier otro signo de hipersensibilidad asociado con cambios en las mucosas.
Información sobre los excipientes
Rombidux contiene lactosa monohidratada. El producto no debe administrarse en pacientes con intolerancia a la lactosa congénita rara, deficiencia de lactasa total o síndrome de malabsorción de glucosa-galactosa.
Rombidux contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por tableta, por lo que el producto se considera "exento de sodio".

4.5 Interacciones con otros medicamentos y otros tipos de interacciones

Inhibidores de CYP3A4 y glicoproteína P
La administración concomitante de rivaroxabán con ketconazol (400 mg una vez al día) o ritonavir (600 mg dos veces al día) resultó en un aumento de 2,6 veces/2,5 veces del AUC promedio para rivaroxabán y un aumento de 1,7 veces/1,6 veces del valor promedio de la concentración máxima (C) de rivaroxabán, con un aumento significativo del efecto farmacodinámico, que puede conducir a un aumento del riesgo de hemorragia. Por lo tanto, no se recomienda el uso del producto Rombidux en pacientes que reciben concomitantemente medicamentos antifúngicos de la clase de los azólicos (como ketconazol, itraconazol, voriconazol y posaconazol) o inhibidores de la proteasa del VIH (como ritonavir). Estas sustancias activas son inhibidores potentes de ambos, CYP3A4 y glicoproteína P, y pueden aumentar la concentración de rivaroxabán en el suero sanguíneo hasta niveles clínicamente significativos (en promedio, 2,6 veces), lo que puede conducir a un aumento del riesgo de hemorragia (ver punto 4.4).
Se espera que las sustancias activas que inhiben solo uno de los caminos de eliminación de rivaroxabán, ya sea CYP3A4 o glicoproteína P, aumenten las concentraciones de rivaroxabán en el suero sanguíneo en menor medida. Por ejemplo, la claritromicina (500 mg dos veces al día), que se considera un inhibidor potente de CYP3A4 y un inhibidor moderado de glicoproteína P, resultó en un aumento de 1,5 veces del AUC promedio para rivaroxabán y un aumento de 1,4 veces del valor promedio de C de rivaroxabán.
La interacción con la claritromicina no es probablemente clínicamente significativa en la mayoría de los pacientes, pero puede ser potencialmente significativa en pacientes de alto riesgo. (Información sobre pacientes con trastornos renales: ver punto 4.4).
La administración de eritromicina (500 mg tres veces al día), que inhibe moderadamente CYP3A4 y glicoproteína P, resultó en un aumento de 1,3 veces del AUC promedio y C de rivaroxabán.
La interacción con la eritromicina no es probablemente clínicamente significativa en la mayoría de los pacientes, pero puede ser potencialmente significativa en pacientes de alto riesgo.
En pacientes con trastornos renales leves, la eritromicina (500 mg tres veces al día) resultó en un aumento de 1,8 veces del AUC promedio de rivaroxabán y un aumento de 1,6 veces del valor promedio de C en comparación con pacientes con función renal normal. En pacientes con trastornos renales moderados, la eritromicina resultó en un aumento de 2,0 veces del AUC promedio de rivaroxabán y un aumento de 1,6 veces del valor promedio de C en comparación con pacientes con función renal normal. El efecto de la eritromicina es aditivo en pacientes con trastornos renales (ver punto 4.4).
La administración de fluconazol (400 mg una vez al día), que se considera un inhibidor moderado de CYP3A4, resultó en un aumento de 1,4 veces del AUC promedio y un aumento de 1,3 veces del valor promedio de C de rivaroxabán.
La interacción con el fluconazol no es probablemente clínicamente significativa en la mayoría de los pacientes, pero puede ser potencialmente significativa en pacientes de alto riesgo. (Pacientes con trastornos renales: ver punto 4.4).
Se debe evitar el uso concomitante de rivaroxabán con inhibidores potentes de CYP3A4, como la rifampicina, ya que puede reducir las concentraciones de rivaroxabán en el suero sanguíneo. La administración concomitante de rivaroxabán con la rifampicina resultó en una reducción del 50% del AUC promedio de rivaroxabán, lo que se asoció con una reducción de sus efectos farmacodinámicos. El uso concomitante de rivaroxabán con otros inhibidores potentes de CYP3A4 (como fenitoína, carbamazepina, fenobarbital o hierba de San Juan) también puede reducir las concentraciones de rivaroxabán en el suero sanguíneo. Se debe evitar el uso concomitante de inhibidores potentes de CYP3A4, a menos que el paciente sea monitoreado de cerca para detectar signos y síntomas de trombosis.
Otras interacciones
No se han detectado interacciones farmacocinéticas o farmacodinámicas clínicamente significativas después de la administración concomitante de rivaroxabán y midazolam (substrato de CYP3A4), digoxina (substrato de glicoproteína P), atorvastatina (substrato de CYP3A4 y glicoproteína P) u omeprazol (inhibidor de la bomba de protones). Rivaroxabán no inhibe ni induce ninguna de las principales isoformas de CYP, como CYP3A4.
No se han detectado interacciones con los alimentos que sean clínicamente significativas (ver punto 4.2).
Resultados de los análisis de laboratorio
Los resultados de los análisis de coagulación (por ejemplo, PT, APTT, HepTest) cambian como se esperaba, debido al mecanismo de acción de rivaroxabán (ver punto 5.1).

4.6 Efectos sobre la fertilidad, el embarazo y la lactancia

Embarazo
No se ha establecido la seguridad y eficacia del producto Rombidux en mujeres embarazadas. Los estudios en animales han demostrado un efecto perjudicial en la reproducción (ver punto 5.3).
Debido al posible efecto perjudicial en la reproducción, el riesgo de hemorragia intrínseca y la confirmación de que rivaroxabán cruza la placenta, el uso de Rombidux está contraindicado durante el embarazo (ver punto 4.3).
Mujeres en edad reproductiva deben evitar quedar embarazadas durante el tratamiento con rivaroxabán.
Lactancia
No se ha establecido la seguridad y eficacia del producto Rombidux en madres que amamantan. Los estudios en animales indican que rivaroxabán se excreta en la leche. Por lo tanto, el uso del producto Rombidux está contraindicado durante la lactancia (ver punto 4.3).
Se debe tomar una decisión para interrumpir la lactancia o interrumpir la administración del producto.
Fertilidad
No se han realizado estudios específicos de rivaroxabán en humanos para evaluar su efecto en la fertilidad. En un estudio de fertilidad en ratas macho y hembra, no se observó ningún efecto (ver punto 5.3).

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y usar máquinas

Rivaroxabán tiene un efecto menor en la capacidad para conducir y usar máquinas. Se han notificado efectos no deseados como mareos (frecuencia: no muy común) y vértigo (frecuencia: común) (ver punto 4.8). Los pacientes que experimenten estos efectos no deseados no deben conducir ni usar máquinas.

4.8 Efectos no deseados

Resumen del perfil de seguridad
La seguridad de rivaroxabán se evaluó en trece estudios de fase III con 53 103 pacientes a los que se administró rivaroxabán (ver Tabla 1).

Tabla 1: Número de pacientes estudiados, dosis diaria total y duración máxima del tratamiento en los estudios de fase III

* Pacientes a los que se administró al menos una dosis de rivaroxabán
Las reacciones adversas más comúnmente notificadas en pacientes que recibieron rivaroxabán fueron hemorragias (Tabla 2) (ver también punto 4.4 y "Descripción de las reacciones adversas seleccionadas" a continuación).
Las hemorragias más comúnmente notificadas fueron epistaxis (4,5%) y hemorragia gastrointestinal (3,8%).

Tabla 2: Porcentaje de hemorragias* y anemia en pacientes a los que se administró rivaroxabán en los estudios de fase III finalizados

* En todos los estudios de rivaroxabán, se recogieron, notificaron y evaluaron todas las hemorragias.
** En el estudio COMPASS, se notificó una baja frecuencia de anemia, ya que se utilizó un enfoque selectivo para recopilar eventos adversos.
Resumen tabular de las reacciones adversas
La frecuencia de las reacciones adversas notificadas durante el uso de rivaroxabán se presenta en la Tabla 3 siguiente, según la clasificación de sistemas y órganos (MedDRA) y la frecuencia de las reacciones adversas.
Las frecuencias se definieron como:
muy común (≥ 1/10)
común (≥ 1/100 a <1>no muy común (≥ 1/1 000 a <1>poco común (≥ 1/10 000 a <1>muy poco común (<1>frecuencia no conocida (frecuencia no puede ser establecida a partir de los datos disponibles).

4.9 Sobredosis

Se han notificado casos raros de sobredosis de hasta 600 mg sin complicaciones hemorrágicas u otros eventos adversos. Debido a la absorción limitada, se espera un efecto de techo sin un aumento adicional de la exposición media en plasma después de dosis supraterapéuticas de 50 mg de rivaroxabán o superiores.
Está disponible un agente revertidor específico (andexanet alfa), que revierte el efecto farmacodinámico de rivaroxabán (ver Características del Producto de andexanet alfa).
En caso de sobredosis de rivaroxabán, para reducir su absorción se puede considerar la administración de carbón activado.
Procedimiento en caso de sangrado
En caso de que se produzca una complicación hemorrágica en un paciente que esté tomando rivaroxabán, debe retrasarse la administración de la siguiente dosis de rivaroxabán o interrumpirse el tratamiento, según la situación clínica. El tiempo de eliminación de rivaroxabán es de aproximadamente 5 a 13 horas (ver sección 5.2).
El procedimiento debe adaptarse individualmente según la gravedad y la ubicación del sangrado.
Si es necesario, se puede administrar tratamiento sintomático adecuado, como compresión mecánica (por ejemplo, en caso de epistaxis grave), hemostasia quirúrgica con procedimientos de control del sangrado, administración de líquidos y apoyo hemodinámico, transfusión de productos sanguíneos (concentrado de glóbulos rojos o plasma fresco congelado, según la anemia o coagulopatía asociada) o plaquetas.
Si a pesar de las medidas anteriores no se logra controlar el sangrado, debe considerarse la administración de un agente revertidor específico de inhibidor de Xa (andexanet alfa), que revierte el efecto farmacodinámico de rivaroxabán, o la administración de un agente procoagulante específico, como concentrado de factores de la protrombina (PCC), concentrado de factores de la protrombina activados (aPCC) o factor VIIa recombinante (rFVIIa). Actualmente, hay experiencia clínica muy limitada con el uso de estos medicamentos en pacientes que toman rivaroxabán. Esta recomendación se basa en datos no clínicos limitados. Según la gravedad del sangrado, debe considerarse la administración repetida de factor VIIa recombinante y el aumento gradual de su dosis. En caso de sangrados graves, debe consultarse con un hematólogo (ver sección 5.1).
La sulfato de protamina y la vitamina K no deben afectar el efecto anticoagulante de rivaroxabán. Hay experiencia limitada con el ácido tranexámico y no hay experiencia con el ácido aminocaproico y la aprotinina en pacientes que toman rivaroxabán.
No hay base científica ni experiencia que respalde el uso de desmopresina como agente antihemorrágico general en pacientes que toman rivaroxabán.
Debido al alto grado de unión a las proteínas plasmáticas, no se espera que rivaroxabán sea dializable.

5. Propiedades farmacológicas

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: sustancias anticoagulantes, inhibidores directos de factor Xa, código ATC: B01AF01
Mecanismo de acción
Rivaroxabán es un inhibidor altamente selectivo y directo del factor Xa, biodisponible por vía oral. La inhibición de la actividad del factor Xa interrumpe las vías intrínseca y extrínseca de la cascada de coagulación, inhibiendo tanto la generación de trombina como la formación de coágulos. Rivaroxabán no inhibe la trombina (factor IIa activado) y no se ha demostrado que afecte a las plaquetas.
Efecto farmacodinámico
En humanos, la inhibición de la actividad del factor Xa fue dependiente de la dosis de rivaroxabán. Rivaroxabán afecta el tiempo de protrombina (TP) de manera dependiente de la dosis. Para la determinación con el reactivo Neoplastin, hay una correlación estrecha con la concentración de la sustancia activa en plasma (valor de r = 0,98). Al utilizar otros reactivos, es posible que los resultados obtenidos sean diferentes.
La lectura de los valores de TP debe expresarse en segundos, ya que la Razón Internacional Normalizada (RIN) está calibrada y validada solo para las cumarinas, por lo que no se puede utilizar para otros anticoagulantes.
En pacientes sometidos a cirugía ortopédica mayor, para el percentil 5/95 del resultado de TP (Neoplastin), en el período de 2 a 4 horas después de la ingesta de la tableta de rivaroxabán (es decir, en el momento del efecto máximo), se obtuvieron valores de 13 a 25 segundos (valores iniciales antes de la operación de 12 a 15 segundos).
En un estudio farmacológico clínico sobre la reversión de la farmacodinamia de rivaroxabán en sujetos sanos adultos (n = 22), se evaluó el efecto de dosis únicas (50 mg/kg) de dos tipos diferentes de PCC: PCC de tres factores (factores II, IX y X) y PCC de cuatro factores (factores II, VII, IX y X). El PCC de tres factores redujo los valores promedio de TP (Neoplastin) en aproximadamente 1,0 segundo en 30 minutos, en comparación con el PCC de cuatro factores, que redujo el TP en aproximadamente 3,5 segundos. Sin embargo, en comparación con el PCC de cuatro factores, el PCC de tres factores mostró un efecto más fuerte y rápido en la reversión de los cambios en la generación endógena de trombina (ver sección 4.9).
El tiempo de tromboplastina parcial activada (APTT) y el HepTest también se prolongan de manera dependiente de la dosis, sin embargo, no se recomienda utilizar estas pruebas para evaluar el efecto farmacodinámico de rivaroxabán. No es necesario monitorear los parámetros de coagulación durante el tratamiento con rivaroxabán en la práctica clínica diaria. Sin embargo, en caso de indicación clínica, la concentración de rivaroxabán puede medirse mediante una prueba cuantitativa de anti-Xa calibrada (ver sección 5.2)
Pacientes con alto riesgo de síndrome antifosfolípido con tres resultados positivos para anticuerpos marcadores antifosfolípidos
En un estudio abierto, aleatorizado, multicéntrico y doble ciego, rivaroxabán se comparó con warfarina en pacientes con trombosis y síndrome antifosfolípido con alto riesgo de eventos trombóticos (resultados positivos en tres pruebas para anticuerpos antifosfolípidos: anticoagulante lupús, anticuerpos antifosfolípidos y anticuerpos anti-beta 2 glicoproteína I). El estudio se terminó prematuramente después de la inclusión de 120 pacientes debido a un aumento en el número de eventos en los pacientes que recibieron rivaroxabán. La observación duró un promedio de 569 días. 59 pacientes fueron asignados aleatoriamente al grupo que recibió 20 mg de rivaroxabán (15 mg a pacientes con aclaramiento de creatinina (CrCl) <50 ml min) y 61 pacientes al grupo de warfarina (inr 2,0-3,0). los eventos trombóticos ocurrieron en el 12% asignados aleatoriamente que recibió rivaroxabán (4 accidentes cerebrovasculares 3 infartos miocardio). warfarina, no se observaron eventos. la hemorragia grave ocurrió 4 (7%) del 2 (3%) warfarina.
Eficacia clínica y seguridad
Profilaxis de la enfermedad tromboembólica venosa (ETV) en pacientes adultos después de una artroplastia planificada de cadera o rodilla
El programa de estudios clínicos de rivaroxabán se diseñó para demostrar la eficacia de rivaroxabán en la prevención de la ETV, es decir, trombosis venosa profunda (TVP) y embolia pulmonar (EP) en pacientes sometidos a cirugía ortopédica mayor de las extremidades inferiores. En los estudios clínicos controlados, aleatorizados y doble ciego de fase III del programa RECORD, participaron más de 9.500 pacientes (7.050 sometidos a artroplastia total de cadera y 2.531 sometidos a artroplastia total de rodilla).
Rivaroxabán, que se administró en una dosis de 10 mg una vez al día, se inició al menos 6 horas después de la cirugía, y se comparó con enoxaparina, que se administró en una dosis de 40 mg una vez al día, iniciada 12 horas antes de la cirugía.
En todos los tres estudios clínicos de fase III (ver tabla 4), rivaroxabán redujo significativamente la frecuencia de todos los casos de ETV (cualquier TVP flebográfica o sintomática, EP no fatal y muerte) y ETV grave (TVP proximal, EP no fatal y muerte relacionada con ETV), es decir, el punto final primario y secundario predeterminado para evaluar la eficacia. Además, en todos los tres estudios clínicos, la frecuencia de ETV sintomática (TVP sintomática, EP no fatal y muerte relacionada con ETV) fue menor en los pacientes que recibieron rivaroxabán en comparación con los que recibieron enoxaparina.
Para el punto final primario de seguridad, es decir, hemorragias graves, se demostró una frecuencia similar en el grupo de pacientes que recibieron 10 mg de rivaroxabán en comparación con los que recibieron 40 mg de enoxaparina.

Tabla 4. Resultados de eficacia y seguridad de los estudios de fase III

18

Análisis de los resultados combinados de los estudios clínicos de fase III confirmó los datos obtenidos de los estudios individuales, respecto a la reducción de la frecuencia de todos los casos de ETV, ETV grave y ETV sintomática después de la administración de 10 mg de rivaroxabán una vez al día, en comparación con 40 mg de enoxaparina una vez al día.
Como complemento del programa de fase III RECORD, se realizó un estudio de cohorte abierto, no intervencionista y de registro (XAMOS) en una población de 17.413 pacientes sometidos a cirugía ortopédica mayor de cadera o rodilla. El estudio tenía como objetivo comparar rivaroxabán con otra profilaxis farmacológica anticoagulante (tratamiento estándar) en la práctica clínica diaria. La ETV sintomática ocurrió en 57 (0,6%) pacientes que recibieron rivaroxabán (n = 8.778) y en 88 (1,0%) pacientes que recibieron tratamiento estándar (n = 8.635; HR 0,63; IC 95%: 0,43-0,91); población de seguridad. La hemorragia grave ocurrió en 35 (0,4%) y 29 (0,3%) pacientes que recibieron rivaroxabán y tratamiento estándar, respectivamente (HR 1,10; IC 95%: 0,67-1,80). Los resultados del estudio no intervencionista fueron coherentes con los resultados de los estudios clave aleatorizados.
Tratamiento de la trombosis venosa profunda (TVP) y la embolia pulmonar (EP) y profilaxis de la recurrencia de la TVP y la EP
El programa de estudios clínicos de rivaroxabán se diseñó para demostrar la eficacia de rivaroxabán en el tratamiento inicial y continuado de la TVP y la EP agudas y en la profilaxis de la recurrencia.
Más de 12.800 pacientes fueron estudiados en cuatro estudios clínicos aleatorizados de fase III con grupo control (Einstein DVT, Einstein PE, Einstein Extension y Einstein Choice) y se realizó un análisis combinado preliminar de Einstein DVT y Einstein PE. El tiempo total de tratamiento en todos los estudios fue de hasta 21 meses.
En el estudio Einstein DVT, 3.449 pacientes con TVP aguda fueron estudiados para el tratamiento de la TVP y la profilaxis de la recurrencia de la TVP y la EP (los pacientes con EP sintomática fueron excluidos de este estudio). La duración del tratamiento fue de 3, 6 o 12 meses, según la evaluación clínica del investigador.
En el tratamiento inicial de 3 semanas de la TVP aguda, se administraron 15 mg de rivaroxabán dos veces al día. Luego, se administraron 20 mg de rivaroxabán una vez al día.
En el estudio Einstein PE, 4.832 pacientes con EP aguda fueron estudiados para el tratamiento de la EP y la profilaxis de la recurrencia de la TVP y la EP. La duración del tratamiento fue de 3, 6 y 12 meses, según la evaluación clínica del investigador.
En el tratamiento inicial de la EP aguda, se administraron 15 mg de rivaroxabán dos veces al día durante 3 semanas. Luego, se administraron 20 mg de rivaroxabán una vez al día.
En ambos estudios Einstein DVT y Einstein PE, el esquema de tratamiento comparativo consistió en enoxaparina administrada durante al menos 5 días en combinación con un antagonista de la vitamina K, hasta que el INR/TP se encontrara dentro del rango terapéutico (≥2,0). El tratamiento se continuó con un antagonista de la vitamina K con una dosis ajustada para mantener el INR/TP dentro del rango terapéutico de 2,0 a 3,0.
En el estudio Einstein Extension, 1.197 pacientes con TVP o EP fueron estudiados para la profilaxis de la recurrencia de la TVP y la EP. La duración del tratamiento fue de 6 o 12 meses adicionales en pacientes que habían completado 6 o 12 meses de tratamiento para la TVP en función de la evaluación clínica del investigador. Se administraron 20 mg de rivaroxabán una vez al día en comparación con un placebo.
Los estudios Einstein DVT, PE y Extension utilizaron el mismo criterio de eficacia y seguridad primario y secundario predefinido. El criterio de eficacia primario fue la recurrencia de la TVP y la EP sintomáticas, definida como la combinación de la recurrencia de la TVP o la EP y la muerte. El criterio de seguridad secundario fue la combinación de la recurrencia de la TVP y la EP, la EP no fatal y la mortalidad por todas las causas.
En el estudio Einstein DVT (ver Tabla 5), se demostró que rivaroxabán es equivalente a enoxaparina/AVK para el criterio de eficacia primario (p <0,0001 (prueba de equivalencia); razón de riesgo: 0,680 (0,443-1,042), p = 0,076 (prueba de superioridad)). La ventaja clínica neta predefinida (criterio de eficacia primario más hemorragias graves) se informó con una razón de riesgo de 0,67 ((IC 95%: 0,47-0,95), p = 0,027 nominal). Los valores de INR se encontraban dentro del rango terapéutico durante un promedio del 60,3% del tiempo para la duración media del tratamiento, que fue de 189 días, y durante el 55,4%, 60,1% y 62,8% del tiempo para los grupos con duración del tratamiento planificada de 3, 6 y 12 meses, respectivamente. En el grupo enoxaparina/antagonista de la vitamina K, al dividir los centros en terciles iguales, no hubo una correlación clara entre el nivel medio de control del TTR (porcentaje de tiempo durante el cual el INR se encuentra dentro del rango terapéutico 2,0-3,0) y la frecuencia de la recurrencia de la TVP y la EP (p = 0,932 para la interacción). En el tercil de centros con el control más alto, la razón de riesgo para rivaroxabán en comparación con warfarina fue de 0,69 (IC 95%: 0,35-1,35).
Los índices de frecuencia para el criterio de seguridad primario (hemorragias graves o clínicamente relevantes no graves) y el criterio de seguridad secundario (hemorragias graves) fueron similares para ambos grupos de tratamiento.

Tabla 5: Resultados de eficacia y seguridad del estudio de fase III Einstein DVT

20

En el estudio Einstein PE (ver Tabla 6), se demostró que rivaroxabán es equivalente a enoxaparina/AVK para el criterio de eficacia primario (p = 0,0026 (prueba de equivalencia); razón de riesgo: 1,123 (0,749-1,684)). La ventaja clínica neta predefinida (criterio de eficacia primario más hemorragias graves) se informó con una razón de riesgo de 0,849 ((IC 95%: 0,633-1,139), p = 0,275 nominal). Los valores de INR se encontraban dentro del rango terapéutico durante un promedio del 63% del tiempo para la duración media del tratamiento, que fue de 215 días, y durante el 57%, 62% y 65% del tiempo para los grupos con duración del tratamiento planificada de 3, 6 y 12 meses, respectivamente. En el grupo enoxaparina/antagonista de la vitamina K, al dividir los centros en terciles iguales, no hubo una correlación clara entre el nivel medio de control del TTR (porcentaje de tiempo durante el cual el INR se encuentra dentro del rango terapéutico 2-3) y la frecuencia de la recurrencia de la TVP y la EP (p = 0,082 para la interacción). En el tercil de centros con el control más alto, la razón de riesgo para rivaroxabán en comparación con warfarina fue de 0,642 (IC 95%: 0,277-1,484).
Los índices de frecuencia para el criterio de seguridad primario (hemorragias graves o clínicamente relevantes no graves) fueron ligeramente menores en el grupo que recibió rivaroxabán (10,3% (249/2412)) en comparación con el grupo que recibió enoxaparina/AVK (11,4% (274/2405)). Los índices de frecuencia para el criterio de seguridad secundario (hemorragias graves) fueron menores en el grupo que recibió rivaroxabán (1,1% (26/2412)) en comparación con el grupo que recibió enoxaparina/AVK (2,2% (52/2405)) con una razón de riesgo de 0,493 (IC 95%: 0,308-0,789).

Tabla 6: Resultados de eficacia y seguridad del estudio de fase III Einstein PE

21

Se realizó un análisis combinado preliminar de los resultados de los estudios Einstein DVT y Einstein PE (ver Tabla 7).

Tabla 7: Análisis combinado de los resultados de eficacia y seguridad de los estudios de fase III Einstein DVT y Einstein PE

Tabla 7: Análisis combinado de los resultados de eficacia y seguridad de los estudios de fase III Einstein DVT y Einstein PE

La ventaja clínica neta predefinida (criterio de eficacia primario más hemorragias graves) del análisis combinado se informó con una razón de riesgo de 0,771 ((IC 95%: 0,614-0,967), p = 0,0244 nominal).
En el estudio Einstein Extension (ver Tabla 8), rivaroxabán fue superior a placebo para los criterios de eficacia primario y secundario. Para el criterio de seguridad primario (hemorragias graves), se observó un índice de frecuencia numéricamente mayor en los pacientes tratados con rivaroxabán 20 mg una vez al día en comparación con placebo. El criterio de seguridad secundario (hemorragias graves o clínicamente relevantes no graves) mostró índices más altos para los pacientes tratados con rivaroxabán 20 mg una vez al día en comparación con placebo.

Tabla 8: Resultados de eficacia y seguridad del estudio de fase III Einstein Extension

22

En el estudio Einstein Choice (ver Tabla 9), tanto rivaroxabán 20 mg como 10 mg fueron superiores a ácido acetilsalicílico 100 mg para el criterio de eficacia primario. El resultado para el criterio de seguridad primario (hemorragia grave) fue similar para los pacientes tratados con rivaroxabán 20 mg y 10 mg una vez al día en comparación con los pacientes tratados con ácido acetilsalicílico 100 mg.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Absorción Rywaroksaban se absorbe rápidamente y alcanza concentraciones máximas en suero (C) en un plazo de 2 a 4 horas después de la administración de la tableta. La absorción después de la administración oral es casi completa, y la biodisponibilidad después de la administración oral es alta (80-100%) para la tableta de 2,5 mg y 10 mg, independientemente de la ingesta con o sin alimentos. La ingesta de rywaroksaban en una dosis de 2,5 mg y 10 mg con alimentos no afecta el AUC ni el C. Rywaroksaban, para una dosis en forma de tableta de 2,5 mg y 10 mg, puede ser administrado durante la ingesta de alimentos o de forma independiente. La farmacocinética de rywaroksaban es casi lineal en el rango de dosis de hasta aproximadamente 15 mg una vez al día. En dosis más altas, se observa una absorción limitada por la liberación de rywaroksaban con una biodisponibilidad reducida y un coeficiente de absorción reducido a medida que aumenta la dosis. Esto es más evidente en ayunas que después de la ingesta de alimentos. La variabilidad de la farmacocinética de rywaroksaban es moderada, con una variabilidad individual (CV%) que oscila entre el 30% y el 40%, con la excepción del día del procedimiento quirúrgico y del día siguiente, cuando la variabilidad en los valores de exposición es alta (70%). La absorción de rywaroksaban depende del lugar de su liberación en el tracto gastrointestinal. Se informó una reducción del 29% y del 56% del AUC y el C, respectivamente, en comparación con la tableta, cuando se liberó el granulado de rywaroksaban en el intestino delgado proximal. La exposición se reduce aún más cuando se libera rywaroksaban en la parte distal del intestino delgado o en el colon ascendente. Por lo tanto, se debe evitar la administración de rywaroksaban de forma distal al estómago, ya que esto puede conducir a una reducción de la absorción y la exposición a rywaroksaban. La biodisponibilidad (AUC y C) fue comparable para 20 mg de rywaroksaban administrados por vía oral en forma de tableta triturada mezclada con puré de manzana o en forma de suspensión acuosa administrada a través de una sonda gástrica con un alimento líquido subsiguiente, en comparación con la tableta completa. Dada la predecible relación dosis-proporcional del perfil farmacocinético de rywaroksaban, los resultados de la biodisponibilidad de este estudio probablemente sean aplicables a dosis más bajas de rywaroksaban. Distribución En humanos, rywaroksaban se une en gran medida a las proteínas plasmáticas, en aproximadamente el 92% al 95%, principalmente a las albúminas. El volumen de distribución es moderado, y el volumen de distribución en estado de equilibrio (V) es de aproximadamente 50 litros. Metabolismo y eliminación Aproximadamente 2/3 de la dosis administrada de rywaroksaban se somete a metabolismo, de los cuales la mitad se excreta por los riñones y la otra mitad con las heces. El 1/3 restante de la dosis administrada de rywaroksaban, en forma de compuesto no modificado, se excreta por los riñones con la orina, principalmente a través de la secreción renal activa. Rywaroksaban es metabolizado por CYP3A4, CYP2J2 y en reacciones no dependientes de CYP. Los principales mecanismos de biotransformación son la degradación oxidativa de la parte morfolinona y la hidrólisis de los enlaces amídicos. Según los estudios in vitro, rywaroksaban es sustrato para las proteínas transportadoras P-gp (glicoproteína P) y la proteína Bcrp (proteína de resistencia al cáncer de mama). Rywaroksaban en forma no modificada es el compuesto más importante presente en el suero humano; no hay un metabolito principal o activo circulante. La depuración sistémica es de aproximadamente 10 l/h, por lo que rywaroksaban se puede considerar una sustancia de depuración baja. Después de la administración intravenosa de una dosis de 1 mg, el período de semivida en la fase de eliminación es de aproximadamente 4,5 horas. Después de la administración oral, la eliminación está limitada por la velocidad de absorción. La eliminación de rywaroksaban del suero ocurre con un período de semivida terminal que oscila entre 5 y 9 horas en sujetos jóvenes, y entre 11 y 13 horas en sujetos de edad avanzada. Poblaciones especiales Sexo No se encontraron diferencias clínicamente significativas en las propiedades farmacocinéticas y farmacodinámicas entre pacientes de sexo masculino y femenino. Pacientes de edad avanzada En pacientes de edad avanzada, se encontraron concentraciones más altas de rywaroksaban en suero en comparación con sujetos más jóvenes, y los valores medios de AUC fueron aproximadamente 1,5 veces más altos, principalmente debido a una depuración (aparente) total y renal reducida. No hay necesidad de ajustar la dosis. Diferencias en el peso corporal Para valores extremos de peso corporal (<50 kg o>120 kg), solo se encontró un efecto mínimo en la concentración de rywaroksaban en suero (menos del 25%). No hay necesidad de ajustar la dosis. Diferencias entre grupos étnicos No se observaron diferencias clínicamente significativas en las propiedades farmacocinéticas y farmacodinámicas de rywaroksaban entre pacientes de raza caucásica, afroamericana, latina, japonesa o china. Trastorno de la función hepática En pacientes con cirrosis hepática con trastorno leve de la función hepática (grado A según la clasificación de Child-Pugh), solo se encontraron cambios mínimos en las propiedades farmacocinéticas de rywaroksaban (aumento medio de 1,2 veces del AUC de rywaroksaban), que fueron casi comparables a los resultados en un grupo control sano correspondiente. En pacientes con cirrosis hepática y trastorno moderado de la función hepática (grado B según la clasificación de Child-Pugh), se encontró un aumento significativo de 2,3 veces del AUC medio de rywaroksaban en comparación con voluntarios sanos. El valor de AUC para rywaroksaban no unido fue 2,6 veces mayor. En pacientes de este grupo, al igual que en pacientes con trastorno moderado de la función renal, se encontró una reducción de la eliminación de rywaroksaban por los riñones. No hay datos disponibles para pacientes con trastorno grave de la función hepática. En comparación con voluntarios sanos, la inhibición de la actividad del factor Xa fue 2,6 veces más fuerte en pacientes con trastorno moderado de la función hepática; de manera similar, el PT fue 2,1 veces más prolongado. Los pacientes con trastorno moderado de la función hepática fueron más sensibles al efecto de rywaroksaban, lo que se manifestó en una pendiente más pronunciada de la curva de relación PK/PD (farmacocinética/farmacodinámica) entre la concentración y el PT. La administración de rywaroksaban está contraindicada en pacientes con enfermedad hepática que se asocia con coagulopatía y riesgo de sangrado de importancia clínica, incluidos pacientes con cirrosis hepática de grado B y C según la clasificación de Child-Pugh (ver sección 4.3). Trastorno de la función renal El aumento de la exposición a rywaroksaban se correlacionó con el grado de trastorno de la función renal, según se determinó por la depuración de creatinina. En pacientes con trastorno leve (depuración de creatinina 50-80 ml/min), moderado (depuración de creatinina 30-49 ml/min) y grave (depuración de creatinina 15-29 ml/min) de la función renal, las concentraciones de rywaroksaban en suero (AUC) fueron aumentadas en 1,4, 1,5 y 1,6 veces, respectivamente. De manera proporcional a estos aumentos, el efecto farmacodinámico fue más pronunciado. En pacientes con trastorno leve, moderado y grave de la función renal, la inhibición general de la actividad del factor Xa fue 1,5, 1,9 y 2 veces más fuerte, respectivamente, en comparación con voluntarios sanos; de manera similar, el PT fue 1,3, 2,2 y 2,4 veces más prolongado, respectivamente. No hay datos disponibles para pacientes con depuración de creatinina <15 ml min. debido a la alta unión las proteínas plasmáticas de sangre, no se espera que rywaroksaban sea sometido diálisis. recomienda administración en pacientes con depuración creatinina <15 debe tener cuidado al administrar 15-29 min (ver sección 4.4). datos farmacocinéticos reciben 10 mg una vez día para prevención enfermedad venosa tromboembólica, concentración geométrica media (intervalo predicción del 90%) 2 4 horas y aproximadamente 24 después (aproximadamente el estado máxima mínima intervalo dosificación) fue 101 (7-273) μg l 14 (4-51) l, respectivamente. relaciones farmacocinéticas farmacodinámicas relación farmacocinética farmacodinámica (pk pd) entre suero varios puntos finales farmacodinámicos (pd) (inhibición factor xa, pt, aptt, heptest) evaluó un amplio rango dosis (5-30 administrados dos veces día). actividad xa describió mejor modelo e. generalmente prefirió corte lineal. según reactivo utilizado determinar obtuvieron diferencias significativas pendiente curva. neoplastin, pt basal 13 s, curva 3 s (100 l). los resultados análisis pk pd estudios fase ii iii fueron consistentes obtenidos voluntarios sanos. valores iniciales variaron procedimiento quirúrgico, lo manifestó quirúrgico equilibrio. niños adolescentes ha establecido seguridad eficacia menores 18 años.< p>

5.3 Datos de seguridad preclínicos

Los datos no clínicos procedentes de estudios farmacológicos convencionales de seguridad, toxicidad después de una dosis única, fototoxicidad, genotoxicidad, potencial de acción carcinogénica y toxicidad en no letales no revelan ningún peligro especial para el ser humano. Los efectos observados en los estudios de toxicidad después de dosis múltiples se debieron principalmente a la actividad farmacodinámica aumentada de rywaroksaban. En ratas, con valores de exposición de importancia clínica, se observó un aumento de las concentraciones de IgG e IgA en suero. En ratas no se observó ningún efecto en la fertilidad de los machos o las hembras. En los estudios en animales se encontró un efecto tóxico en la reproducción, que se debió al mecanismo de acción farmacológico de rywaroksaban (por ejemplo, complicaciones hemorrágicas). Para valores de concentración de importancia clínica, se encontró un efecto tóxico en el desarrollo del embrión y el feto (aborto, retraso o aceleración de la osificación, manchas blancas múltiples en el hígado) y un aumento de la frecuencia de defectos de desarrollo comunes, así como cambios en la placenta. En los estudios pre y posnatales en ratas, utilizando dosis tóxicas para las hembras, se observó una disminución de la supervivencia de la descendencia.

6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientes

Laurylsulfato sódico Lactosa monohidratada Hypromelosa 2910 Celulosa microcristalina Croscaarmelosa sódica Estearato de magnesio Cubierta: Hypromelosa Dióxido de titanio (E 171) Macrogol 4000 Óxido de hierro rojo (E 172)

6.2 Incompatibilidades farmacéuticas

No aplica.

6.3 Fecha de caducidad

2 años

6.4 Precauciones especiales de conservación

Conservar a una temperatura inferior a 25°C.

6.5 Tipo de envase y contenido

Blister de película PVC/PVDC/aluminio en caja de cartón. Envase: 30 (3x10) tabletas recubiertas.

6.6 Precauciones especiales para la eliminación

Todo el producto no utilizado o los residuos deben eliminarse de acuerdo con los requisitos locales.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Merck Sp. z o.o. Al. Jerozolimskie 142B 02-305 Varsovia

8. NÚMERO DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Autorización n.º

9. FECHA DE OTORGAMIENTO DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN Y FECHA DE PRÓRROGA DE LA AUTORIZACIÓN

COMERCIALIZACIÓN

Fecha de otorgamiento de la primera autorización de comercialización:

10. FECHA DE APROBACIÓN O REVISIÓN DE LA FICHA TÉCNICA DEL MEDICAMENTO

APROBACIÓN O REVISIÓN PARCIAL DE LA FICHA TÉCNICA DEL MEDICAMENTO

28

INFORMACIÓN QUE DEBE FIGURAR EN EL ENVASE EXTERIOR

CAJA DE CARTÓN

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Rombidux, 10 mg, tabletas recubiertas Rivaroxabanum

2. CONTENIDO DE PRINCIPIO ACTIVO

Cada tableta recubierta contiene 10 mg de rywaroksaban.

3. LISTA DE EXCIPIENTES

El medicamento contiene lactosa monohidratada y sodio. Información adicional – ver prospecto.

4. FORMA FARMACÉUTICA Y CONTENIDO DEL ENVASE

30 tabletas recubiertas Código

5. MODO Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN

Administración oral Es importante leer el prospecto antes de tomar el medicamento.

6. ADVERTENCIA SOBRE CONSERVACIÓN DEL MEDICAMENTO

EN UN LUGAR NO VISIBLE Y NO ACCESIBLE PARA NIÑOS

Conservar el medicamento en un lugar no visible y no accesible para niños.

7. OTRAS ADVERTENCIAS ESPECIALES, SI ES NECESARIO

8. FECHA DE CADUCIDAD

Fecha de caducidad (EXP)

9. CONDICIONES ESPECIALES DE CONSERVACIÓN

Conservar a una temperatura inferior a 25°C. 29

10. MEDIDAS ESPECIALES DE ELIMINACIÓN DE MEDICAMENTOS NO UTILIZADOS O RESIDUOS DELLOS, SI ES APROPIADO

SI ES APROPIADO

11. NOMBRE Y DIRECCIÓN DEL TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Merck Sp. z o.o. Al. Jerozolimskie 142B 02-305 Varsovia

12. NÚMERO DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Autorización n.º

13. NÚMERO DE LOTE

N.º de lote (Lote)

14. CATEGORÍA GENERAL DE DISPONIBILIDAD

Rp - Medicamento que se dispensa con receta médica.

15. INSTRUCCIONES DE USO

16. INFORMACIÓN PRESENTADA EN EL SISTEMA BRAILLE

Rombidux 10 mg

17. IDENTIFICADOR ÚNICO – CÓDIGO 2D

Incluye un código 2D que es portador de un identificador único.

18. IDENTIFICADOR ÚNICO – DATOS LEGIBLES PARA HUMANOS

PC SN NN 30

MÍNIMO DE INFORMACIÓN QUE DEBE FIGURAR EN LOS BLISTERS O ENVASES DE FOLIO

BLISTER

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Rombidux, 10 mg, tabletas recubiertas Rivaroxabanum

2. NOMBRE DEL TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Merck Sp. z o.o.

3. FECHA DE CADUCIDAD

EXP

4. NÚMERO DE LOTE

Lote

5. OTROS

31

TARJETA DEL PACIENTE

Tarjeta del paciente

Merck (Logotipo) Rombidux Rivaroxabanum

Rombidux 10 mg (casilla para marcar la dosis prescrita)

Rombidux 15 mg (casilla para marcar la dosis prescrita)

Rombidux 20 mg (casilla para marcar la dosis prescrita)

• La tarjeta debe llevarse siempre consigo
• La tarjeta debe mostrarse antes de cualquier tratamiento médico o dentalEl paciente puede informar sobre cualquier efecto adverso que experimente. La información sobre la notificación de efectos adversos para el paciente se encuentra en el prospecto del paciente.

Qué debe saber sobre el medicamento Rombidux?

• El medicamento Rombidux reduce la tendencia a formar coágulos sanguíneos, lo que ayuda a prevenir la formación de coágulos sanguíneos peligrosos.
• El medicamento Rombidux se debe tomar exactamente según las indicaciones del médico. Para asegurar la protección óptima, no se debe omitir ninguna dosis del medicamento.
• No se debe interrumpir el tratamiento con Rombidux sin consultar antes con el médico, ya que el riesgo de formación de coágulos sanguíneos puede aumentar.
• Antes de comenzar a tomar Rombidux, se debe informar al médico sobre todos los medicamentos que se estén tomando actualmente o recientemente, así como sobre cualquier medicamento que se planea tomar.
• Antes de cualquier operación o procedimiento invasivo, se debe informar al médico si se está tomando Rombidux.

Cuándo debe buscar el consejo de un médico?

Durante el tratamiento con un medicamento anticoagulante como Rombidux, es importante ser consciente de los posibles efectos adversos. El sangrado es el efecto adverso más común. No se debe comenzar a tomar Rombidux sin consultar antes con un médico si se sabe que se está en un grupo de riesgo aumentado de sangrado. Se debe informar inmediatamente al médico si se experimentan cualquier síntoma objetivo o subjetivo de sangrado, como los siguientes:

• dolor,
• hinchazón o molestia,
• dolor de cabeza, mareo, vértigo o debilidad,
• sangrado nasal, sangrado de las encías y sangrado de las heridas que no cesan durante mucho tiempo,
• sangrado menstrual o sangrado de las vías urinarias de mayor intensidad de lo habitual,
• sangre en la orina que puede dar un color rosa o marrón a la orina, color rojo o negro de las heces,
• tos con sangre o vómito de sangre o contenido que se asemeja a posos de café.

Cómo tomar Rombidux?

• Para asegurar la protección óptima, el medicamento Rombidux se debe tomar una vez al día, preferiblemente a la misma hora cada día.

Qué hacer si se olvida una dosis de Rombidux?

Si se olvida una dosis, se debe tomar tan pronto como se recuerde. La siguiente dosis se debe tomar al día siguiente, y luego se debe continuar tomando el medicamento según lo habitual, una vez al día. No se debe tomar una dosis doble para compensar la dosis olvidada.

Qué hacer si se interrumpe el tratamiento con Rombidux?

No se debe interrumpir el tratamiento con Rombidux sin consultar antes con el médico, ya que el medicamento Rombidux previene una enfermedad grave. En caso de dudas adicionales sobre el uso del medicamento, se debe consultar al médico o farmacéutico.

4. Efectos adversos posibles

Como cualquier medicamento, Rombidux puede causar efectos adversos, aunque no todos los pacientes los experimentarán. Al igual que otros medicamentos con un mecanismo de acción similar (medicamentos anticoagulantes), Rombidux puede causar sangrado, que puede ser potencialmente mortal. El sangrado excesivo puede llevar a una caída repentina de la presión arterial (choque). No siempre habrá signos obvios o visibles de sangrado.

Efectos adversos posibles que pueden ser signos de sangrado

Se debe informar inmediatamente al médicosi se experimenta alguno de los siguientes efectos adversos:

• sangrado prolongado o excesivo,
• debilidad, fatiga, palidez, mareo, dolor de cabeza, hinchazón de causa desconocida, dificultad para respirar, dolor en el pecho o angina de pecho ,que pueden ser signos de sangrado. El médico puede decidir someter al paciente a una observación muy cuidadosa o cambiar el tratamiento.

Efectos adversos posibles que pueden ser signos de reacción alérgica

Se debe informar inmediatamente al médicosi se experimentan las siguientes reacciones alérgicas:

• erupción cutánea generalizada, formación de ampollas o lesiones en la mucosa, por ejemplo, en la boca o los ojos (síndrome de Stevens-Johnson, necrolisis epidérmica tóxica). La frecuencia de estos efectos adversos es muy rara (como máximo 1 de cada 10.000 pacientes);
• reacción al medicamento que causa erupción, fiebre, inflamación de los órganos internos, trastornos hematológicos y sistémicos (síndrome DRESS). La frecuencia de estos efectos adversos es muy rara (como máximo 1 de cada 10.000 pacientes).

Efectos adversos posibles que pueden ser signos de reacción alérgica grave

Se debe informar inmediatamente al médicosi se experimentan los siguientes efectos adversos:

• hinchazón de la cara, los labios, la boca, la lengua o la garganta; dificultad para tragar; urticaria y dificultad para respirar; caída repentina de la presión arterial. La frecuencia de estos efectos adversos es muy rara (reacciones anafilácticas, incluyendo el choque anafiláctico, pueden ocurrir en como máximo 1 de cada 10.000 pacientes) y no muy común (angioedema y urticaria pueden ocurrir en 1 de cada 100 pacientes).

Lista general de efectos adversos posibles

Frecuentes(pueden ocurrir en 1 de cada 10 pacientes)

• disminución del número de glóbulos rojos, lo que puede causar palidez de la piel y ser la causa de debilidad o falta de aliento;
• sangrado del estómago o el intestino, sangrado del tracto urinario (incluyendo sangre en la orina) y sangrado menstrual o sangrado de las vías urinarias de mayor intensidad de lo habitual;
• sangrado en el ojo (incluyendo sangrado en la esclera);
• sangrado en los tejidos o cavidades del cuerpo (hematoma, equimosis);
• presencia de sangre en la flema (hemoptisis) al toser;
• sangrado de la piel o sangrado subcutáneo;
• sangrado después de una operación;
• filtración de sangre o líquido de la herida después de una operación;
• hinchazón de las extremidades;
• dolor en las extremidades;
• trastornos de la función renal (pueden ser observados en los análisis realizados por el médico);
• fiebre;
• dolor de estómago, náuseas, vómitos, estreñimiento o diarrea;
• presión arterial baja (los síntomas pueden ser mareo o pérdida de conciencia al levantarse);
• debilidad general y falta de energía (astenia, fatiga), dolor de cabeza, mareo;
• erupción cutánea, picazón;
• aumento de la actividad de algunas enzimas hepáticas, lo que puede ser visible en los resultados de los análisis de sangre. 38

No muy comunes(pueden ocurrir en 1 de cada 100 pacientes)

• sangrado en el cerebro o dentro del cráneo;
• sangrado en la articulación que causa dolor y hinchazón;
• trombocitopenia (número bajo de plaquetas, células que participan en la coagulación de la sangre);
• reacciones alérgicas, incluyendo reacciones alérgicas cutáneas;
• trastornos de la función hepática (pueden ser observados en los análisis realizados por el médico);
• los resultados de los análisis de sangre pueden mostrar un aumento de la bilirrubina, la actividad de algunas enzimas pancreáticas o hepáticas, o el número de plaquetas;
• mareo,
• malestar;
• taquicardia;
• sequedad en la boca;
• urticaria.

Raros(pueden ocurrir en 1 de cada 1.000 pacientes)

• sangrado en los músculos;
• colestasis (estancamiento de la bilis), hepatitis, incluyendo daño a las células hepáticas;
• ictericia (color amarillo de la piel y los ojos);
• edema local;
• acumulación de sangre (hematoma) en la ingle como complicación de la punción cardíaca, cuando se introduce un catéter en la arteria de la pierna (pseudoaneurisma).

Frecuencia no conocida(frecuencia que no puede ser establecida a partir de los datos disponibles)

• insuficiencia renal después de un sangrado grave;
• compresión de los músculos de las piernas y los brazos que ocurre después de un sangrado, lo que puede causar dolor, hinchazón, cambios en la sensación, entumecimiento o parálisis ( síndrome de compresión de los compartimentos por sangrado).

5. Cómo almacenar el medicamento Rombidux

El medicamento debe almacenarse en un lugar inaccesible y fuera del alcance de los niños. No debe utilizarse este medicamento después de la fecha de caducidad indicada en el blister o la caja después de: "EXP" / "Fecha de caducidad (EXP)". La fecha de caducidad indica el último día del mes indicado. Almacenar a una temperatura por debajo de 25°C. Los medicamentos no deben tirarse por el desagüe ni a los contenedores de basura domésticos. Debe preguntar a su farmacéutico cómo eliminar los medicamentos que ya no se utilizan. Este procedimiento ayudará a proteger el medio ambiente.

6. Contenido del paquete y otra información

Qué contiene el medicamento Rombidux

• El principio activo del medicamento es rivaroxabán. Una tableta recubierta contiene 10 mg de rivaroxabán.
• Los demás componentes son: núcleo de la tableta: laurilsulfato sódico, lactosa monohidratada, hipromelosa 2910, celulosa microcristalina, croscarmelosa sódica, estearato de magnesio; recubrimiento: hipromelosa, dióxido de titanio (E 171), macrogol 4000, óxido de hierro rojo (E 172).

Cómo se presenta el medicamento Rombidux y qué contiene el paquete

Tabletas recubiertas de color rosa claro, redondas y biconvexas con el grabado "R" en un lado y el número "10" en el otro lado. Blister de PVC/PVDC/Aluminio en una caja de cartón que contiene 30 (3x10) tabletas recubiertas. No todos los tamaños de paquete deben estar en circulación.

Título de la autorización

Merck Sp. z o.o., Al. Jerozolimskie 142B, 02-305 Varsovia, Polonia

Importador

Merck Healthcare KGaA, Frankfurter Str. 250, 64293 Darmstadt, Alemania

Este producto medicinal está autorizado para su comercialización en los países miembros del Área Económica Europea bajo los siguientes nombres:

Nombres del producto en otros países:

Rombidux: Grecia, Polonia, Portugal, Rumania, Hungría, Eslovaquia

Fecha de la última actualización de la hoja de instrucciones:

40