FITOKAN-GNCLS

INSTRUÇÕES para aplicação médica do medicamento SUNITINIBE-MILI-12,5 SUNITINIBE-MILI-25 SUNITINIBE-MILI-37,5 SUNITINIBE-MILI-50

Composição

Substância ativa: sunitinibe; 1 cápsula contém sunitinibe malato, equivalente a 12,5 mg ou 25 mg, ou 37,5 mg, ou 50 mg de sunitinibe; excipientes: conteúdo da cápsula: manitol (E 421), croscarmelose sódica, povidona K-25, estearato de magnésio, água purificada; composição da cápsula: gelatina; para cápsulas de 12,5 mg — dióxido de titânio (E 171), óxido de ferro vermelho (E 172), água purificada; para cápsulas de 25 mg e 50 mg — dióxido de titânio (E 171), óxido de ferro preto (E 172), óxido de ferro vermelho (E 172), óxido de ferro amarelo (E 172), água purificada; para cápsulas de 37,5 mg — dióxido de titânio (E 171), óxido de ferro amarelo (E 172), água purificada.

Forma farmacêutica

Cápsulas de gelatina dura.

Propriedades físico-químicas

Cápsulas de 12,5 mg: cápsulas de gelatina dura com tampa laranja opaca e corpo, com inscrição em tinta branca "SML" na tampa, e "20" — no corpo, que contêm pó granulado de cor laranja; cápsulas de 25 mg: cápsulas de gelatina dura com tampa caramelo opaca e corpo laranja opaco, com inscrição em tinta branca "SML" na tampa, e "21" — no corpo, que contêm pó granulado de cor laranja; cápsulas de 37,5 mg: cápsulas de gelatina dura com tampa amarela opaca e corpo, com inscrição em tinta branca "SML" na tampa, e "22" — no corpo, que contêm pó granulado de cor laranja; cápsulas de 50 mg: cápsulas de gelatina dura com tampa caramelo opaca e corpo, com inscrição em tinta branca "SML" na tampa, e "23" — no corpo, que contêm pó granulado de cor laranja.

Grupo farmacoterapêutico

Agentes antineoplásicos. Outros inibidores de proteína quinase.

Código ATC

L01EX01.

Propriedades farmacológicas

Farmacodinâmica

Mecanismo de ação

O sunitinibe é uma molécula pequena que inibe múltiplas tirosina quinases de receptor (RTK), algumas das quais estão associadas ao crescimento de tumores, angiogênese patológica e progressão metastática do câncer. O sunitinibe foi avaliado por sua atividade inibitória em relação a várias quinases (> 80 quinases) e identificado como um inibidor do receptor do fator de crescimento plaquetário (PDGFRα e PDGFRβ), receptores do fator de crescimento do endotélio vascular (VEGFR1, VEGFR2 e VEGFR3), receptor do fator de crescimento de células-tronco (KIT), tirosina quinase 3 semelhante a Fms (FLT3), receptor do fator de estimulação de colônias de tipo 1 (CSF-1R) e receptor do fator de crescimento neural da linha glial (RET). A inibição da atividade dessas RTK pelo sunitinibe foi demonstrada em análises bioquímicas e de células, e a inibição da função foi demonstrada em análise de proliferação de células. O metabolito principal demonstra eficácia semelhante em comparação com o sunitinibe em análises bioquímicas e de células.

O sunitinibe inibiu a fosforilação de muitas RTK (PDGFRb, VEGFR2, KIT) em xenotransplantes de tumor que expressam essas RTK in vivo, e demonstrou inibição do crescimento do tumor ou regressão do tumor e/ou inibição de metástases em alguns modelos experimentais de câncer. O sunitinibe demonstrou a capacidade de inibir o crescimento de células de tumor que expressam RTK alvo não reguladas (PDGFR, RET ou KIT) in vitro, e inibir a angiogênese dependente de PDGFRb e VEGFR2 in vivo.

Farmacocinética

A farmacocinética do sunitinibe e do malato de sunitinibe foi avaliada em indivíduos saudáveis e em pacientes com tumores sólidos.

A concentração máxima de sunitinibe no plasma (Cmax) é geralmente observada dentro de 6-12 horas (tempo para a concentração máxima no plasma [Tmax]) após a administração oral. A alimentação não afeta a biodisponibilidade do sunitinibe.

O medicamento pode ser administrado independentemente da ingestão de alimentos.

A ligação do sunitinibe e de seu metabolito ativo primário à proteína do plasma humano in vitro foi de 95% e 90%, respectivamente, sem dependência da concentração dentro da faixa de 100-4000 ng/mL. O volume aparente de distribuição (Vd/F) do sunitinibe foi de 2230 L. Na faixa de dosagem de 25-100 mg, a AUC e a Cmax aumentam proporcionalmente à dose (de 0,5 a 2 vezes maiores do que os valores correspondentes na dose diária recomendada de 50 mg).

O sunitinibe é metabolizado principalmente pelo CYP3A4 para um metabolito ativo primário, que é então metabolizado pelo CYP3A4. O metabolito ativo primário representa de 23% a 37% da exposição total.

A eliminação é realizada principalmente pelas fezes. Em um estudo de balanço de massa em humanos, 61% da dose foi eliminada pelas fezes, e a eliminação renal foi de 16% da dose administrada. O sunitinibe e seu metabolito ativo primário foram as principais substâncias detectadas no plasma, urina e fezes, representando 91,5%, 86,4% e 73,8% da radioatividade nos espécimes combinados, respectivamente. Metabólitos secundários foram detectados na urina e fezes, mas geralmente não no plasma. A depuração oral total (C/F) variou de 34 a 62 L/h, e a variabilidade entre indivíduos foi de 40%.

Após a administração de uma dose oral em voluntários saudáveis, o período terminal de meia-vida do sunitinibe e de seu metabolito ativo primário é de aproximadamente 40-60 horas e 80-110 horas, respectivamente.

Com a administração diária repetida do sunitinibe, observou-se um acúmulo de 3-4 vezes, enquanto o metabolito principal se acumula 7-10 vezes. As concentrações de equilíbrio do sunitinibe e de seu metabolito ativo são alcançadas dentro de 10-14 dias. No dia 14, a concentração combinada no plasma do sunitinibe e de seu metabolito ativo variou de 62,9 a 101 ng/mL. Não foram observadas alterações significativas na farmacocinética do sunitinibe ou de seu metabolito ativo com a administração diária repetida ou com ciclos repetidos de dosagem.

A farmacocinética foi semelhante em voluntários saudáveis e em pacientes com tumores sólidos que participaram do estudo, incluindo pacientes com GIST e RCC.

Farmacocinética em populações especiais de pacientes

A análise farmacocinética populacional dos dados demográficos indica que não há efeito clinicamente significativo da idade, peso corporal, depuração de creatinina, raça, sexo ou escore de desempenho de ECOG na farmacocinética do medicamento sunitinibe ou de seu metabolito ativo.

Pacientes com insuficiência renal.

Não foram observadas diferenças clinicamente significativas na farmacocinética do sunitinibe ou de seu metabolito ativo em pacientes com insuficiência renal leve (CLcr 50-80 mL/min), moderada (CLcr 30-50 mL/min) ou grave (CLcr < 30 mL/min) que não estavam em diálise, em comparação com pacientes com função renal normal (CLcr > 80 mL/min). Embora o sunitinibe e seu metabolito ativo não sejam eliminados por hemodiálise, a exposição sistêmica total do sunitinibe é 47% menor em pacientes com doença renal terminal em diálise em comparação com pacientes com função renal normal.

Insuficiência hepática.

O sunitinibe e seu metabolito ativo são metabolizados principalmente pelo fígado. As exposições sistêmicas após uma dose única de sunitinibe foram semelhantes em pacientes com insuficiência hepática leve (classe A da classificação de Child-Pugh) ou moderada (classe B da classificação de Child-Pugh) em comparação com pacientes com função hepática normal. O uso do sunitinibe em pacientes com insuficiência hepática grave (classe C da classificação de Child-Pugh) não foi estudado.

Eletrofisiologia cardíaca

O sunitinibe-MILI pode causar prolongamento do intervalo QT dependente da dose, o que pode aumentar o risco de arritmias ventriculares, incluindo taquicardia ventricular paroxística do tipo "piroueta" (ver seção "Precauções").

Características clínicas

Indicações

Tumor estromal gastrointestinal (GIST).

O sunitinibe-MILI é indicado para o tratamento do tumor estromal gastrointestinal após progressão da doença ou em caso de intolerância ao mesilato de imatinibe.

Câncer de células renais avançado (RCC).

O sunitinibe-MILI é indicado para o tratamento do câncer de células renais avançado.

Terapia adjuvante para câncer de células renais (RCC).

O sunitinibe-MILI é indicado para a terapia adjuvante em pacientes adultos com alto risco de recorrência de RCC após nefrectomia.

Tumores neuroendócrinos pancreáticos avançados (PNET).

O sunitinibe-MILI é indicado para o tratamento de tumores neuroendócrinos pancreáticos avançados, bem diferenciados, em pacientes com doença não operável, localmente avançada ou metastática.

Contraindicações

Hipersensibilidade aumentada ao sunitinibe malato ou a qualquer um dos componentes do medicamento.

Interações com outros medicamentos e outras formas de interação

Inibidores potentes do CYP3A4.

Inibidores potentes do CYP3A4, como o cetoconazol, podem aumentar a concentração de sunitinibe no plasma. Recomenda-se a escolha de um medicamento concomitante alternativo com potencial mínimo de inibição de enzimas. A administração concomitante do medicamento sunitinibe-MILI com o cetoconazol, um inibidor potente do CYP3A4, resultou em um aumento de 49% e 51% nos valores combinados (sunitinibe + metabolito ativo) de Cmax e AUC0-∞, respectivamente, após a administração de uma dose única do medicamento sunitinibe-MILI em voluntários saudáveis. A administração concomitante do medicamento sunitinibe-MILI com inibidores potentes do CYP3A4 (por exemplo, cetoconazol, itraconazol, eritromicina, claritromicina, ritonavir) pode aumentar a concentração de sunitinibe. O suco de toranja também pode aumentar a concentração de sunitinibe no plasma. A redução da dose do medicamento sunitinibe-MILI deve ser considerada quando for necessário administrá-lo com inibidores potentes do CYP3A4 (ver seção "Posologia e administração").

Indutores potentes do CYP3A4.

Indutores do CYP3A4, como o rifampina, podem diminuir a concentração de sunitinibe no plasma. Recomenda-se a escolha de um medicamento concomitante alternativo com potencial mínimo de indução de enzimas. A administração concomitante de uma dose única de sunitinibe com o rifampina, um indutor potente do CYP3A4, em voluntários saudáveis resultou em uma diminuição de 23% e 46% nos valores combinados (sunitinibe + metabolito ativo) de Cmax e AUC0-∞, respectivamente, após a administração de uma dose única de sunitinibe em voluntários saudáveis. A administração concomitante do sunitinibe com indutores do CYP3A4 (por exemplo, dexametasona, fenitoína, carbamazepina, rifampina, fenobarbital, produtos de hipérico) pode diminuir a concentração de sunitinibe. O aumento da dose do medicamento sunitinibe-MILI deve ser considerado quando for necessário administrá-lo com indutores do CYP3A4 (ver seção "Posologia e administração").

Estudos in vitro de inibição e estimulação do CYP.

Estudos in vitro demonstraram que o sunitinibe não induz nem inibe os principais enzimas do CYP. Estudos in vitro em microsomas hepáticos e hepatócitos da atividade das isoformas do CYP CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4/5 e CYP4A9/11 demonstraram que o sunitinibe e seu metabolito ativo não têm interações medicamentosas clinicamente significativas com medicamentos que podem ser metabolizados por esses enzimas.

Medicamentos que prolongam o intervalo QT.

O sunitinibe pode prolongar o intervalo QT. Em pacientes que necessitam de tratamento com medicamentos que prolongam o intervalo QT, deve-se monitorar mais frequentemente o intervalo QT por meio de ECG.

Precauções

Hepatotoxicidade.

O sunitinibe-MILI pode causar hepatotoxicidade grave, levando à insuficiência hepática ou à morte. Da coorte geral de estudo de segurança, <1% dos pacientes apresentaram insuficiência hepática nos estudos clínicos. A insuficiência hepática inclui icterícia, aumento dos níveis de transaminases e/ou hiperbilirrubinemia em combinação com encefalopatia, coagulopatia e/ou insuficiência renal. Deve-se monitorar os parâmetros de função hepática (alanina aminotransferase (ALT), aspartato aminotransferase (AST) e bilirrubina) no início do tratamento, durante cada ciclo de tratamento e de acordo com as necessidades clínicas. Deve-se interromper a administração do medicamento sunitinibe-MILI em caso de hepatotoxicidade de grau 3 ou 4 até a normalização do estado. É necessário interromper a administração do medicamento sunitinibe-MILI em pacientes que não apresentam normalização do estado em caso de hepatotoxicidade de grau 3 ou 4, pacientes que apresentam alterações graves nos exames de função hepática e pacientes que apresentam outros sinais e sintomas de insuficiência hepática.

A segurança do uso do medicamento em pacientes com níveis de ALT ou AST > 2,5 vezes o limite superior da normalidade (LSN) ou > 5 vezes a LSN com metástases no fígado não foi estabelecida.

Pancreatite.

Em pacientes com vários tumores sólidos que receberam sunitinibe, observou-se aumento da atividade da lipase e da amilase no soro. O aumento da atividade da lipase foi temporário e geralmente não foi acompanhado de sintomas de pancreatite em indivíduos com vários tumores sólidos (ver seção "Efeitos colaterais").

Foram relatados casos de eventos graves do pâncreas, alguns dos quais resultaram em morte. Em caso de sintomas de pancreatite, os pacientes devem interromper o sunitinibe e iniciar a terapia de suporte apropriada.

Doenças cardiovasculares.

Foram relatados casos de doenças cardiovasculares, incluindo insuficiência cardíaca, cardiomiopatia, isquemia do miocárdio e infarto do miocárdio, alguns dos quais foram fatais.

Da coorte geral de estudo de segurança, 3% dos pacientes apresentaram insuficiência cardíaca; 71% dos pacientes com insuficiência cardíaca relataram recuperação. A insuficiência cardíaca fatal ocorreu em <1% dos pacientes.

No estudo de terapia adjuvante para RCC, 11 pacientes apresentaram diminuição da fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) de grau 2 (FEVE de 40-50%, diminuição de 10-19% em relação ao nível inicial). Nenhum dos pacientes apresentou diminuição da fração de ejeção de grau 3-4. A fração de ejeção em três desses 11 pacientes não retornou a ≥ 50% ou ao nível inicial no momento da última medição. Nenhum paciente que recebeu sunitinibe foi diagnosticado com insuficiência cardíaca congestiva (ICC).

Pacientes com doenças cardíacas, como infarto do miocárdio (incluindo angina instável), bypass coronariano/periférico, ICC sintomática, acidente vascular cerebral ou ataque isquêmico transitório ou embolia pulmonar, foram excluídos dos estudos clínicos do sunitinibe. Pacientes que receberam antraciclina ou radioterapia cardíaca também foram excluídos de alguns estudos. Não se sabe se pacientes com essas doenças concomitantes podem ter um risco aumentado de disfunção do ventrículo esquerdo.

É necessário considerar a possibilidade de monitorar a FEVE no início do tratamento e periodicamente de acordo com as necessidades clínicas. Deve-se monitorar cuidadosamente os pacientes para detectar sinais e sintomas de ICC. Deve-se interromper a administração do medicamento sunitinibe-MILI em pacientes que apresentam sintomas de ICC. Deve-se interromper a administração do medicamento e/ou reduzir a dose em pacientes sem sintomas de ICC que apresentam fração de ejeção > 20%, mas < 50% abaixo do nível inicial ou abaixo da normalidade, se o valor inicial da fração de ejeção não for obtido.

Prolongamento do intervalo QT e taquicardia ventricular paroxística do tipo "piroueta".

O sunitinibe-MILI pode causar prolongamento do intervalo QT dependente da dose, o que pode aumentar o risco de arritmias ventriculares, incluindo taquicardia ventricular paroxística do tipo "piroueta". A taquicardia ventricular paroxística do tipo "piroueta" ocorreu em <0,1% dos pacientes.

Deve-se monitorar os pacientes que têm um risco aumentado de prolongamento do intervalo QT, incluindo pacientes com antecedentes de prolongamento do intervalo QT, pacientes que recebem antiarrítmicos ou pacientes com insuficiência cardíaca prévia, bradicardia ou distúrbios eletrolíticos. Deve-se considerar a possibilidade de monitorar periodicamente os ECG e os eletrólitos (por exemplo, magnésio, potássio) durante o tratamento com sunitinibe. Deve-se monitorar mais frequentemente o intervalo QT quando o sunitinibe for administrado com inibidores potentes do CYP3A4 ou medicamentos que têm um efeito conhecido de prolongamento do intervalo QT. Deve-se considerar a possibilidade de reduzir a dose do medicamento sunitinibe-MILI (ver seções "Posologia e administração" e "Interações com outros medicamentos e outras formas de interação").

Hipertensão arterial.

Da coorte geral de estudo de segurança, 29% dos pacientes apresentaram hipertensão arterial. Em 7% dos pacientes, a hipertensão foi de grau 3, e em 0,2%, de grau 4.

Deve-se monitorar a pressão arterial no início do tratamento e periodicamente de acordo com as necessidades clínicas. Deve-se iniciar e/ou ajustar a terapia anti-hipertensiva conforme necessário. Em caso de hipertensão, é recomendável interromper a administração do medicamento sunitinibe-MILI até que a hipertensão seja controlada.

Reações de hipersensibilidade / angioedema.

Se ocorrer angioedema devido à hipersensibilidade, o tratamento com sunitinibe deve ser interrompido e o paciente deve receber atendimento médico padrão (ver seção "Efeitos colaterais").

Convulsões.

Foram relatados casos de convulsões durante os estudos clínicos e no período pós-comercialização do sunitinibe. Pacientes que têm convulsões e sintomas de síndrome de leucoencefalopatia reversível posterior, como hipertensão, cefaleia, diminuição da atividade, alterações da função mental, perda de visão, incluindo cegueira cortical, necessitam de monitoramento e tratamento médico, incluindo controle da hipertensão. É recomendável interromper temporariamente a administração do sunitinibe; após o controle das convulsões, o tratamento com sunitinibe pode ser retomado, conforme decidido pelo médico (ver seção "Efeitos colaterais").

Sangramento e perfuração de órgãos internos.

Foram relatados casos de sangramento, alguns dos quais foram fatais, incluindo sangramento gastrointestinal, respiratório, tumoral, urinário e cerebral. Da coorte geral de estudo de segurança, 30% dos pacientes apresentaram sangramento, incluindo eventos de grau 3 ou 4 em 4,2% dos pacientes. A reação adversa mais comum foi sangramento nasal, e o sangramento gastrointestinal foi o evento de grau ≥ 3 mais comum.

Em pacientes que receberam sunitinibe, foram relatados sangramentos relacionados ao tumor. Esses eventos podem ocorrer repentinamente, e em caso de tumores pulmonares, podem se manifestar como sangramento pulmonar grave e potencialmente fatal. Em estudos clínicos, foram relatados sangramentos pulmonares, alguns dos quais foram fatais; esses eventos ocorreram em pacientes que receberam sunitinibe para tratar RCC metastático, GIST e câncer de pulmão metastático. O sunitinibe-MILI não é aprovado para uso em pacientes com câncer de pulmão.

Em pacientes com tumores abdominais malignos que receberam sunitinibe, foram relatados eventos graves de complicações gastrointestinais, incluindo perfuração gastrointestinal.

Deve-se incluir uma série de exames clínicos e físicos na avaliação clínica de casos de sangramento.

Síndrome de lise tumoral (SLT).

Foram relatados casos de SLT, alguns dos quais foram fatais, durante os estudos clínicos e no período pós-comercialização, principalmente em pacientes com RCC ou GIST. O risco geral de SLT existe para pacientes que têm uma carga tumoral alta antes do início do tratamento. Deve-se monitorar esses pacientes para SLT e realizar o tratamento apropriado.

Aneurismas e dissecção arterial.

O uso de inibidores da via do fator de crescimento do endotélio vascular em pacientes com hipertensão ou sem ela pode contribuir para a formação de aneurismas e/ou dissecção arterial. Deve-se considerar cuidadosamente esse risco em pacientes com fatores de risco, como hipertensão ou aneurisma na história.

Microangiopatia trombótica.

A microangiopatia trombótica (MAT), incluindo a trombocitopenia trombótica e o síndrome urêmico-hemolítico, que ocasionalmente levou à insuficiência renal ou à morte, foi observada em estudos clínicos e no período pós-comercialização do sunitinibe como monoterapia e em combinação com bevacizumabe. O sunitinibe-MILI não é aprovado para uso em combinação com bevacizumabe. Deve-se interromper a administração do medicamento sunitinibe-MILI em pacientes que desenvolveram MAT. Foi observada a resolução dos efeitos da MAT após a interrupção da administração do sunitinibe.

Proteinúria.

Foram relatados casos de proteinúria e síndrome nefrótico. Alguns desses casos levaram à insuficiência renal e à morte. Deve-se monitorar os pacientes para o desenvolvimento ou piora da proteinúria. Deve-se realizar exames de urina iniciais e periódicos durante o tratamento, com medidas adicionais de proteína na urina de 24 horas conforme necessário clinicamente. Deve-se interromper a administração do medicamento sunitinibe-MILI e reduzir a dose em caso de nível de proteína na urina de 24 horas ≥ 3 g ou mais. Deve-se interromper a administração do medicamento sunitinibe-MILI em pacientes com síndrome nefrótico ou com episódios recorrentes de nível de proteína na urina de 24 horas ≥ 3 g ou mais, apesar da redução da dose. A segurança da continuação da terapia com sunitinibe em pacientes com proteinúria moderada e grave não foi avaliada.

Toxicidade cutânea.

Foram relatados casos de reações adversas cutâneas graves, incluindo eritema multiforme, síndrome de Stevens-Johnson e necrólise epidérmica tóxica, alguns dos quais foram fatais. Em caso de sintomas de eritema multiforme, síndrome de Stevens-Johnson ou necrólise epidérmica tóxica, a administração do sunitinibe deve ser interrompida. A fasciite necrotizante, incluindo a região perineal e a formação de fístulas, foi relatada em pacientes que receberam sunitinibe, incluindo a região perineal. Deve-se interromper a administração do medicamento sunitinibe-MILI em pacientes que desenvolveram fasciite necrotizante.

Síndrome de leucoencefalopatia reversível posterior.

Foram relatados casos de síndrome de leucoencefalopatia reversível posterior em <1% dos pacientes, alguns dos quais foram fatais. Em pacientes que podem apresentar hipertensão, cefaleia, diminuição da atividade, alterações da função mental e perda de visão, incluindo cegueira cortical, é necessário realizar exames de imagem por ressonância magnética para confirmar o diagnóstico. Deve-se interromper a administração do medicamento sunitinibe-MILI até que o estado seja controlado. A segurança da readministração do sunitinibe em pacientes com síndrome de leucoencefalopatia reversível posterior é desconhecida.

Disfunção da tireoide.

Foram relatados casos de hipertireoidismo, ocasionalmente seguido de hipotireoidismo, em estudos clínicos e no período pós-comercialização do sunitinibe.

Deve-se monitorar a função da tireoide no início do tratamento, periodicamente durante o tratamento e de acordo com as necessidades clínicas. Deve-se monitorar cuidadosamente todos os pacientes para detectar sinais e sintomas de disfunção da tireoide, incluindo hipotireoidismo, hipertireoidismo e tireoidite, durante o tratamento com o medicamento sunitinibe-MILI. Em caso de necessidade, deve-se iniciar e/ou ajustar a terapia para disfunção da tireoide.

Hipoglicemia.

O sunitinibe-MILI pode causar hipoglicemia sintomática, que pode levar à perda de consciência ou exigir hospitalização. A hipoglicemia ocorreu em 2% dos pacientes que receberam sunitinibe para tratar RCC avançado e GIST, e em aproximadamente 10% dos pacientes que receberam sunitinibe para tratar PNET. Em caso de hipoglicemia, deve-se monitorar os níveis de glicose no sangue no início do tratamento, regularmente durante o tratamento, de acordo com as necessidades clínicas e após a interrupção da administração do medicamento sunitinibe-MILI. Pacientes com diabetes devem ser avaliados para determinar a necessidade de ajuste da terapia anti-diabética para minimizar o risco de hipoglicemia.

Osteonecrose da mandíbula

A osteonecrose da mandíbula (ONM) foi observada em pacientes que receberam sunitinibe. O uso concomitante de outros fatores de risco, como a administração de bisfosfonatos ou doenças dentárias/ procedimentos dentários invasivos, pode aumentar o risco de ONM. Deve-se realizar exames bucais antes do início do tratamento com o medicamento sunitinibe-MILI e periodicamente durante a terapia. Pacientes devem receber orientação sobre a higiene bucal adequada. Deve-se interromper, se possível, o tratamento com o medicamento sunitinibe-MILI pelo menos 3 semanas antes de procedimentos dentários programados ou procedimentos invasivos. Deve-se interromper o tratamento com o medicamento sunitinibe-MILI em caso de desenvolvimento de ONM até que ocorra a cicatrização completa.

Piora da cicatrização de feridas.

Em pacientes que receberam tratamento com sunitinibe, foi observada piora da cicatrização de feridas (ver seção "Efeitos colaterais"). Antes de procedimentos cirúrgicos programados, deve-se interromper a terapia com o medicamento sunitinibe-MILI pelo menos 3 semanas antes. Não se deve administrar o medicamento por pelo menos 2 semanas após um procedimento cirúrgico importante e até que a ferida esteja adequadamente cicatrizada. A segurança da readministração do sunitinibe após a resolução de complicações de cicatrização de feridas não foi estabelecida.

Toxicidade embriofetal.

Com base nos resultados de estudos em animais e no mecanismo de ação, o sunitinibe-MILI pode causar danos ao feto quando administrado a mulheres grávidas. A administração de sunitinibe a ratas e coelhas grávidas durante o período de organogênese resultou em teratogenicidade, aproximadamente 5,5 e 0,3 vezes maior do que a exposição combinada (área sob a curva [AUC] de sunitinibe e seu metabolito ativo) em pacientes que receberam a dose diária recomendada (DDR) de 50 mg.

Deve-se alertar as mulheres grávidas sobre o risco potencial para o feto. Deve-se recomendar que as mulheres em idade reprodutiva usem métodos anticoncepcionais eficazes durante o tratamento com o medicamento sunitinibe-MILI e por 4 semanas após a última dose (ver seção "Uso durante a gravidez e amamentação").

Uso em crianças

A segurança e eficácia do uso do medicamento sunitinibe-MILI em crianças não foram estabelecidas.

Superdose

O tratamento da superdose do medicamento sunitinibe-MILI deve consistir em medidas de suporte gerais. Não há um antídoto específico para a superdose do medicamento sunitinibe-MILI. Se houver indicação, a eliminação do medicamento não absorvido deve ser realizada por meio de vômito ou lavagem gástrica. Foram relatados casos de superdose acidental; esses casos estavam relacionados a reações adversas de acordo com o perfil de segurança conhecido do sunitinibe ou sem reações adversas. Em estudos pré-clínicos, a morte foi observada após a administração de 5 doses diárias de 500 mg/kg (3000 mg/m2) em ratos. Nessa dose, os sinais de toxicidade incluíram alterações da coordenação muscular, tremores da cabeça, hipoação, secreção ocular, piloereção e distúrbios gastrointestinais. A morte e sinais semelhantes de toxicidade foram observados em doses menores após a administração por um período mais prolongado.

Reações Adversas

As reações adversas graves mais significativas (incluindo com consequências fatais) relacionadas ao uso de sunitinibe incluem insuficiência renal, insuficiência cardíaca, embolia da artéria pulmonar, perfuração do trato gastrointestinal e hemorragias (por exemplo, hemorragia gastrointestinal, hemorragia nos tratos respiratórios, da tumor, nos tratos urinários ou no cérebro). As reações adversas mais comuns de qualquer grau (observadas em estudos clínicos com pacientes com carcinoma de células renais, tumores estromais gastrointestinais e tumores neuroendócrinos pancreáticos progressivos) incluem: diminuição do apetite, alterações no paladar, hipertensão arterial, fadiga, distúrbios do trato gastrointestinal (ou seja, diarreia, náusea, estomatite, dispepsia e vômito), despigmentação da pele e síndrome de eritrodisestesia palmoplantar. Durante o tratamento contínuo, a intensidade desses sintomas pode diminuir. Durante o tratamento, pode ocorrer hipotireoidismo. As reações adversas comuns ao medicamento incluem distúrbios do sistema sanguíneo (por exemplo, neutropenia, trombocitopenia e anemia).

Foram relatados casos de eventos com consequências fatais que foram considerados possivelmente relacionados ao sunitinibe, incluindo insuficiência multiorgânica, coagulação intravascular disseminada, hemorragia peritoneal, insuficiência adrenal, pneumotórax, choque e morte súbita.

Reações Adversas Mais Comuns

Abaixo está uma lista de reações adversas que ocorreram em pacientes com tumores estromais gastrointestinais, carcinoma de células renais metastático e tumores neuroendócrinos pancreáticos progressivos. Essas informações foram obtidas a partir de dados combinados de 7115 pacientes. As reações adversas são listadas por sistema de órgãos, frequência e gravidade (de acordo com os critérios NCI-CTCAE). A lista também inclui reações adversas observadas durante estudos clínicos no período pós-registro. Dentro de cada grupo de frequência, as reações adversas são listadas em ordem decrescente de gravidade. A frequência é definida como: muito comum (≥ 1/10), comum (≥ 1/100 a < 1/10), não comum (≥ 1/1000 a < 1/100), raro (≥ 1/10 000 a < 1/1 000), muito raro (< 1/10 000), desconhecido (não pode ser estabelecido com as informações disponíveis).

Reações Adversas Registradas em Estudos Clínicos

Infecções e invasões

• Comum: infecções virais, doenças infecciosas respiratórias, abscesso, infecções fúngicas, infecções do trato urinário, infecções da pele, sepse
• Não comum: fasciite necrotizante, infecções bacterianas

Do sistema sanguíneo e linfático

• Muito comum: neutropenia, trombocitopenia, anemia, leucopenia
• Comum: linfopenia
• Não comum: pancitopenia
• Raro: trombocitopenia trombótica, púrpura trombocitopênica trombótica, síndrome hemolítico-urêmica

Do sistema imunológico

• Não comum: hipersensibilidade
• Raro: angioedema

Do sistema endócrino

• Muito comum: hipotireoidismo
• Não comum: hipertireoidismo
• Raro: tireoidite

Do metabolismo e nutrição

• Muito comum: diminuição do apetite
• Comum: desidratação, hipoglicemia
• Raro: síndrome de lise de tumor

Do sistema nervoso

• Muito comum: insônia
• Comum: depressão

Do sistema nervoso

• Muito comum: tontura, cefaleia, alterações do paladar
• Comum: neuropatia periférica, parestesia, hiperestesia, hipostesia
• Não comum: hemorragia intracraniana, acidente vascular cerebral, ataque isquêmico transitório
• Raro: síndrome de leucoencefalopatia reversível
• Desconhecido: encefalopatia hiperosmolar

Do sistema visual

• Comum: edema periorbitário, edema de pálpebras, lacrimação aumentada

Do coração

• Comum: isquemia miocárdica, diminuição da fração de ejeção
• Não comum: insuficiência cardíaca congestiva, infarto do miocárdio, insuficiência cardíaca, cardiomiopatia, derrame pericárdico, prolongamento do intervalo QT no eletrocardiograma
• Raro: insuficiência ventricular esquerda, taquicardia ventricular do tipo "pirueta"

Do sistema vascular

• Muito comum: hipertensão arterial
• Comum: trombose venosa profunda, rubor, hiperemia
• Não comum: hemorragia da tumor
• Desconhecido: aneurismas e dissecção arterial

Do sistema respiratório

• Muito comum: dispneia, epistaxe, tosse
• Comum: embolia da artéria pulmonar, derrame pleural, hemoptise, dispneia ao esforço, dor na boca e garganta, congestão nasal, secura da mucosa nasal
• Não comum: hemorragia pulmonar, insuficiência respiratória

Do trato gastrointestinal

• Muito comum: estomatite, dor abdominal, vômito, diarreia, dispepsia, náusea, constipação
• Comum: doença de refluxo gastroesofágico, disfagia, hemorragia gastrointestinal, esofagite, distensão abdominal, desconforto abdominal, hemorragia retal, sangramento gengival, úlceras orais, proctalgia, queilite, hemorroida, glosodinia, dor na boca, secura na boca, flatulência, desconforto na boca, eructação
• Não comum: perfuração gastrointestinal, pancreatite, fístula anal, colite

Do fígado e vias biliares

• Não comum: insuficiência hepática, colecistite, distúrbios da função hepática
• Raro: hepatite

Da pele e tecido subcutâneo

• Muito comum: alteração da cor da pele, síndrome de eritrodisestesia palmoplantar, erupções cutâneas, alteração da cor do cabelo, secura da pele
• Comum: descamação da pele, reações cutâneas, eczema, bolhas, eritema, alopecia, acne, prurido, hiperpigmentação da pele, lesões da pele, hiperceratose, dermatite, lesões ungueais
• Raro: eritema multiforme, síndrome de Stevens-Johnson, pioderma gangrenoso, necrólise epidérmica tóxica

Do sistema musculoesquelético e tecido conjuntivo

• Muito comum: dor nas extremidades, artralgia, dor nas costas
• Comum: dor musculoesquelética, espasmo muscular, mialgia, fraqueza muscular
• Não comum: necrose óssea da mandíbula, fístula
• Raro: rabdomiólise, miopatia

Do rim e vias urinárias

• Comum: insuficiência renal, insuficiência renal aguda, hematúria, proteinúria
• Não comum: hemorragia das vias urinárias
• Raro: síndrome nefrótico

Distúrbios gerais e no local de administração

• Muito comum: inflamação da mucosa, fadiga aumentada, edema
• Comum: dor no peito, dor, doença simil-gripal, febre
• Não comum: distúrbio da cicatrização

Exames laboratoriais

• Comum: perda de peso, diminuição do número de leucócitos, aumento da lipase, diminuição do número de plaquetas, diminuição da hemoglobina, aumento da amilase, aumento da aspartato aminotransferase, aumento da alanina aminotransferase, aumento da creatinina no sangue, aumento da pressão arterial, aumento do ácido úrico no sangue
• Não comum: aumento da creatina fosfoquinase no sangue, aumento do hormônio tireotrópico no sangue

Descrição de Reações Adversas Específicas

Infecções e invasões. Foram relatados casos de infecções graves (com e sem neutropenia) com consequências fatais. Foram relatados casos de fasciite necrotizante, incluindo da parede abdominal, às vezes com consequências fatais.

Distúrbios do sistema sanguíneo e linfático. No estudo de fase 3, a diminuição do número absoluto de neutrófilos de graus 3 e 4 foi observada em 10% e 1,7% dos pacientes com GIST, em 16% e 1,6% dos pacientes com RCC e em 13% e 2,4% dos pacientes com PNP, respectivamente. A diminuição do número de plaquetas de graus 3 e 4 foi observada em 3,7% e 0,4% dos pacientes com GIST, em 8,2% e 1,1% dos pacientes com mRCC e em 3,7% e 1,2% dos pacientes com PNP, respectivamente.

Hemorragias ocorreram em 18% dos pacientes com GIST que receberam sunitinibe no estudo de fase 3, em comparação com 17% dos pacientes que receberam placebo. Em 39% dos pacientes que receberam sunitinibe para tratar RCC não tratado anteriormente, hemorragias foram observadas, em comparação com 11% dos pacientes que receberam interferon-α (IFN-α). Em 17 (4,5%) pacientes que receberam sunitinibe, em comparação com 5 (1,7%) pacientes que receberam IFN-α, hemorragias de grau 3 ou superior foram observadas. Em 26% dos pacientes que receberam sunitinibe para tratar RCC refratário à citocina, hemorragias foram observadas.

Em estudos clínicos, aproximadamente 2% dos pacientes com GIST que receberam sunitinibe apresentaram hemorragias da tumor.

Distúrbios do sistema imunológico. Foram relatados casos de reações de hipersensibilidade, incluindo angioedema.

Do sistema endócrino. Foram relatados casos de hipotireoidismo em 7 pacientes (4%) que receberam sunitinibe em 2 estudos de RCC refratário à citocina; em 61 pacientes (16%) que receberam sunitinibe e em 3 pacientes (<1%) no grupo IFN-α no estudo de RCC não tratado anteriormente.

Além disso, o aumento do nível de hormônio tireotrópico (TSH) foi observado em 4 pacientes com RCC refratário à citocina (2%). No geral, 7% dos pacientes com RCC apresentaram sinais clínicos ou laboratoriais de hipotireoidismo que se desenvolveram durante o tratamento. O hipotireoidismo adquirido foi observado em 6,2% dos pacientes com GIST que receberam sunitinibe, em comparação com 1% no grupo placebo. No estudo de fase 3 de PNP, o hipotireoidismo foi observado em 6 pacientes (7,2%) que receberam sunitinibe e em 1 paciente (1,2%) que recebeu placebo.

Em dois estudos, os pacientes com câncer de mama realizaram um monitoramento prospectivo da função da tireoide; o sunitinibe não é aprovado para o tratamento do câncer de mama. Em um estudo, o hipotireoidismo foi observado em 15 pacientes (13,6%) que receberam sunitinibe e em 3 (2,9%) pacientes que receberam tratamento padrão. O aumento do nível de TSH no sangue foi observado em 1 (0,9%) paciente que recebeu sunitinibe e não foi observado em pacientes que receberam tratamento padrão. O hipertireoidismo não foi observado em pacientes que receberam sunitinibe e em 1 (1,0%) paciente que recebeu tratamento padrão. Em outro estudo, o hipotireoidismo foi observado em 31 (13%) pacientes que receberam sunitinibe e em 2 (0,8%) pacientes que receberam capecitabina. O aumento do TSH no sangue foi observado em 12 (5%) pacientes que receberam sunitinibe e não foi observado em pacientes que receberam capecitabina.

O hipertireoidismo foi observado em 4 (1,7%) pacientes que receberam sunitinibe e não foi observado em pacientes que receberam capecitabina. A diminuição do nível de TSH no sangue foi observada em 3 (1,3%) pacientes que receberam sunitinibe e não foi observada em pacientes do grupo capecitabina. O aumento do nível de T4 foi observado em 2 (0,8%) pacientes que receberam sunitinibe e em 1 (0,4%) paciente do grupo capecitabina. O aumento do nível de T3 foi observado em 1 (0,8%) paciente que recebeu sunitinibe e não foi observado em pacientes do grupo capecitabina. Todas as reações relacionadas à tireoide foram de grau 1-2.

Distúrbios do metabolismo e nutrição. Em pacientes com PNP, foi observada uma frequência mais alta de hipoglicemia em comparação com pacientes com RCC metastático e GIST. No entanto, a maioria dessas reações adversas observadas durante os estudos clínicos foi considerada não relacionada ao tratamento investigado.

Distúrbios do sistema nervoso. Em estudos clínicos e no período pós-registro, foram relatados casos de convulsões e síndrome de leucoencefalopatia reversível, às vezes com consequências fatais. As convulsões ocorreram em pacientes com e sem metástases no cérebro.

Distúrbios da função cardíaca. Em estudos clínicos, foi relatada uma diminuição da fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) ≥ 20% e abaixo do limite inferior normal em aproximadamente 2% dos pacientes com GIST que receberam sunitinibe, em 4% dos pacientes com RCC refratário à citocina e em 2% dos pacientes com GIST que receberam placebo. Essas alterações na FEVE não são progressivas e geralmente melhoram com a continuação do tratamento. No estudo de RCC não tratado anteriormente, em 27% dos pacientes que receberam sunitinibe e em 15% dos pacientes que receberam IFN-α, foi observada uma diminuição do nível de FEVE abaixo do limite inferior normal. Em dois pacientes (<1%) que receberam sunitinibe, foi diagnosticada insuficiência cardíaca congestiva.

Em pacientes com GIST, foram observadas insuficiência cardíaca, insuficiência cardíaca congestiva ou insuficiência ventricular esquerda: em 1,2% do grupo que recebeu sunitinibe, em 1% do grupo placebo. No estudo principal de fase 3 de GIST (N = 312), as alterações da função cardíaca com consequências fatais relacionadas ao medicamento foram observadas em 1% dos pacientes em cada grupo de estudo (ou seja, nos grupos sunitinibe e placebo). No estudo de fase 2 em pacientes com RCC refratário à citocina, em 0,9% dos pacientes, foi observado um infarto do miocárdio fatal relacionado ao medicamento, e no estudo de fase 3 em pacientes com RCC não tratado anteriormente, 0,6% do grupo IFN-α e 0% do grupo sunitinibe apresentaram alterações da função cardíaca com consequências fatais. No estudo de fase 3 de PNP, 1 (1%) paciente que recebeu sunitinibe apresentou insuficiência cardíaca fatal relacionada ao medicamento.

Distúrbios vasculares

Hipertensão

Em estudos clínicos, foi relatada hipertensão com frequência. A dose de sunitinibe foi reduzida ou seu uso foi interrompido temporariamente em aproximadamente 2,7% dos pacientes que apresentaram hipertensão. Em nenhum desses pacientes, o uso de sunitinibe foi interrompido definitivamente. A hipertensão grave (>200 mmHg de pressão sistólica ou >110 mmHg de pressão diastólica) foi observada em 4,7% dos pacientes com tumores sólidos. A hipertensão foi observada em aproximadamente 33,9% dos pacientes que receberam sunitinibe para tratar RCC não tratado anteriormente, em comparação com 3,6% dos pacientes que receberam IFN-α. A hipertensão grave foi observada em 12% dos pacientes não tratados anteriormente e em <1% dos pacientes que receberam IFN-α. A hipertensão foi registrada em 26,5% dos pacientes que receberam sunitinibe no estudo de fase 3 de PNP, em comparação com 4,9% dos pacientes que receberam placebo. A hipertensão grave foi observada em 10% dos pacientes com PNP que receberam sunitinibe e em 3% dos pacientes do grupo placebo.

Tromboembolia venosa

Em estudos clínicos de GIST e RCC, foram relatados casos de tromboembolia venosa relacionados ao medicamento em aproximadamente 1,0% dos pacientes com tumores sólidos que receberam sunitinibe.

No estudo de fase 3 de GIST, os casos de tromboembolia venosa foram observados em 7 pacientes (3%) que receberam sunitinibe e em nenhum paciente do grupo placebo: 5 dos 7 apresentaram trombose venosa profunda de grau 3 e 2 apresentaram grau 1 ou 2. Quatro desses 7 pacientes com GIST interromperam o tratamento após o primeiro episódio de trombose venosa profunda.

Em 13 pacientes (3%) que receberam sunitinibe no estudo de fase 3 de RCC não tratado anteriormente e em 4 pacientes (2%) de 2 estudos de RCC refratário à citocina, ocorreu tromboembolia venosa. Nove desses pacientes apresentaram embolia da artéria pulmonar: 1 de grau 2 e 8 de grau 4. Oito desses pacientes apresentaram trombose venosa profunda: 1 de grau 1, 2 de grau 2, 4 de grau 3 e 1 de grau 4. Um paciente com embolia da artéria pulmonar no estudo de RCC refratário à citocina interrompeu a terapia.

Em pacientes com RCC não tratado anteriormente que receberam IFN-α, foram registrados 6 (2%) casos de tromboembolia venosa; em 1 paciente (<1%), ocorreu trombose venosa profunda de grau 3, e em 5 pacientes (1%), ocorreu embolia da artéria pulmonar de grau 4.

Foi relatado um caso de tromboembolia venosa em 1 (1,2%) paciente do grupo sunitinibe e em 5 (6,1%) pacientes do grupo placebo no estudo de fase 3 de PNP. Dois pacientes do grupo placebo apresentaram trombose venosa profunda: 1 de grau 2 e 1 de grau 3.

Nos estudos de registro de GIST, RCC e PNP, não foram relatados casos fatais. Casos com consequências fatais foram observados no período pós-registro.

A embolia da artéria pulmonar foi registrada em aproximadamente 3,1% dos pacientes com GIST e em aproximadamente 1,2% dos pacientes com RCC que receberam sunitinibe nos estudos de fase 3. Em pacientes com PNP que receberam sunitinibe no estudo de fase 3, não foi observada embolia da artéria pulmonar. Foram relatados casos raros com consequências fatais no período pós-registro.

Pacientes com embolia da artéria pulmonar nos 12 meses anteriores foram excluídos dos estudos clínicos de sunitinibe.

Entre os indivíduos que receberam sunitinibe nos estudos de fase 3 de registro, as alterações pulmonares (ou seja, dispneia, derrame pleural, embolia da artéria pulmonar ou edema pulmonar) foram registradas em aproximadamente 17,8% dos pacientes com GIST, em aproximadamente 26,7% dos pacientes com RCC e em 12% dos pacientes com PNP.

Aproximadamente 22,2% dos pacientes com tumores sólidos, incluindo GIST e RCC, que receberam sunitinibe nos estudos clínicos apresentaram alterações pulmonares.

Distúrbios do trato gastrointestinal. A pancreatite ocorreu raramente (<1%) em pacientes que receberam sunitinibe para tratar GIST ou RCC. No estudo de fase 3 de PNP, não foi relatada pancreatite relacionada ao medicamento.

Hemorragias gastrointestinais fatais foram registradas em 0,98% dos pacientes que receberam placebo no estudo de fase 3 de GIST.

Distúrbios do fígado e vias biliares. Foram relatados casos de alterações da função hepática, que podem incluir alterações nos testes de função hepática, hepatite ou insuficiência hepática.

Distúrbios da pele e tecido subcutâneo. Foram relatados casos de pioderma gangrenoso, que geralmente era reversível após a interrupção do tratamento com sunitinibe.

Distúrbios do sistema musculoesquelético e tecido conjuntivo. Foram relatados casos de miopatia e/ou rabdomiólise, alguns dos quais foram acompanhados de insuficiência renal aguda. Os pacientes com sintomas de toxicidade muscular devem receber atendimento de acordo com as práticas médicas atuais.

Foram relatados casos de formação de fístulas (sometimes associadas à necrose e regressão do tumor), que em alguns casos levaram à morte.

Em pacientes que receberam sunitinibe, foram descritos casos de desenvolvimento de necrose óssea da mandíbula, principalmente em casos de fatores de risco para necrose óssea da mandíbula (por exemplo, uso de bisfosfonatos intravenosos e/ou histórico de doenças dentárias que exigiram intervenção estomatológica invasiva).

Exames laboratoriais. Os dados obtidos em estudos pré-clínicos (in vitro e in vivo) do medicamento em doses que excedem a dose recomendada para humanos mostraram que o sunitinibe pode inibir o processo de repolarização do potencial cardíaco (por exemplo, prolongamento do intervalo QT).

O prolongamento do intervalo QTc para mais de 500 ms foi observado em 0,5%, e as alterações em relação aos valores iniciais de mais de 60 ms foram observadas em 1,1% de 450 pacientes com tumores sólidos; ambos os parâmetros são considerados alterações potencialmente significativas. O sunitinibe em concentrações aproximadamente duas vezes maiores que as terapêuticas prolongou o intervalo QTcF (intervalo QT corrigido pela fórmula de Fridericia).

O prolongamento do intervalo QTc foi estudado em um estudo com 24 pacientes com idades entre 20 e 87 anos com neoplasias malignas em estágios avançados. Os resultados deste estudo demonstraram que o sunitinibe afetou o intervalo QTc (definido como a mudança média corrigida para o placebo > 10 ms com um intervalo de confiança de 90% [IC] superior > 15 ms) na concentração terapêutica (dia 3) com o uso do método de correção para o nível zero durante 24 horas e na concentração superior à terapêutica (dia 9), com o uso de ambos os métodos de correção para o nível zero. Nenhum paciente apresentou um intervalo QTc > 500 ms. Embora o efeito no intervalo QTcF tenha sido observado no dia 3, 24 horas após a administração da dose (ou seja, na concentração terapêutica no plasma, esperada após a dose inicial recomendada de 50 mg) com o uso do método de correção para o nível zero durante 24 horas, o significado clínico dessa conclusão é desconhecido.

Com base na avaliação abrangente de ECGs seriados nos períodos que correspondem a concentrações terapêuticas ou superiores ao medicamento, em nenhum dos pacientes na população avaliada ou nos pacientes randomizados (ITT) foi observado um prolongamento do intervalo QTc considerado "grave" (ou seja, ≥ 3º grau, de acordo com os Critérios Gerais de Terminologia para Eventos Adversos [CTCAE], versão 3.0).

Em concentrações terapêuticas no plasma, a diferença média máxima em relação ao valor inicial do intervalo QTcF (corrigido pela fórmula de Fridericia) foi de 9 ms (IC 90%: 15,1 ms). Em concentrações aproximadamente duas vezes maiores que as terapêuticas, a diferença média máxima em relação ao valor inicial do intervalo QTcF foi de 15,4 ms (IC 90%: 22,4 ms). A moxifloxacina (400 mg), usada como controle positivo, mostrou uma diferença média máxima em relação ao valor inicial do intervalo QTcF de 5,6 ms. Nenhum sujeito apresentou um efeito no intervalo QTc maior que 2 graus (CTCAE, versão 3.0).

Segurança a Longo Prazo no Tratamento do RCC

A segurança a longo prazo do sunitinibe em pacientes com RCC foi analisada em 9 estudos clínicos concluídos, realizados em regimes de terapia de primeira linha, refratária ao bevacizumabe e refratária à citocina, em 5739 pacientes, dos quais 807 (14%) receberam tratamento por 2 a 6 anos. Em 807 pacientes que receberam tratamento prolongado com sunitinibe, a maioria das reações adversas relacionadas ao medicamento (RAM) ocorreu inicialmente nos primeiros 6-12 meses e, em seguida, permaneceu estável ou diminuiu com o tempo, com exceção do hipotireoidismo, que progrediu gradualmente com o tempo, e novos casos ocorreram durante o período de 6 anos. O tratamento prolongado com sunitinibe não foi associado a novos tipos de RAM.

Crianças

Foi realizado um estudo de fase 1 sobre a administração oral de sunitinibe com aumento da dose em 35 pacientes, 30 dos quais eram pacientes pediátricos (com idades entre 3 e 17 anos) e 5 eram jovens adultos (com idades entre 18 e 21 anos), com tumores sólidos refratários, a maioria com diagnóstico primário de tumor cerebral. Todos os participantes do estudo apresentaram reações adversas, a maioria delas graves (grau de toxicidade ≥ 3) e incluiu cardiotoxicidade. As reações adversas mais comuns foram manifestações tóxicas do trato gastrointestinal, neutropenia, fadiga aumentada e aumento da lipase. O risco de reações adversas ao medicamento do coração foi maior em crianças que receberam radiação na região cardíaca e antraciclinas anteriormente, em comparação com as que não receberam esse tratamento. Para o grupo de pacientes que não receberam antraciclinas ou radiação na região cardíaca, foi estabelecida a dose máxima tolerada.

Terapia Adjuvante para RCC

A segurança do sunitinibe foi avaliada no estudo S-TRAC, um estudo randomizado, duplo-cego, controlado com placebo, no qual pacientes que haviam sido submetidos a nefrectomia por RCC receberam sunitinibe 50 mg por dia, de acordo com o esquema 4/2 (n = 306) ou placebo (n = 304). A duração média do tratamento foi de 12,4 meses (variação: 0,13-14,9) para sunitinibe e 12,4 meses (variação: 0,03-13,7) para placebo. A interrupção do medicamento devido a reações adversas ocorreu em 28% dos pacientes que receberam sunitinibe. As reações adversas que levaram à interrupção do medicamento em >2% dos pacientes incluíram síndrome de eritrodisestesia palmoplantar e fadiga/astenia. A pausa no tratamento foi observada em 54%, e a redução da dose foi observada em 46% dos pacientes que receberam sunitinibe.

As reações adversas de grau 4 nos pacientes que receberam sunitinibe incluíram síndrome de eritrodisestesia palmoplantar (1%), fadiga (<1%), dor abdominal (<1%), estomatite (<1%) e febre (<1%). As alterações nos exames laboratoriais de grau 3-4 que ocorreram em ≥ 2% dos pacientes que receberam sunitinibe incluíram neutropenia (13%), trombocitopenia (5%), leucopenia (3%), linfopenia (3%), aumento da alanina aminotransferase (2%), aumento da aspartato aminotransferase (2%), hiperglicemia (2%) e hipercalemia (2%).

Notificação de Suspeitas de Reações Adversas

A notificação de reações adversas após a aprovação do medicamento é importante. Isso permite o monitoramento da relação risco-benefício do medicamento. Os profissionais de saúde e os pacientes ou seus representantes legais devem notificar todos os casos suspeitos de reações adversas e falta de eficácia do medicamento por meio do Sistema de Farmacovigilância da ANVISA.

Prazo de Validade

2 anos.

Condições de Armazenamento

Armazenar na embalagem original, em temperatura não superior a 25°C, em local inacessível a crianças.

Embalação

7 cápsulas em blister; 4 blisters em caixa de cartão.

Categoria de Dispensação

Sob prescrição médica.

Fabricante

Shilpa Medicare Limited.

Endereço do Fabricante

Unidade 4, Fórmulas Farmacêuticas SEZ, Plot Nº S-20 a S-26, SEZ Farmacêutica, TSIIC, Parque Industrial Verde, Polepally, Jadcherla, Mahabubnagar, Telangana, 509301, Índia.