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INSTRUCCIONES para la aplicación médica del medicamento FENTAVERA 12 mcg/h, FENTAVERA 25 mcg/h, FENTAVERA 50 mcg/h, FENTAVERA 75 mcg/h, FENTAVERA 100 mcg/h (FENTAVERA^®12 µg/h, FENTAVERA^®25 µg/h, FENTAVERA^®50 µg/h, FENTAVERA^®75 µg/h, FENTAVERA^®100 µg/h)

Composición

Principio activo: fentanilo; Fentavera 12 mcg/h: 1 parche transdérmico de 4,25 cm²contiene 2,55 mg de fentanilo con una liberación de 12,5 mcg de fentanilo por hora; Fentavera 25 mcg/h: 1 parche transdérmico de 8,5 cm²contiene 5,1 mg de fentanilo con una liberación de 25 mcg de fentanilo por hora; Fentavera 50 mcg/h: 1 parche transdérmico de 17 cm²contiene 10,2 mg de fentanilo con una liberación de 50 mcg de fentanilo por hora; Fentavera 75 mcg/h: 1 parche transdérmico de 25,5 cm²contiene 15,3 mg de fentanilo con una liberación de 75 mcg de fentanilo por hora; Fentavera 100 mcg/h: 1 parche transdérmico de 34 cm²contiene 20,4 mg de fentanilo con una liberación de 100 mcg de fentanilo por hora; excipientes: poli (2-etilhexil-acrilato, vinilacetato), extracto de hoja de aloe vera (aceite de soja, alfa-tocoferol), éter de resina de pino hidrogenado, película poliéster, película de polietileno tereftalato (PET) con impresión de tinta.

Forma farmacéutica

Parche transdérmico.

Propiedades físico-químicas

Parche transdérmico opaco incolor rectoangular con esquinas redondeadas y relieve en la base: «Fentanyl 12 µg/h» para Fentavera 12 mcg/h; «Fentanyl 25 µg/h» para Fentavera 25 mcg/h; «Fentanyl 50 µg/h» para Fentavera 50 mcg/h; «Fentanyl 75 µg/h» para Fentavera 75 mcg/h; «Fentanyl 100 µg/h» para Fentavera 100 mcg/h.

Grupo farmacoterapéutico

Analgésicos. Opioides. Derivados de la fenilpiperidina.

Código ATC N02A B03.

Propiedades farmacológicas

Farmacodinamia

Mecanismo de acción

El fentanilo es un analgésico opioide que interactúa principalmente con el receptor opioide μ. Los efectos terapéuticos principales son analgesia y sedación.

Farmacocinética

Absorción: el fentanilo se absorbe continuamente a través de la piel durante 72 horas después de la aplicación del parche de Fentavera. Después de la aplicación del parche de Fentavera, el fentanilo se absorbe a través de la piel y se deposita en las capas superiores de la piel. Posteriormente, el fentanilo pasa al sistema circulatorio. La matriz polimérica y la distribución del fentanilo a través de las capas de la piel aseguran una velocidad de liberación relativamente constante. La diferencia entre las concentraciones de fentanilo en el parche y en la piel conduce a la liberación del medicamento. La biodisponibilidad media del fentanilo después de la administración transdérmica es del 92%. Después de la primera aplicación del parche de Fentavera, la concentración sérica de fentanilo aumenta gradualmente, alcanzando un estado estacionario entre 12 y 24 horas después de la aplicación del parche, y permanece relativamente constante durante el resto del período de aplicación de 72 horas. Al final del segundo período de aplicación de 72 horas, la concentración en suero alcanza un estado de equilibrio, que se mantiene con aplicaciones posteriores del parche con la misma dosis. Debido a la acumulación, los valores del área bajo la curva farmacocinética «concentración-tiempo» (AUC) y la concentración máxima (Cmax) durante el intervalo entre aplicaciones en estado de equilibrio son aproximadamente un 40% más altos que después de una sola aplicación. El logro y mantenimiento de una concentración sérica constante dependen de la permeabilidad individual de la piel del paciente y del aclaramiento del fentanilo en el organismo. Se observó una alta variabilidad interindividual en la concentración de fentanilo en plasma.

Un modelo farmacocinético sugiere que las concentraciones séricas de fentanilo pueden aumentar un 14% (rango 0-26%) si se aplica un nuevo parche después de 24 horas en lugar del intervalo recomendado de 72 horas.

El aumento de la temperatura de la piel puede aumentar la absorción de fentanilo durante la administración transdérmica (ver sección «Precauciones»). El aumento de la temperatura de la piel con un calentador eléctrico en el sitio de aplicación del parche de Fentavera durante las primeras 10 horas de una sola aplicación del parche aumentó el valor medio de AUC de fentanilo en 2,2 veces, y la concentración media al final del período de uso del calentador en un 61%.

Distribución

El fentanilo se distribuye rápidamente en los tejidos y órganos, lo que indica un gran volumen de distribución (3-10 l/kg después de la administración intravenosa en pacientes). El fentanilo se acumula en los músculos esqueléticos y en el tejido adiposo y se libera lentamente en la sangre.

Se sabe que en un estudio con pacientes con cáncer que utilizaron fentanilo transdérmico, la unión del medicamento a las proteínas plasmáticas fue de un 95% en promedio (rango 77-100%). El fentanilo cruza fácilmente la barrera hematoencefálica, la placenta y se excreta en la leche materna.

Metabolismo

El fentanilo es un medicamento de alto aclaramiento, que se metaboliza rápidamente e intensamente, principalmente por CYP3A4 en el hígado. El metabolito principal, norfentanilo, y otros metabolitos son inactivos. En la piel, el fentanilo administrado transdérmicamente no se metaboliza. Esto se determinó en un experimento con queratinocitos humanos y en estudios clínicos en los que el 92% de la dosis que se administró con el parche transdérmico se encontró en el sistema circulatorio en forma de fentanilo no modificado.

Eliminación

El período de semieliminación del fentanilo es de 20-27 horas después de la aplicación de 72 horas del parche. Debido a la absorción continua del fentanilo a través de la piel después de la eliminación del parche, el período de semieliminación del fentanilo después de la administración transdérmica es aproximadamente 2-3 veces más largo que después de la administración intravenosa.

Se sabe que en estudios después de la administración intravenosa, los valores medios del aclaramiento total de fentanilo estuvieron en el rango de 34 a 66 l/hora. Durante una infusión intravenosa de 72 horas de fentanilo, aproximadamente el 75% de la dosis de fentanilo se eliminó en la orina y aproximadamente el 9% de la dosis se eliminó en las heces. La eliminación se produce principalmente en forma de metabolitos, con menos del 10% del medicamento eliminado en forma no modificada.

Linealidad/No linealidad

La concentración de fentanilo en suero es proporcional al tamaño del parche de Fentavera. La farmacocinética del fentanilo transdérmico no cambia con la administración repetida.

Relación farmacocinética/farmacodinamia

La farmacocinética del fentanilo, la relación entre las concentraciones de fentanilo y los efectos terapéuticos y adversos, así como la tolerancia a los opioides, tienen una gran variabilidad interindividual. Tanto la concentración mínima efectiva como la concentración tóxica aumentan con el aumento de la tolerancia. Por lo tanto, no es posible establecer un rango terapéutico óptimo para la concentración de fentanilo. El ajuste de la dosis individual de fentanilo debe basarse en la respuesta del paciente y en el nivel de tolerancia. También debe tenerse en cuenta el período de acción prolongada, que es de 12-24 horas después de la aplicación del primer parche o después del aumento de la dosis.

Grupos especiales de pacientes

Pacientes ancianos

Los datos de los estudios de administración intravenosa de fentanilo indican que en los pacientes ancianos se produce una disminución del aclaramiento, un prolongamiento del período de semieliminación, y pueden ser más sensibles al medicamento que los pacientes más jóvenes. En un estudio con parches transdérmicos de fentanilo en voluntarios sanos ancianos, la farmacocinética del fentanilo no difirió significativamente de la de los voluntarios sanos jóvenes, aunque la concentración máxima en suero fue más baja y el período de semieliminación medio se prolongó aproximadamente hasta 34 horas. Se debe tener un seguimiento cuidadoso de los pacientes ancianos para detectar signos de toxicidad del fentanilo y, si es necesario, reducir la dosis (ver sección «Precauciones»).

Insuficiencia renal

Se espera que la insuficiencia renal tenga un efecto limitado en la farmacocinética del fentanilo, ya que la eliminación en la orina del fentanilo no modificado es menor del 10% y no hay metabolitos activos conocidos que se eliminen por los riñones. Sin embargo, como el efecto de la insuficiencia renal en la farmacocinética del fentanilo no se ha evaluado, se recomienda precaución (ver secciones «Precauciones» y «Posología y administración»).

Insuficiencia hepática

Se debe tener un seguimiento cuidadoso de los pacientes con insuficiencia hepática para detectar signos de toxicidad del fentanilo y, si es necesario, reducir la dosis (ver sección «Precauciones»). Los datos de los pacientes con cirrosis y los datos de modelado indican que en los pacientes con diferentes grados de insuficiencia hepática que recibieron fentanilo transdérmico, la concentración de fentanilo puede aumentar y el aclaramiento del fentanilo puede disminuir en comparación con los pacientes sin insuficiencia hepática. El modelado indica que el AUC en estado de equilibrio en los pacientes con insuficiencia hepática moderada (clase B de la escala de Child-Pugh, puntuación = 8) será aproximadamente 1,36 veces mayor en comparación con los pacientes sin insuficiencia hepática (clase A de la escala de Child-Pugh, puntuación = 5,5). En los pacientes con insuficiencia hepática grave (clase C de la escala de Child-Pugh, puntuación = 12,5), la concentración de fentanilo se acumula con cada aplicación, lo que conduce a un aumento del AUC (aproximadamente 3,72 veces) en estado de equilibrio.

Niños

Se sabe que la concentración de fentanilo se midió en más de 250 niños de 2 a 17 años que recibieron parches de fentanilo en una dosis de 12,5 a 300 mcg/hora. Con la corrección por peso corporal, se encontró que el aclaramiento (l/h/kg) en los niños de 2 a 5 años fue aproximadamente un 80% más alto, y en los niños de 6 a 10 años fue un 25% más alto en comparación con los niños de 11 a 16 años, en los que el aclaramiento es similar al de los adultos. Estos hallazgos se tuvieron en cuenta al determinar las recomendaciones de dosificación para los niños (ver secciones «Precauciones» y «Posología y administración»).

Características clínicas

Indicaciones

Adultos: Tratamiento a largo plazo del dolor crónico severo que solo puede controlarse adecuadamente con opioides.

Niños: Tratamiento a largo plazo del dolor crónico severo en niños de 2 años en adelante que ya están recibiendo terapia con opioides.

Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes del medicamento.

No se debe administrar Fentavera en los siguientes casos:

• Dolor agudo o postoperatorio, ya que no es posible la titulación de la dosis durante la administración a corto plazo, y puede ocurrir una depresión respiratoria grave o peligrosa para la vida;
• Insuficiencia respiratoria grave.

Debido al riesgo de depresión respiratoria letal, Fentavera está contraindicado:

• en pacientes que no son opioides resistentes;
• en pacientes con asma aguda o grave;
• en pacientes con obstrucción intestinal;
• para el tratamiento del dolor de intensidad moderada.

Interacciones con otros medicamentos y otras interacciones

Tipos de interacciones relacionadas con la farmacodinamia

Medicamentos de acción central / depresores del sistema nervioso central (SNC), incluyendo alcohol y depresores del SNC narcóticos: La administración concomitante de Fentavera con otros depresores del SNC (incluyendo benzodiazepinas y otros medicamentos sedantes/hipnóticos, opioides, anestésicos generales, fenotiazinas, tranquilizantes, antihistamínicos sedantes, alcohol y medicamentos narcóticos que deprimen el SNC) puede causar depresión respiratoria, hipotensión arterial, efecto sedante profundo, coma o muerte.

La administración concomitante de depresores del SNC y fentanilo solo debe realizarse en pacientes para los que no hay alternativas de tratamiento. Sin embargo, si la administración concomitante de fentanilo y depresores del SNC es necesaria, se debe utilizar la dosis efectiva mínima durante el período más corto posible. Los pacientes deben estar bajo seguimiento cuidadoso para detectar signos y síntomas de depresión respiratoria y sedación. En este sentido, se recomienda firmemente informar a los pacientes y a las personas que los cuidan sobre estos síntomas (ver sección «Interacciones con otros medicamentos y otras interacciones»).

Inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO)

No se recomienda la administración de Fentavera a pacientes que requieren tratamiento concomitante con IMAO. Se han informado interacciones graves e impredecibles con IMAO, incluyendo un efecto aumentado de los opioides o un efecto serotoninérgico. Por lo tanto, Fentavera no debe administrarse durante 14 días después de suspender el tratamiento con IMAO.

Preparados serotoninérgicos

La administración concomitante de fentanilo con otros preparados serotoninérgicos, como los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) o los inhibidores de la recaptación de serotonina y noradrenalina (IRSN), o IMAO, puede aumentar el riesgo de síndrome serotoninérgico, un estado potencialmente mortal. Por lo tanto, se debe tener precaución al administrar estos medicamentos de manera concomitante. Es necesario un seguimiento cuidadoso del paciente, especialmente al inicio del tratamiento y durante la titulación de la dosis (ver sección «Precauciones»).

Administración concomitante con agonistas/antagonistas mixtos de opioides

No se recomienda la administración concomitante de buprenorfina, nalbufina o pentazocina. Tienen una alta afinidad por los receptores opioides con una actividad intrínseca relativamente baja, por lo que pueden antagonizar parcialmente el efecto analgésico del fentanilo y pueden causar síntomas de abstinencia en pacientes dependientes de opioides (ver sección «Precauciones»).

Tipos de interacción relacionados con la farmacocinética

Inhibidores del citocromo P450 3A4 (CYP3A4)

El fentanilo es un medicamento de alto aclaramiento, que se metaboliza rápidamente e intensamente, principalmente por CYP3A4 en el hígado.

La administración concomitante de parches transdérmicos de fentanilo y inhibidores de CYP3A4 puede causar un aumento de la concentración de fentanilo en plasma, lo que puede aumentar o prolongar tanto los efectos terapéuticos como los adversos y causar depresión respiratoria grave.

Se espera que el grado de interacción con inhibidores fuertes de CYP3A4 sea mayor que con inhibidores débiles o moderados de CYP3A4. Se han informado casos de depresión respiratoria grave después de la administración concomitante de inhibidores de CYP3A4 con fentanilo transdérmico, incluyendo un caso mortal después de la administración concomitante de un inhibidor moderado de CYP3A4. La administración concomitante de inhibidores de CYP3A4 y fentanilo no se recomienda, a menos que los beneficios esperados superen el riesgo aumentado de efectos adversos. El parche de Fentavera no se debe administrar durante 2 días después de suspender el tratamiento con un inhibidor de CYP3A4 y antes de aplicar el primer parche de Fentavera. Sin embargo, la duración de la depresión respiratoria puede variar, y para algunos inhibidores de CYP3A4 con un período de semieliminación prolongado, como la amiodarona, o para inhibidores dependientes del tiempo como la eritromicina, el idelalisib, el nicardipino y el ritonavir, puede ser necesario un período más largo. Por lo tanto, antes de aplicar el primer parche de Fentavera, se debe consultar la ficha técnica del inhibidor de CYP3A4 para conocer su período de semieliminación y la duración de su efecto inhibitorio. Al paciente que recibe fentanilo se le debe hacer esperar al menos 1 semana después de retirar el último parche antes de iniciar el tratamiento con un inhibidor de CYP3A4. Si no se puede evitar la administración concomitante de fentanilo y CYP3A4, se debe asegurar un seguimiento cuidadoso para detectar signos de efectos terapéuticos aumentados o prolongados y efectos adversos del fentanilo (en particular, depresión respiratoria). Además, si es necesario, se debe reducir la dosis o suspender la administración de fentanilo (ver sección «Interacciones con otros medicamentos y otras interacciones»).

Inductores del citocromo P450 3A4 (CYP3A4)

La administración concomitante de inductores de CYP3A4 puede causar una disminución de la concentración de fentanilo en plasma y una disminución de la eficacia terapéutica. Se recomienda precaución al administrar inductores de CYP3A4 y parches de Fentavera de manera concomitante. Puede ser necesario aumentar la dosis de fentanilo o cambiar a otro analgésico. Antes de suspender la administración concomitante de inductores de CYP3A4, se debe reducir la dosis de fentanilo y realizar un seguimiento cuidadoso. Después de suspender el tratamiento con inductores de CYP3A4, su efecto se reduce gradualmente, lo que puede causar un aumento de la concentración de fentanilo en plasma, lo que puede aumentar o prolongar tanto los efectos terapéuticos como los adversos, incluyendo la depresión respiratoria grave. En estos casos, se requiere un seguimiento cuidadoso del paciente hasta que se alcance un efecto estable del medicamento. Sustancias como la carbamazepina, el fenobarbital, la fenitoína y la rifampicina (esta lista no es exhaustiva) pueden causar una disminución de la concentración de fentanilo en plasma.

Niños

Los estudios de interacción se realizaron con pacientes adultos.

Precauciones

Los pacientes que han experimentado reacciones adversas graves deben estar bajo seguimiento durante al menos 24 horas después de la retirada del parche, o durante más tiempo según los síntomas clínicos. La concentración sérica de fentanilo disminuye gradualmente y, después de 20-27 horas, alcanza aproximadamente el 50% del nivel inicial.

Se debe informar a los pacientes y a las personas que los cuidan de que el parche de Fentavera contiene una cantidad de principio activo que puede ser letal, especialmente para los niños. Por lo tanto, los parches deben almacenarse en un lugar inaccesible para los niños, tanto antes como después de su uso.

Debido a los riesgos, incluyendo consecuencias mortales, asociados con la ingesta accidental, el uso inadecuado y el abuso, se debe recomendar a los pacientes y a las personas que los cuidan que almacenen el parche de Fentavera en un lugar seguro y confiable, inaccesible para otros.

Pacientes que no han recibido previamente terapia con opioides y que no toleran los opioides: La administración de fentanilo a pacientes que no han recibido previamente terapia con opioides ha estado muy ocasionalmente asociada con una depresión respiratoria significativa y/o mortal, especialmente en pacientes con dolor no relacionado con el cáncer. La posibilidad de una hipoven