EPOBIOKRIN
Como usar EPOBIOKRIN
INSTRUÇÕES para aplicação médica do medicamento PRESTARIUM®2,5 mg (PRESTARIUM®2,5 mg) PRESTARIUM5 mg (PRESTARIUM®5 mg) PRESTARIUM®10 mg (PRESTARIUM®10 mg)
Composição:
PRESTARIUM®2,5 mg:
substância ativa: arginina de perindopril;
1 comprimido contém 2,5 mg de arginina de perindopril, equivalente a 1,6975 mg de perindopril;
excipientes: monoidrato de lactose, estearato de magnésio, maltodextrina, dióxido de silício coloidal hidrofóbico, glicolato de sódio (tipo A), glicerina (E 422a), hipromelose (E 464), macrogol 6000, dióxido de titânio (E 171);
PRESTARIUM®5 mg:
substância ativa: arginina de perindopril;
1 comprimido contém 5 mg de arginina de perindopril, equivalente a 3,395 mg de perindopril;
excipientes: monoidrato de lactose, estearato de magnésio, maltodextrina, dióxido de silício coloidal hidrofóbico, glicolato de sódio (tipo A), glicerina (E 422a), hipromelose (E 464), macrogol 6000, dióxido de titânio (E 171), clorofila de cobre (E 141ii);
PRESTARIUM®10 mg:
substância ativa: arginina de perindopril;
1 comprimido contém 10 mg de arginina de perindopril, equivalente a 6,790 mg de perindopril;
excipientes: monoidrato de lactose, estearato de magnésio, maltodextrina, dióxido de silício coloidal hidrofóbico, glicolato de sódio (tipo A), glicerina (E 422a), hipromelose (E 464), macrogol 6000, dióxido de titânio (E 171), clorofila de cobre (E 141ii).
Forma farmacêutica.
Comprimidos revestidos.
Propriedades físico-químicas principais:
PRESTARIUM®2,5 mg: comprimidos brancos, redondos, convexos, revestidos.
PRESTARIUM®5 mg: comprimidos de cor verde-clara, alongados, revestidos, com gravação de um lado e corte em ambos os lados.
PRESTARIUM®10 mg: comprimidos verdes, redondos, convexos, revestidos, com gravação de um lado e do outro.
Grupo farmacoterapêutico.
Inibidores da enzima conversora de angiotensina (ECA).
Código ATC C09A A04.
Propriedades farmacológicas.
Farmacodinâmica.
O perindopril é um inibidor da enzima que converte a angiotensina I em angiotensina II (enzima conversora de angiotensina, ECA). A enzima conversora, ou cinase, é uma exopeptidase que permite a conversão da angiotensina I em angiotensina II vasoconstritora e também causa a degradação do vasodilatador bradicinina em um heptapéptido inativo. A inibição da ECA leva a uma redução da concentração de angiotensina II no plasma, o que aumenta a atividade da renina no plasma (devido à inibição do feedback negativo na liberação da renina) e diminui a secreção de aldosterona. Como a ECA inativa a bradicinina, a inibição da ECA também leva a um aumento da atividade da calicreína-quinina circulante e local (e, portanto, também leva à ativação do sistema da prostaglandina). Esse mecanismo de ação é responsável pela redução da pressão arterial pelos inibidores da ECA e é parcialmente responsável pelo aparecimento de alguns efeitos colaterais (por exemplo, tosse).
O perindopril atua através de seu metabolito ativo, o perindoprilato. Outros metabolitos não demonstram atividade na inibição da ECA em condições experimentais.
Hipertensão arterial.
O perindopril é eficaz na redução da pressão arterial em todos os estágios da hipertensão arterial: leve, moderada e grave; a redução da pressão arterial sistólica e diastólica é observada tanto na posição deitada quanto na posição em pé.
O perindopril reduz a resistência vascular periférica, o que leva a uma redução da pressão arterial. Como resultado, aumenta o fluxo sanguíneo periférico sem afetar a frequência cardíaca.
Geralmente, também aumenta o fluxo sanguíneo renal, enquanto a taxa de filtração glomerular (TFG) geralmente não é alterada.
O efeito anti-hipertensivo máximo se desenvolve dentro de 4-6 horas após a administração de uma dose única e é mantido por pelo menos 24 horas: a razão T/R (trough/peak - eficácia mínima/eficácia máxima ao longo do dia) do perindopril é de 87-100%.
A pressão arterial diminui rapidamente. Em pacientes que respondem ao tratamento, a normalização da pressão arterial ocorre dentro de um mês e é mantida sem o desenvolvimento de taquifilaxia.
Se a administração do perindopril for interrompida, não ocorre efeito de abstinência.
O perindopril reduz a hipertrofia do ventrículo esquerdo.
Estudos clínicos demonstraram que o perindopril tem propriedades vasodilatadoras.
Ele melhora a elasticidade das grandes artérias e reduz a relação entre a espessura da parede e o diâmetro da artéria para as pequenas artérias.
A terapia adjuvante com um diurético tiazídico tem um efeito sinérgico. A combinação de um inibidor da ECA e um diurético tiazídico também reduz o risco de hipocalemia causada pelo diurético.
Insuficiência cardíaca.
O perindopril reduz o trabalho cardíaco reduzindo a pré-carga e a pós-carga no coração.
Estudos com pacientes com insuficiência cardíaca demonstraram:
- redução da pressão de enchimento do ventrículo direito e esquerdo,
- redução da resistência vascular periférica,
- aumento do índice cardíaco e melhoria do débito cardíaco.
Nos estudos comparativos, a administração inicial de 2,5 mg de perindopril a pacientes com insuficiência cardíaca leve e moderada não foi associada a uma redução significativa da pressão arterial em comparação com o placebo.
Pacientes com doenças cerebrovasculares na história.
Um estudo multicêntrico internacional duplo-cego randomizado controlado por placebo, PROGRESS, definiu os benefícios do tratamento de 4 anos com perindopril (em monoterapia ou em combinação com indapamida) na prevenção de um segundo acidente vascular cerebral em pacientes com doenças cerebrovasculares na história.
O endpoint primário foi o acidente vascular cerebral.
Após 2 semanas (período de run-in) de administração de perindopril terbutamina em dose de 2 mg (equivalente a 2,5 mg de perindopril) uma vez ao dia e 2 semanas de administração em dose de 4 mg (equivalente a 5 mg de perindopril) uma vez ao dia, 6105 pacientes foram randomizados para dois grupos: um grupo recebeu placebo (n = 3054) e o outro recebeu perindopril terbutamina 4 mg (equivalente a 5 mg de perindopril) em monoterapia ou em combinação com indapamida (n = 3051). A indapamida foi adicionada a pacientes que tinham indicação para diuréticos e não tinham contraindicações para seu uso.
Essa terapia foi administrada em adição ao tratamento convencional para acidente vascular cerebral e/ou hipertensão arterial ou outros estados patológicos.
Todos os pacientes que participaram do estudo tinham doenças cerebrovasculares na história (acidente vascular cerebral ou ataque isquêmico transitório) nos últimos 5 anos. A pressão arterial não foi um critério de inclusão no estudo: 2916 pacientes tinham hipertensão arterial, 3189 pacientes tinham pressão arterial normal.
Após 3,9 anos (em média) de observação, a pressão arterial sistólica e diastólica diminuiu em média 9,0/4,0 mmHg e o risco de acidentes vasculares cerebrais recorrentes (tanto isquêmicos quanto hemorrágicos) diminuiu significativamente em 28% (IC 95% [17; 38], p < 0,0001) em comparação com os pacientes que receberam placebo (10,1% em comparação com 13,8%).
Também foi observada uma redução significativa no risco de:
- acidente vascular cerebral letal ou incapacitante (4% em comparação com 5,9%, o que corresponde a uma redução de 33% no risco);
- evento cardiovascular total, que inclui morte cardiovascular, infarto do miocárdio não letal e acidente vascular cerebral não letal (15% em comparação com 19,8%, o que corresponde a uma redução de 26% no risco);
- demência pós-acidente vascular cerebral (1,4% em comparação com 2,1%, o que corresponde a uma redução de 34% no risco) e disfunção cognitiva grave pós-acidente vascular cerebral (1,6% em comparação com 2,8%, o que corresponde a uma redução de 45% no risco);
- eventos coronarianos significativos, incluindo infarto do miocárdio não letal ou morte relacionada à doença cardíaca isquêmica (3,8% em comparação com 5%, o que corresponde a uma redução de 26% no risco).
Esses benefícios terapêuticos foram observados em pacientes independentemente da presença ou ausência de hipertensão arterial, idade, sexo, tipo de acidente vascular cerebral ou presença de diabetes. Os resultados do estudo PROGRESS mostraram que, após 5 anos de tratamento, é possível evitar um acidente vascular cerebral a cada 23 pacientes e um evento cardiovascular grave a cada 18 pacientes.
Pacientes com doença cardíaca isquêmica estável.
EUROPA é um estudo clínico multicêntrico internacional randomizado duplo-cego controlado por placebo que durou 4 anos. 12218 pacientes com idade a partir de 18 anos foram randomizados para grupos: 6110 pacientes receberam 8 mg de perindopril terbutamina (equivalente a 10 mg de perindopril) e 6108 pacientes receberam placebo. O estudo incluiu pacientes com doença cardíaca isquêmica estável e sem sintomas de insuficiência cardíaca. No geral, 90% dos pacientes haviam sofrido um infarto do miocárdio e/ou uma operação de revascularização. A maioria dos pacientes no estudo recebeu perindopril em adição à terapia padrão: antiagregantes, hipolipemiantes e betabloqueadores.
O critério de eficácia primário foi definido como a avaliação combinada da ocorrência de morte cardiovascular, infarto do miocárdio não letal e/ou parada cardíaca com ressuscitação bem-sucedida. O tratamento com perindopril em dose de 8 mg (equivalente a 10 mg de perindopril) uma vez ao dia resultou em uma redução absoluta significativa do critério de eficácia primário do estudo em 1,9% (redução do risco relativo em 20%, IC 95% [9,4; 28,6] - p < 0,001).
Nos pacientes com infarto do miocárdio e/ou revascularização na história, a redução absoluta do critério de eficácia primário foi de 2,2%, o que corresponde a uma redução do risco relativo em 22,4% (IC 95% [12,0; 31,6] - p < 0,001) em comparação com o placebo.
Uso em crianças.
A segurança e eficácia do perindopril em crianças e adolescentes abaixo de 18 anos não foram estabelecidas.
Em um estudo clínico aberto sem grupo de comparação, 62 crianças com idade entre 2 e 15 anos, com taxa de filtração glomerular > 30 mL/min/1,73 m2, receberam perindopril em dose média de 0,07 mg/kg. A dose do medicamento foi ajustada individualmente, com aumento para uma dose máxima de 0,135 mg/kg/dia, dependendo do perfil do paciente e da resposta da pressão arterial ao tratamento. 59 pacientes participaram do estudo por 3 meses, 36 pacientes continuaram o tratamento por pelo menos 24 meses (duração média do estudo de 44 meses). A pressão arterial sistólica e diastólica permaneceu estável (desde o início do estudo até a última visita) nos pacientes que foram previamente tratados com outros medicamentos anti-hipertensivos e diminuiu nos pacientes que não receberam tratamento prévio. Mais de 75% das crianças tiveram pressão arterial sistólica e diastólica abaixo do 95º percentil durante a última visita do estudo. O perfil de segurança do perindopril em crianças foi semelhante ao perfil de segurança conhecido do perindopril.
Farmacocinética.
Absorção.
Após a administração oral, o perindopril é rapidamente absorvido, com concentração máxima no plasma sanguíneo alcançada dentro de 1 hora. O período de meia-vida do perindopril no plasma sanguíneo é de 1 hora.
O perindopril é um pró-fármaco. 27% da dose total de perindopril administrada são detectados no sangue como metabolito ativo, o perindoprilato. Além do metabolito ativo, o perindoprilato, o medicamento forma 5 metabolitos inativos. A concentração máxima de perindoprilato no plasma sanguíneo é alcançada dentro de 3-4 horas após a administração.
A ingestão de alimentos diminui a conversão do perindopril em perindoprilato, reduzindo assim sua biodisponibilidade; portanto, a dose diária de perindopril arginina deve ser administrada uma vez ao dia, de manhã, antes das refeições.
Observa-se uma dependência linear entre a dose de perindopril e sua concentração no plasma sanguíneo.
Distribuição.
O volume de distribuição do perindoprilato não ligado é de aproximadamente 0,2 L/kg. A ligação do perindoprilato às proteínas plasmáticas é de 20%, principalmente à enzima conversora de angiotensina, mas esse valor é dependente da dose.
Eliminação.
O perindoprilato é eliminado pela urina. O período de meia-vida de eliminação da fração não ligada é de aproximadamente 17 horas. O estado de equilíbrio da concentração no plasma sanguíneo é alcançado dentro de 4 dias após o início do tratamento.
Grupos especiais de pacientes.
A eliminação do perindoprilato é retardada em pacientes idosos e em pacientes com insuficiência cardíaca ou renal. A dose deve ser ajustada para pacientes com insuficiência renal, com base na taxa de filtração glomerular.
A depuração do perindoprilato durante a diálise é de 70 mL/min.
A cinética do perindopril é alterada em pacientes com cirrose hepática: a depuração hepática do perindopril é reduzida pela metade. No entanto, a quantidade de perindoprilato formado não é reduzida. Portanto, não é necessário ajustar a dose nesses pacientes.
Características clínicas.
Indicações.
- Hipertensão arterial.
- Insuficiência cardíaca.
- Prevenção de acidentes vasculares cerebrais recorrentes em pacientes com doenças cerebrovasculares.
- Prevenção de complicações cardiovasculares em pacientes com doença cardíaca isquêmica estável documentada. O tratamento de longo prazo reduz o risco de infarto do miocárdio e insuficiência cardíaca (segundo o estudo EUROPA).
Contraindicações.
- Sensibilidade aumentada ao perindopril ou a qualquer um dos excipientes, ou a qualquer outro inibidor da ECA;
- edema angioneurótico na história, relacionado ao tratamento prévio com inibidor da ECA (ver seção "Precauções");
- edema angioneurótico idiopático ou hereditário;
- mulheres grávidas ou que planejam engravidar (ver seção "Uso durante a gravidez ou amamentação");
- uso concomitante com medicamentos que contenham a substância ativa alisquireno, em pacientes com diabetes ou disfunção renal (taxa de filtração glomerular < 60 mL/min/1,73 m2) (ver seção "Interações medicamentosas");
- uso concomitante com sacubitril/valsartano. O uso do medicamento PRESTARIUM®não deve ser iniciado antes de 36 horas após a última dose de sacubitril/valsartano (ver seções "Contraindicações" e "Interações medicamentosas");
- uso concomitante com métodos de tratamento extracorpóreos que causem contato do sangue com superfícies carregadas negativamente (ver seção "Contraindicações");
- estenose bilateral significativa das artérias renais ou estenose da artéria de uma única rins funcional (ver seção "Precauções").
Interações medicamentosas.
Dados de estudos clínicos indicam que a dupla bloqueio do sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA) por meio do uso concomitante de inibidores da ECA, bloqueadores dos receptores da angiotensina II ou alisquireno está associada a uma frequência mais alta de efeitos colaterais, como hipotensão, hipercalemia e disfunção renal (incluindo insuficiência renal aguda), em comparação com a monoterapia com medicamentos que afetam o SRAA (ver seções "Contraindicações" e "Precauções").
Medicamentos que aumentam o risco de edema angioneurótico
O uso concomitante de inibidores da ECA com sacubitril/valsartano é contraindicado, pois aumenta o risco de edema angioneurótico (ver seção "Contraindicações", "Precauções"). O uso de sacubitril/valsartano deve ser iniciado não antes de 36 horas após a última dose de perindopril. A terapia com perindopril deve ser iniciada não antes de 36 horas após a última dose de sacubitril/valsartano (ver seções "Contraindicações" e "Interações medicamentosas").
O uso concomitante de inibidores da ECA com raquecadotril, inibidores da mTOR (por exemplo, sirolimo, everolimo, temsirolimo) e gliptinas (por exemplo, linagliptina, saxagliptina, sitagliptina, vildagliptina) pode aumentar o risco de edema angioneurótico (ver seção "Precauções").
Medicamentos que causam hipercalemia.
O nível de potássio no soro geralmente permanece dentro dos limites normais, mas em alguns pacientes que usam o medicamento PRESTARIUM®, pode ocorrer hipercalemia. Alguns medicamentos ou classes terapêuticas de medicamentos podem causar hipercalemia, como alisquireno, sais de potássio, diuréticos poupadores de potássio (por exemplo, espironolactona, triantereno ou amilorida), inibidores da ECA, antagonistas dos receptores da angiotensina II, anti-inflamatórios não esteroides (AINEs), heparinas, imunossupressores, como ciclosporina ou tacrolimo, trimetoprima e co-trimoxazol (trimetoprima/sulfametoxazol), pois a trimetoprima atua como um diurético poupador de potássio, semelhante à amilorida. O uso concomitante desses medicamentos aumenta o risco de hipercalemia. Portanto, o uso concomitante do medicamento PRESTARIUM®com esses medicamentos não é recomendado. Se o uso concomitante desses medicamentos for necessário, eles devem ser usados com cautela e com monitoramento frequente do nível de potássio no soro.
Uso concomitante contraindicado (ver seção "Contraindicações").
Alisquireno: em pacientes com diabetes ou disfunção renal, o risco de hipercalemia, disfunção renal e doença cardiovascular e letalidade é aumentado.
Métodos de tratamento extracorpóreos que causem contato do sangue com superfícies carregadas negativamente, como membranas de diálise de alto fluxo ou hemofiltração (por exemplo, membranas de poliacrilato) e para aferese de lipoproteínas de baixa densidade com dextranasulfato, podem causar reações anafilactoides graves (ver seção "Contraindicações"). Se necessário, deve-se considerar o uso de uma membrana de diálise de tipo diferente ou a administração de uma classe diferente de medicamentos anti-hipertensivos.
Uso concomitante não recomendado (ver seção "Precauções").
Alisquireno: em pacientes com diabetes ou disfunção renal, o risco de hipercalemia, disfunção renal e doença cardiovascular e letalidade é aumentado.
Uso concomitante de inibidor da ECA e bloqueador do receptor da angiotensina
De acordo com a literatura, em pacientes com aterosclerose estabelecida, insuficiência cardíaca ou diabetes com lesão nos órgãos-alvo, o uso concomitante de inibidores da ECA e bloqueadores dos receptores da angiotensina II foi associado a uma frequência mais alta de hipotensão, síncope, hipercalemia e disfunção renal (incluindo insuficiência renal aguda), em comparação com a monoterapia com medicamentos que afetam o sistema renina-angiotensina-aldosterona. O uso de bloqueio duplo (ou seja, combinação de inibidor da ECA com antagonista do receptor da angiotensina II) é possível apenas em casos isolados, sob controle rigoroso da função renal, nível de potássio e pressão arterial.
Outros medicamentos
Outros medicamentos podem interagir com o perindopril, alterando sua eficácia ou aumentando o risco de efeitos colaterais. É importante informar o médico sobre todos os medicamentos que estão sendo usados, incluindo suplementos e medicamentos sem prescrição.
Precauções.
Doença cardíaca isquêmica estável.
Se durante o primeiro mês de tratamento com perindopril ocorrer um episódio de angina instável (de qualquer gravidade), é necessário avaliar cuidadosamente a relação risco/benefício antes de decidir continuar o tratamento.
Hipotensão arterial.
A administração de inibidores da ECA pode causar hipotensão. A hipotensão sintomática é rara em pacientes com hipertensão arterial não complicada e é mais provável em pacientes com hipovolemia, que estão tomando diuréticos, estão em dieta com restrição de sal, estão em diálise, têm diarreia ou vômitos, ou têm hipertensão grave dependente de renina (ver seções "Interações medicamentosas" e "Efeitos colaterais"). A hipotensão sintomática foi observada em pacientes com insuficiência cardíaca sintomática, com ou sem disfunção renal associada. A ocorrência de hipotensão sintomática é mais provável em pacientes com maior gravidade da insuficiência cardíaca, que estão tomando grandes doses de diuréticos de alça, têm hiponatremia ou disfunção renal funcional. Pacientes com alto risco de hipotensão sintomática devem ser monitorados cuidadosamente durante o início do tratamento e durante a titulação da dose (ver seções "Posologia" e "Efeitos colaterais"). As mesmas precauções se aplicam a pacientes com doença cardíaca isquêmica ou doenças cerebrovasculares, nos quais a hipotensão excessiva pode causar infarto do miocárdio ou acidente vascular cerebral.
Se ocorrer hipotensão, o paciente deve ser colocado em posição horizontal e, se necessário, receber uma injeção intravenosa de solução de cloreto de sódio a 0,9% (9 mg/mL). A hipotensão transitória não é uma contraindicação para o tratamento contínuo com o medicamento, que geralmente pode ser administrado sem problemas após a restauração do volume de sangue e a normalização da pressão arterial.
Em alguns pacientes com insuficiência cardíaca estável, o perindopril pode causar uma redução adicional da pressão arterial sistêmica. Esse efeito é previsível e geralmente não requer a interrupção do tratamento. Se a hipotensão se tornar sintomática, pode ser necessário reduzir a dose ou interromper o tratamento.
Estenose da valva aórtica e mitral/ cardiomiopatia hipertrófica.
Como outros inibidores da ECA, o perindopril deve ser administrado com cautela em pacientes com estenose da valva mitral ou obstrução da saída do ventrículo esquerdo (estenose aórtica ou cardiomiopatia hipertrófica).
Disfunção renal.
Em caso de disfunção renal (taxa de filtração glomerular < 60 mL/min), a dose inicial de perindopril deve ser ajustada de acordo com a taxa de filtração glomerular do paciente (ver seção "Posologia"), e subsequentemente, de acordo com a resposta do paciente ao tratamento. O monitoramento regular do potássio e da creatinina é parte da prática médica usual para esses pacientes (ver seção "Efeitos colaterais").
Em pacientes com insuficiência cardíaca sintomática, a hipotensão que ocorre no início do tratamento com inibidores da ECA pode levar a uma disfunção renal, às vezes com insuficiência renal aguda, que geralmente é reversível.
Em alguns pacientes com estenose bilateral das artérias renais ou estenose da artéria de uma única rins funcional, o uso de inibidores da ECA foi associado a um aumento nos níveis de ureia e creatinina no sangue, que geralmente retornam ao normal após a interrupção do tratamento. Isso é particularmente relevante em pacientes com disfunção renal. A presença de hipertensão renovascular aumenta o risco de hipotensão grave e disfunção renal. O tratamento deve ser iniciado sob vigilância médica rigorosa, com doses pequenas e titulação cuidadosa da dose. Considerando o acima, o tratamento com diuréticos pode contribuir para a ocorrência de hipotensão; portanto, é recomendável interromper o uso de diuréticos e monitorar a função renal durante as primeiras semanas de tratamento com perindopril.
Em alguns pacientes com hipertensão arterial, que não tinham doenças renais antes do tratamento, o perindopril administrado concomitantemente com um diurético causou um aumento nos níveis de ureia e creatinina no sangue, geralmente leve e transitório, especialmente em pacientes com disfunção renal pré-existente. Pode ser necessário reduzir a dose ou interromper o diurético e/ou o perindopril.
Pacientes em diálise. Foram relatados casos de reações anafilactoides em pacientes que receberam inibidores da ECA durante a diálise com membranas de alto fluxo. Esses pacientes devem receber um tipo diferente de membrana de diálise ou um medicamento anti-hipertensivo de uma classe diferente.
Pacientes após transplante renal. Não há experiência com o uso de perindopril em pacientes após transplante renal recente.
Hipertensão renovascular.
Se o perindopril for administrado a pacientes com estenose bilateral das artérias renais ou estenose da artéria de uma única rins funcional, o risco de hipotensão e disfunção renal é aumentado (ver seção "Contraindicações"). A presença de hipertensão renovascular é um fator de risco. A perda da função renal pode ser manifestada por alterações mínimas nos níveis de creatinina no sangue, mesmo em pacientes com estenose da artéria de uma única rins.
Reações de hipersensibilidade/edema angioneurótico.
Foram relatados casos raros de edema angioneurótico facial, membros, lábios, mucosas, língua, glote e/ou laringe em pacientes que receberam inibidores da ECA, incluindo perindopril (ver seção "Efeitos colaterais"). Isso pode ocorrer a qualquer momento durante o tratamento. Nesses casos, o medicamento deve ser interrompido imediatamente e o paciente deve ser monitorado até que os sintomas desapareçam. Em casos isolados, em que o edema está limitado ao rosto e lábios, a condição do paciente geralmente melhora sem tratamento. A administração de anti-histamínicos pode ser útil para reduzir os sintomas.
O edema angioneurótico associado ao edema da glote pode ser fatal. Em casos em que o edema afeta a língua, glote ou laringe, causando obstrução das vias aéreas, é necessário um tratamento de emergência, que pode incluir a administração de adrenalina e/ou garantia da patência das vias aéreas. O paciente deve ser monitorado cuidadosamente até que os sintomas desapareçam e sua condição se estabilize. Pacientes com edema angioneurótico na história, que não foi relacionado ao uso de inibidores da ECA, pertencem a um grupo de alto risco para o desenvolvimento de edema angioneurótico durante o tratamento com inibidores da ECA (ver seção "Contraindicações").
Foram relatados casos raros de edema angioneurótico intestinal em pacientes que receberam inibidores da ECA. Nesses pacientes, foi observada dor abdominal (com ou sem náusea e vômito); em alguns casos, não houve edema angioneurótico facial prévio e o nível de C-1 esterase foi normal. O diagnóstico de edema angioneurótico intestinal foi estabelecido por meio de tomografia computadorizada da cavidade abdominal ou ultrassonografia, ou durante a cirurgia. Após a interrupção do inibidor da ECA, os sintomas de edema angioneurótico desapareceram. O edema angioneurótico intestinal deve ser considerado no diagnóstico diferencial em pacientes com dor abdominal que estão tomando inibidores da ECA.
O uso concomitante de perindopril com sacubitril/valsartano é contraindicado devido ao aumento do risco de edema angioneurótico (ver seção "Contraindicações"). O uso de sacubitril/valsartano deve ser iniciado não antes de 36 horas após a última dose de perindopril. Se o tratamento com sacubitril/valsartano for interrompido, a terapia com perindopril deve ser iniciada não antes de 36 horas após a última dose de sacubitril/valsartano (ver seções "Contraindicações" e "Interações medicamentosas").
O uso concomitante de inibidores da ECA com inibidores da neutrálise (por exemplo, raquecadotril), inibidores da mTOR (por exemplo, sirolimo, everolimo, temsirolimo) e gliptinas (por exemplo, linagliptina, saxagliptina, sitagliptina, vildagliptina) pode aumentar o risco de edema angioneurótico (por exemplo, edema das vias aéreas ou língua, com comprometimento da função respiratória ou não) (ver seção "Interações medicamentosas"). Deve-se ter cautela ao iniciar o tratamento com raquecadotril, inibidores da mTOR (por exemplo, sirolimo, everolimo, temsirolimo) e gliptinas (por exemplo, linagliptina, saxagliptina, sitagliptina, vildagliptina) em pacientes que já estão tomando inibidores da ECA.
Reações anafilactoides durante a plasmaferese de lipoproteínas de baixa densidade (LDL).
Raramente, em pacientes que tomam inibidores da ECA durante a plasmaferese de LDL com dextranasulfato, ocorreram reações anafilactoides potencialmente fatais. O desenvolvimento de reações anafilactoides pode ser evitado se o tratamento com inibidores da ECA for interrompido temporariamente antes de cada plasmaferese.
Reações anafilactoides durante a terapia de dessensibilização.
Em pacientes que tomam inibidores da ECA durante a terapia de dessensibilização (por exemplo, com veneno de abelha), podem ocorrer reações anafilactoides que ameaçam a vida. Essas reações podem ser evitadas interrompendo temporariamente o tratamento com inibidores da ECA, mas podem ocorrer novamente se a terapia de dessensibilização for realizada sem cautela.
Insuficiência hepática.
Raramente, o uso de inibidores da ECA foi associado ao desenvolvimento de uma síndrome que começa com icterícia colestásica e progride para necrose hepática rápida, às vezes com consequências fatais. O mecanismo dessa síndrome não é claro. Pacientes que desenvolvem icterícia ou aumento dos níveis de enzimas hepáticas durante o tratamento com inibidores da ECA devem interromper o medicamento e receber monitoramento e tratamento médico apropriados (ver seção "Efeitos colaterais").
Neutropenia/agranulocitose, trombocitopenia e anemia
Foram relatados casos de neutropenia/agranulocitose, trombocitopenia e anemia em pacientes que tomaram inibidores da ECA. Em pacientes com função renal normal e sem outros fatores de risco, a neutropenia é rara. O perindopril deve ser administrado com extrema cautela em pacientes com colagenoses, durante a terapia com imunossupressores, alopurinol ou procaína, ou na combinação desses fatores, especialmente se houver disfunção renal. Em alguns desses pacientes, foi observado o desenvolvimento de infecções graves que não responderam à terapia antibiótica intensiva. Em pacientes que recebem perindopril, é recomendável monitorar regularmente a contagem de leucócitos no sangue. Além disso, os pacientes devem ser informados sobre a necessidade de relatar qualquer sinal de infecção (dor de garganta, febre).
Características raciais.
Os inibidores da ECA causam edema angioneurótico com mais frequência em pacientes de raça negra do que em pacientes de outras raças. O perindopril, como outros inibidores da ECA, é menos eficaz na redução da pressão arterial em pacientes de raça negra do que em pacientes de outras raças. Isso pode ser devido ao baixo nível de renina no sangue de pacientes com hipertensão arterial nessa população.
Tosse.
Foram relatados casos de tosse durante o tratamento com inibidores da ECA. A tosse é caracteristicamente não produtiva, persistente e cessa após a interrupção do medicamento. A tosse causada por inibidores da ECA deve ser considerada no diagnóstico diferencial da tosse.
Durante a cirurgia ou anestesia com medicamentos que causam hipotensão, o perindopril pode bloquear a formação secundária de angiotensina II em resposta à liberação compensatória de renina.
O medicamento deve ser interrompido um dia antes da cirurgia. Se ocorrer hipotensão e for considerado que é causada por esse mecanismo, a condição do paciente pode ser normalizada aumentando o volume de sangue circulante.
Hipercalemia.
Em alguns pacientes que tomaram inibidores da ECA, incluindo perindopril, foi observado um aumento nos níveis de potássio no sangue. Os inibidores da ECA podem causar hipercalemia, pois inibem a liberação de aldosterona. Em pacientes com função renal normal, esse efeito é geralmente leve. Os fatores de risco para hipercalemia incluem disfunção renal, deterioração da função renal, idade (acima de 70 anos), diabetes, condições intercorrentes, como desidratação, insuficiência cardíaca aguda, acidose metabólica e uso concomitante de diuréticos poupadores de potássio (por exemplo, espironolactona, eplerenona, triantereno ou amilorida), suplementos de potássio, ou substitutos de sal com potássio; ou uso de outros medicamentos que causem aumento dos níveis de potássio no sangue (por exemplo, heparina, co-trimoxazol, também conhecido como trimetoprima/sulfametoxazol), e especialmente antagonistas da aldosterona ou bloqueadores dos receptores da angiotensina. O uso de suplementos de potássio, diuréticos poupadores de potássio ou substitutos de sal com potássio, especialmente em pacientes com disfunção renal, pode causar um aumento significativo nos níveis de potássio no sangue. A hipercalemia pode causar arritmias graves, às vezes fatais. Pacientes que tomam inibidores da ECA devem ter cautela ao receber diuréticos poupadores de potássio e bloqueadores dos receptores da angiotensina, e devem ser monitorados regularmente para níveis de potássio no sangue e função renal. Se o uso concomitante de perindopril e qualquer um desses medicamentos for considerado necessário, eles devem ser usados com cautela e com monitoramento frequente do nível de potássio no sangue (ver seção "Interações medicamentosas").
Pacientes com diabetes que tomam medicamentos orais para reduzir a glicemia ou insulina devem ter seu nível de glicemia monitorado cuidadosamente durante o primeiro mês de tratamento com inibidores da ECA (ver seção "Interações medicamentosas").
Lítio.
O uso concomitante de lítio e perindopril geralmente não é recomendado (ver seção "Interações medicamentosas").
Uso concomitante de perindopril com diuréticos poupadores de potássio, suplementos de potássio ou substitutos de sal com potássio não é recomendado (ver seção "Interações medicamentosas").
Bloqueio duplo do sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA).
Existem dados que indicam que o uso concomitante de inibidores da ECA, bloqueadores dos receptores da angiotensina II ou alisquireno aumenta o risco de hipotensão, hipercalemia e disfunção renal (incluindo insuficiência renal aguda). Portanto, o bloqueio duplo do SRAA por meio do uso concomitante de inibidores da ECA, bloqueadores dos receptores da angiotensina II ou alisquireno não é recomendado (ver seção "Interações medicamentosas"). Se o tratamento com bloqueio duplo do SRAA for considerado absolutamente necessário, ele deve ser realizado apenas sob supervisão de um especialista e com monitoramento frequente da função renal, nível de eletrólitos e pressão arterial. Inibidores da ECA e bloqueadores dos receptores da angiotensina II não devem ser usados concomitantemente em pacientes com nefropatia diabética.
Aldosteronismo primário.
Pacientes com aldosteronismo primário geralmente não respondem ao tratamento com medicamentos anti-hipertensivos que atuam pela inibição do sistema renina-angiotensina. Portanto, não é recomendado o uso desse medicamento nesses pacientes.
Excipientes.
O medicamento contém lactose, portanto, não é recomendado para pacientes com intolerância à lactose, deficiência de lactase ou má absorção de glucose e galactose.
O nível de sódio: o PRESTARIUM®contém menos de 1 mmol de sódio (23 mg) por comprimido, ou seja, é praticamente livre de sódio.
Uso durante a gravidez ou amamentação.
Gravidez
O medicamento é contraindicado durante a gravidez ou em mulheres que planejam engravidar. Se a gravidez for confirmada durante o tratamento com o medicamento, ele deve ser interrompido imediatamente e substituído por outro medicamento aprovado para uso durante a gravidez.
Se uma mulher recebeu inibidor da ECA durante a gravidez, é recomendável realizar um exame de ultrassom para avaliar a função renal e a ossificação do crânio do feto. Recém-nascidos de mães que receberam inibidores da ECA durante a gravidez devem ser monitorados cuidadosamente devido ao risco de hipotensão.
Amamentação
Não é recomendado o uso de perindopril durante a amamentação devido à falta de dados sobre sua excreção no leite materno. Durante a amamentação, é recomendável usar um tratamento alternativo com um perfil de segurança mais bem estabelecido, especialmente durante a amamentação de recém-nascidos ou bebês prematuros.
Fertilidade
Não foi observado efeito na capacidade reprodutiva ou fertilidade.
Capacidade de conduzir veículos ou operar máquinas.
O perindopril não tem efeito direto na capacidade de conduzir veículos ou operar máquinas. No entanto, em alguns pacientes, podem ocorrer reações individuais relacionadas à redução da pressão arterial, especialmente no início do tratamento ou quando usado concomitantemente com outros medicamentos anti-hipertensivos. Como resultado, a capacidade de conduzir veículos ou operar máquinas pode ser afetada.
Método de administração e doses
A dose inicial recomendada é de 5 mg uma vez ao dia, pela manhã.
Pacientes com alta atividade do sistema renina-angiotensina-aldosterona (especialmente pacientes com hipertensão renovascular, distúrbios do equilíbrio hidroeletrolítico, insuficiência cardíaca ou hipertensão grave) podem experimentar uma redução excessiva da pressão arterial após a primeira dose. É recomendável que esses pacientes comecem com uma dose de 2,5 mg e que o início do tratamento seja feito sob supervisão médica.
A dose pode ser aumentada para 10 mg uma vez ao dia após um mês de tratamento.
No início do tratamento com perindopril arginina, pode ocorrer hipotensão sintomática; isso é mais provável em pacientes que também estão tomando diuréticos. É recomendável que esses pacientes comecem o tratamento com perindopril com cautela, pois podem ter deficiência de água e/ou sal.
Se possível, o diurético deve ser interrompido 2-3 dias antes do início do tratamento com perindopril arginina (ver seção "Precauções").
Pacientes com hipertensão que não podem interromper o uso de diuréticos devem começar com uma dose de 2,5 mg. Nesses pacientes, é necessário monitorar a função renal e o nível de potássio no sangue. O aumento posterior da dose de perindopril arginina deve ser feito com base nos níveis de pressão arterial. Se necessário, a terapia com diurético pode ser reiniciada.
Pacientes idosos devem começar com uma dose de 2,5 mg, que pode ser aumentada para 5 mg após um mês de tratamento, e posteriormente para 10 mg, considerando a função renal (ver tabela abaixo).
Insuficiência cardíaca sintomática
Pacientes com insuficiência cardíaca que normalmente recebem perindopril arginina em combinação com um diurético que elimina potássio e/ou digoxina e/ou um betabloqueador devem começar o tratamento sob supervisão médica rigorosa e com uma dose inicial de 2,5 mg, tomada pela manhã. Após 2 semanas, se o paciente tolerar bem, a dose pode ser aumentada para 5 mg uma vez ao dia. Posteriormente, a dose deve ser ajustada individualmente com base na resposta clínica do paciente ao tratamento.
Pacientes com insuficiência cardíaca grave e outros pacientes de alto risco (pacientes com disfunção renal e tendência a distúrbios do equilíbrio eletrolítico, pacientes que recebem terapia concomitante com diuréticos e/ou vasodilatadores) devem começar o tratamento sob supervisão médica rigorosa (ver seção "Precauções").
Em pacientes com alto risco de hipotensão sintomática, como pacientes com deficiência de eletrólitos com ou sem hiponatremia, pacientes com hipovolemia ou aqueles que receberam terapia intensiva com diuréticos, é necessário corrigir essas condições, se possível, antes de iniciar o tratamento com perindopril arginina. A pressão arterial, a função renal e o nível de potássio no sangue devem ser monitorados cuidadosamente antes e durante o tratamento (ver seção "Precauções").
Prevenção de acidente vascular cerebral em pacientes com doenças cerebrovasculares
A dose inicial recomendada é de 2,5 mg (meia tablete de perindopril arginina 5 mg) uma vez ao dia, pela manhã. Após 2 semanas de tratamento, a dose pode ser aumentada para 5 mg (uma tablete de perindopril arginina 5 mg) uma vez ao dia, pela manhã.
Se, após 2 semanas de tratamento com perindopril arginina 5 mg, o paciente precisar de controle adicional da pressão arterial, pode-se prescrever indapamida em dose de 1 tablete por dia. O tratamento pode ser iniciado a qualquer momento, desde 2 semanas até vários anos após o acidente vascular cerebral inicial.
Prevenção de complicações cardiovasculares em pacientes com doença cardíaca isquêmica estável
O tratamento de longo prazo com perindopril arginina 10 mg (1 tablete por dia) reduz o risco de infarto do miocárdio e insuficiência cardíaca (segundo os resultados de um estudo de 4 anos, EUROPA). O tratamento deve ser iniciado com perindopril arginina 5 mg (1 tablete por dia, pela manhã). Após 2 semanas, se o paciente tolerar bem, a dose pode ser aumentada para 10 mg para tratamento de longo prazo com perindopril arginina 10 mg, 1 tablete por dia, pela manhã.
Pacientes idosos com doença cardíaca isquêmica documentada devem começar com uma dose de 2,5 mg (meia tablete de perindopril arginina 5 mg) uma vez ao dia, pela manhã; após 1 semana, a dose pode ser aumentada para 5 mg (1 tablete de perindopril arginina 5 mg); após 2 semanas, se o paciente tolerar bem e considerando a função renal, a dose pode ser aumentada para 10 mg (perindopril arginina 10 mg, 1 tablete por dia) e iniciar o tratamento de longo prazo.
Ajuste de dose em insuficiência renal
A dosagem para pacientes com insuficiência renal deve ser baseada na taxa de filtração glomerular, como mostrado na tabela abaixo:
| Taxa de filtração glomerular (mL/min) | Dosagem recomendada |
| TFG ≥ 60 | 5 mg por dia |
| 30 < TFG < 60 | 2,5 mg por dia |
| 15 < TFG < 30 | 2,5 mg a cada 2 dias |
| Pacientes em diálise* | |
| TFG < 15 | 2,5 mg por dia, após a diálise |
*A depuração dialítica de perindopril é de 70 mL/min.
Pacientes em diálise devem tomar a dose após a diálise.
Ajuste de dose em insuficiência hepática
Pacientes com insuficiência hepática não necessitam de ajuste de dose do medicamento (ver seções "Precauções" e "Farmacocinética").
Crianças
A eficácia e segurança do uso em crianças abaixo de 18 anos não foram estabelecidas. As informações disponíveis estão na seção "Farmacodinâmica", mas não é possível fornecer recomendações de dosagem. Portanto, o perindopril arginina não é recomendado para crianças.
Sobredosagem
Existem informações limitadas sobre a sobredosagem de perindopril. Os sintomas associados à sobredosagem de inibidores da ECA podem incluir: hipotensão, choque circulatório, distúrbios eletrolíticos, insuficiência renal, hiperventilação, taquicardia, palpitações, bradicardia, tontura, ansiedade, tosse, etc.
Em caso de sobredosagem, é recomendada a administração intravenosa de solução de cloreto de sódio a 0,9% (9 mg/mL). Se ocorrer hipotensão, o paciente deve ser colocado em posição horizontal com a cabeceira baixa. Se possível, deve-se garantir a administração de infusões de angiotensina II e/ou catecolaminas. O perindopril pode ser removido do sistema circulatório por meio de diálise (ver seção "Precauções"). Em caso de ocorrência de bradicardia resistente ao tratamento, é indicada a aplicação de um marcapasso artificial. É necessário estabelecer um monitoramento contínuo dos principais sinais vitais, concentração de eletrólitos e creatinina no sangue.
Reações adversas
O perfil de segurança do perindopril é semelhante ao de outros inibidores da ECA. As reações adversas mais frequentes relatadas durante os estudos clínicos com perindopril incluem: tontura, dor de cabeça, parestesia, vertigem, distúrbios da visão, zumbido no ouvido, hipotensão, tosse, dispneia, dor abdominal, constipação, diarreia, disgeusia, dispepsia, náusea, vômito, prurido, erupções cutâneas, erupções maculopapulosas, cefaleia muscular e astenia.
Durante os estudos clínicos e após a comercialização do perindopril, foram observadas as seguintes reações adversas com as seguintes frequências: muito frequentes (≥ 1/10); frequentes (≥ 1/100, < 1/10), pouco frequentes (≥ 1/1000, < 1/100), raras (≥ 1/10000, < 1/1000), muito raras (< 1/10000); frequência desconhecida (não pode ser determinada com base nas informações disponíveis).
| Sistemas de órgãos por classificação MedDRA | Reações adversas | Frequência |
| Sangue e sistema linfático | Eosinofilia | Pouco frequente* |
| Agranulocitose ou pancitopenia | Muito rara | |
| Redução do nível de hemoglobina e hematocrito | Muito rara | |
| Leucopenia/neutropenia | Muito rara | |
| Anemia hemolítica em pacientes com deficiência congênita de glicose-6-fosfato-desidrogenase | Muito rara | |
| Trombocitopenia | Muito rara | |
| Endócrino | Síndrome de secreção inadequada de hormônio antidiurético (SIADH) | Rara |
| Metabólico e nutricional | Hipoglicemia | Pouco frequente* |
| Hipercalemia, que é reversível após a interrupção do medicamento | Pouco frequente* | |
| Hiponatremia | Pouco frequente* | |
| Psiquiátrico | Depressão | Pouco frequente* |
| Distúrbios do humor | Pouco frequente | |
| Distúrbios do sono | Pouco frequente | |
| Nervoso | Tontura | Frequente |
| Dor de cabeça | Frequente | |
| Parestesia | Frequente | |
| Vertigem | Frequente | |
| Sonolência | Pouco frequente* | |
| Desmaio | Pouco frequente* | |
| Confusão | Muito rara | |
| Olho | Distúrbios da visão | Frequente |
| Ouvido e labirinto | Zumbido no ouvido | Frequente |
| Cardíaco | Palpitações | Pouco frequente* |
| Taquicardia | Pouco frequente* | |
| Angina de peito | Muito rara | |
| Arritmia | Muito rara | |
| Infarto do miocárdio pode ocorrer devido à redução excessiva da pressão arterial em pacientes de alto risco | Muito rara | |
| Vascular | Hipotensão (e sintomas relacionados) | Frequente |
| Vasculite | Pouco frequente* | |
| Flush | Rara* | |
| Acidente vascular cerebral pode ocorrer devido à redução excessiva da pressão arterial em pacientes de alto risco | Muito rara | |
| Fenômeno de Raynaud | Frequência desconhecida | |
| Respiratório, torácico e mediastínico | Tosse | Frequente |
| Dispneia | Frequente | |
| Broncoespasmo | Pouco frequente | |
| Pneumonia eosinofílica | Muito rara | |
| Rinite | Muito rara | |
| Gastrointestinal | Dor abdominal | Frequente |
| Constipação | Frequente | |
| Diarréia | Frequente | |
| Disgeusia | Frequente | |
| Dispepsia | Frequente | |
| Náusea | Frequente | |
| Vômito | Frequente | |
| Secura bucal | Pouco frequente | |
| Pancreatite | Muito rara | |
| Hepatobiliar | Hepatite citolítica ou colestática | Muito rara |
| Pele e anexos | Prurido | Frequente |
| Erupções cutâneas | Frequente | |
| Urticária | Pouco frequente | |
| Angioedema facial, membros, lábios, mucosas, língua, glote e/ou laringe | Pouco frequente | |
| Reações de fotossensibilidade | Pouco frequente* | |
| Pemfigoide | Pouco frequente* | |
| Hiperidrose | Pouco frequente | |
| Agravamento dos sintomas de psoríase | Rara | |
| Eritema multiforme | Muito rara | |
| Musculoesquelético e tecido conjuntivo | Cefaleia muscular | Frequente |
| Artralgia | Pouco frequente* | |
| Mialgia | Pouco frequente* | |
| Renal e urinário | Insuficiência renal | Pouco frequente |
| Insuficiência renal aguda | Rara | |
| Anúria/oligúria | Rara* | |
| Reprodutivo e mama | Disfunção erétil | Pouco frequente |
| Gerais | Astênica | Frequente |
| Dor no peito | Pouco frequente* | |
| Mal-estar | Pouco frequente* | |
| Edema periférico | Pouco frequente* | |
| Febre | Pouco frequente* | |
| Investigações | Aumento do nível de ureia no sangue | Pouco frequente* |
| Aumento do nível de creatinina no sangue | Pouco frequente* | |
| Aumento do nível de bilirrubina no sangue | Rara | |
| Aumento do nível de enzimas hepáticas | Rara | |
| Lesões, envenenamento e complicações | Queda | Pouco frequente* |
