MODLIP 10

INSTRUCCIONES para la aplicación médica del medicamento DROSPIFEM^®20

Composición:

principios activos: etinilestradiol, drospirenon;

1 tableta activa de color rosa contiene 0,02 mg de etinilestradiol y 3 mg de drospirenon;

1 tableta de placebo de color blanco no contiene principios activos;

excipientes:

1 tableta activa contiene monohidrato de lactosa, almidón de maíz, maltodextrina, estearato de magnesio, Opadry 10A240000 rosa (hipromelosa, talco, dióxido de titanio (E 171), polisorbato 80, óxido de hierro rojo (E 172));

1 tableta de placebo contiene monohidrato de lactosa, almidón de maíz, maltodextrina, estearato de magnesio, mezcla blanca para recubrimiento de película (hipromelosa, monohidrato de lactosa, dióxido de titanio (E 171), macrogol 4000, citrato de sodio)).

Forma farmacéutica.

Tabletas recubiertas con película.

Propiedades físico-químicas principales:

tabletas activas: tabletas redondas recubiertas con película de color rosa sin defectos de recubrimiento;

tabletas de placebo: tabletas redondas con impresión bilateral en forma de óvalo, recubiertas con película de color blanco sin defectos de recubrimiento.

Grupo farmacoterapéutico.

Hormonas sexuales y preparados utilizados en patología sexual. Anticonceptivos hormonales para administración sistémica.

Progestágenos y estrógenos, combinaciones fijas. Drospirenona y etinilestradiol.

Código ATC G03A A12.

Propiedades farmacológicas.

Farmacodinamia.

Índice de Pearl de fracasos anticonceptivos para el preparado: 0,41 (intervalo de confianza bilateral del 95 % (IC): 0,85).

Índice de Pearl general (fracasos anticonceptivos + errores por parte de las pacientes) para el preparado: 0,80 (intervalo de confianza bilateral del 95 % (IC): 1,30).

Drosiphen^®20 – anticonceptivo oral combinado que contiene etinilestradiol y drospirenona. En dosis terapéuticas, la drospirenona muestra propiedades antiandrogénicas y moderadas propiedades antimineralocorticoideas. No tiene actividad estrogénica, glucocorticoidea ni antoglucocorticoidea. Por lo tanto, la drospirenona tiene un perfil farmacológico similar al del progestágeno natural.

La acción anticonceptiva del preparado se basa en la interacción de varios factores, siendo los más importantes la inhibición de la ovulación y el cambio en la secreción cervical.

Según los datos de los estudios clínicos, las propiedades antimineralocorticoideas de la drospirenona tienen un efecto antimineralocorticoide moderado.

En el curso de un estudio clínico tricíclico de inhibición de la ovulación, comparación de la combinación de drospirenona 3 mg/etinilestradiol 0,02 mg en régimen de 24 días y 21 días, el régimen de 24 días se asoció con una mayor supresión del desarrollo folicular. Después de errores intencionados en la dosificación durante el tercer ciclo de terapia, en la mayoría de las mujeres con régimen de 21 días se observó actividad ovárica, incluyendo ovulación, en comparación con las mujeres con régimen de 24 días. La actividad ovárica regresó a los niveles que existían antes del inicio de la terapia en el 91,8 % de las mujeres con régimen de 24 días.

Farmacocinética.

Drospirenona

Absorción. Después de la administración oral, la drospirenona se absorbe rápidamente y casi por completo. La concentración máxima en suero es de 38 ng/mL y se alcanza aproximadamente 1-2 horas después de la administración de una dosis única. La biodisponibilidad es del 76-85 %. La ingesta simultánea de alimentos no afecta la biodisponibilidad de la drospirenona.

Distribución. Después de la administración oral, la concentración de drospirenona en suero disminuye con un período terminal de semivida de 31 horas. La drospirenona se une a la albúmina sérica, sin unirse a la globulina que une esteroides sexuales (GBS) ni a la globulina que une corticosteroides (CBG). Solo el 3-5 % de su cantidad total en suero está presente en forma libre. El aumento de la GBS inducido por el etinilestradiol no afecta la unión de la drospirenona a las proteínas del suero. El volumen medio de distribución de la drospirenona es de 3,7 ± 1,2 l/kg.

Metabolismo. La drospirenona se metaboliza en gran medida después de la administración oral. Los metabolitos principales en plasma son las formas ácidas de la drospirenona, que se forman mediante la apertura del anillo lactónico, y el 4,5-dihidro-drospirenona-3-sulfato, que se forma mediante la hidratación y el sulfatado posterior. La drospirenona también es objeto de metabolismo oxidativo catalizado por la CYP3A4. In vitro, la drospirenona puede inhibir débil o moderadamente las enzimas del citocromo P450: CYP1A1, CYP2C9, CYP2C19 y CYP3A4.

Eliminación. La velocidad de aclaramiento metabólico de la drospirenona del suero es de 1,5 ± 0,2 mL/min/kg. La drospirenona se elimina en forma inalterada solo en una cantidad muy pequeña. Los metabolitos se eliminan en la orina y las heces en una proporción de aproximadamente 1,2 a 1,4. El período de semivida de los metabolitos en la orina y las heces es de aproximadamente 40 horas.

Estado de equilibrio. Durante el ciclo de administración, la concentración máxima de equilibrio de la drospirenona en suero es de aproximadamente 70 ng/mL y se alcanza después de aproximadamente 8 días de administración. Los niveles de drospirenona en suero aumentan aproximadamente 3 veces como resultado de la relación entre el período de semivida terminal y el intervalo de dosificación.

Categorías especiales de pacientes:

- con deterioro de la función renal: la concentración de equilibrio de la drospirenona en suero en mujeres con insuficiencia renal leve (aclaramiento de creatinina 50-80 mL/min) fue comparable a la de mujeres con función renal normal. El nivel de drospirenona en suero fue un 37 % mayor en mujeres con insuficiencia renal moderada (aclaramiento de creatinina 30-50 mL/min) en comparación con mujeres con función renal normal. La administración de drospirenona demostró ser bien tolerada en pacientes con insuficiencia renal leve y moderada. Se ha demostrado que la ingesta de drospirenona no tiene un efecto clínicamente significativo en la concentración de potasio en suero;

- con deterioro de la función hepática: en un estudio de dosis única, el aclaramiento de la drospirenona después de la administración oral disminuyó aproximadamente un 50 % en personas con insuficiencia hepática moderada en comparación con voluntarios con función hepática normal. La disminución notable del aclaramiento de la drospirenona en voluntarios con insuficiencia hepática moderada no condujo a una diferencia aparente en la concentración de potasio en suero. Incluso en presencia de diabetes y terapia concomitante con espironolactona (dos factores que pueden provocar hiperpotasemia), no se observó un aumento en la concentración de potasio en suero por encima del límite superior de la normalidad. Se puede concluir que la drospirenona es bien tolerada en personas con insuficiencia hepática leve o moderada (clase B según la clasificación de Child-Pugh).

Etinilestradiol

Absorción. El etinilestradiol se absorbe rápidamente y por completo después de la administración oral. La concentración máxima en suero es de 33 pg/mL y se alcanza dentro de 1-2 horas después de la administración de una dosis única. La biodisponibilidad absoluta debido a la conjugación presistémica y el metabolismo durante el primer paso hepático es de aproximadamente el 60 %. La ingesta simultánea de alimentos disminuye la biodisponibilidad del etinilestradiol en aproximadamente un 25 % de los sujetos estudiados, mientras que la biodisponibilidad permanece sin cambios en el resto.

Distribución. Los niveles de etinilestradiol en suero disminuyen en dos fases, con una fase terminal de semivida de aproximadamente 24 horas. El etinilestradiol se une firmemente, pero no específicamente, a la albúmina sérica (aproximadamente el 98,5 %) e induce un aumento en la concentración de la globulina que une esteroides sexuales (GBS) y la globulina que une corticosteroides (CBG) en suero. El volumen aparente de distribución es de aproximadamente 5 L/kg.

Metabolismo. El etinilestradiol se metaboliza en gran medida en el tracto gastrointestinal y durante el primer paso hepático. Esto ocurre principalmente mediante la hidroxilación del anillo aromático con la formación de un amplio espectro de metabolitos hidroxilados y metilados, que están presentes en forma libre y como conjugados con glucurónidos y sulfatos. El aclaramiento metabólico del etinilestradiol es de aproximadamente 5 mL/min/kg.

In vitro, el etinilestradiol es un inhibidor reversible de la CYP2C19, CYP1A1 y CYP1A2, así como un inhibidor de la CYP3A4/5, CYP2C8 y CYP2J2.

Eliminación. El etinilestradiol se elimina casi por completo en forma de metabolitos. Los metabolitos del etinilestradiol se eliminan en la orina y la bilis en una proporción de 4:6. El período de semivida de los metabolitos es de aproximadamente 1 día.

Estado de equilibrio. El estado de equilibrio se alcanza en la segunda mitad del ciclo de administración, cuando el nivel de etinilestradiol en suero aumenta 2-2,3 veces.

Datos de seguridad preclínicos.

En animales de laboratorio, los efectos de la drospirenona y el etinilestradiol se limitaron a aquellos asociados con la acción farmacológica conocida. En particular, los estudios de detección de toxicidad reproductiva en animales mostraron la presencia de efectos embriotóxicos y fetotóxicos específicos de la especie. Con la exposición que supera la de los usuarios del preparado Drosiphen^®20, en algunas especies de animales se observó un efecto en la diferenciación sexual.

Características clínicas.

Indicaciones.

Anticoncepción oral.

La decisión de prescribir Drosiphen^®20 debe tomarse teniendo en cuenta los factores de riesgo individuales de la paciente, en particular los factores de riesgo de tromboembolia venosa (TEV). También debe compararse el riesgo de TEV durante el tratamiento con Drosiphen^®20 con el riesgo durante el tratamiento con otros anticonceptivos hormonales combinados (AHC) (ver secciones "Contraindicaciones" y "Precauciones").

Contraindicaciones.

Los AHC no deben administrarse en presencia de cualquiera de los siguientes estados. Si alguno de estos estados se presenta por primera vez durante el tratamiento con AHC, debe suspenderse la administración del medicamento.

· Presencia o riesgo de desarrollo de tromboembolia venosa (TEV):

o tromboembolia venosa actual o en la historia (por ejemplo, trombosis de venas profundas (TVP) o tromboembolia de arteria pulmonar (TEAP));

o predisposición hereditaria o adquirida a la tromboembolia venosa, en particular resistencia a la proteína C activada (incluyendo la mutación del factor V de Leiden), deficiencia de antitrombina III, deficiencia de proteína C, deficiencia de proteína S;

o cirugías importantes con inmovilización prolongada (ver sección "Precauciones");

o alto riesgo de tromboembolia venosa debido a la presencia de múltiples factores de riesgo (ver sección "Precauciones").

· Presencia o riesgo de desarrollo de tromboembolia arterial (TEA):

o tromboembolia arterial actual o en la historia (por ejemplo, infarto de miocardio) o presencia de síntomas prodromales (por ejemplo, angina de pecho);

o accidente cerebrovascular actual o en la historia, presencia de síntomas prodromales (por ejemplo, ataque isquémico transitorio (AIT));

o predisposición hereditaria o adquirida a la tromboembolia arterial, en particular hiperhomocisteinemia y anticuerpos contra fosfolípidos (anticuerpos contra cardiolipina, anticoagulante lúpico);

o migraña con síntomas neurológicos focales en la historia;

o alto riesgo de tromboembolia arterial debido a la presencia de múltiples factores de riesgo (ver sección "Precauciones") o debido a la presencia de un factor de riesgo grave, como:

- diabetes con complicaciones vasculares;

- hipertensión arterial grave;

- dislipidemia grave.

· Enfermedad hepática grave actual o en la historia, hasta que los parámetros de función hepática regresen a la normalidad.

· Insuficiencia renal grave o insuficiencia renal aguda.

· Presencia de tumores hepáticos actuales o en la historia (benignos o malignos).

· Presencia actual o en la historia de cáncer de mama que pueda ser sensible a las hormonas (ver sección "Precauciones", subsección "Tumores").

· Sangrado vaginal de etiología desconocida.

· Administración concomitante con medicamentos que contienen ombitasvir/paritaprevir/ritonavir y dasabuvir, con medicamentos que contienen glecaprevir/pibrentasvir o sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir (ver sección "Interacción con otros medicamentos y otras interacciones").

· Hipersensibilidad aumentada a los principios activos o a cualquiera de los componentes del medicamento.

Interacción con otros medicamentos y otras interacciones.

Debe consultarse la información sobre el medicamento que se administra concomitantemente para detectar interacciones potenciales.

Efecto de otros medicamentos en Drosiphen^®20

Las interacciones son posibles con medicamentos que inducen enzimas microsomales. Esto puede conducir a un aumento en el aclaramiento de hormonas sexuales, lo que, a su vez, puede ser la causa de sangrado de ruptura y/o pérdida de eficacia del anticonceptivo.

Terapia

La inducción enzimática puede ocurrir ya después de pocos días de tratamiento. La inducción enzimática máxima se observa generalmente después de varias semanas. Después de la suspensión del tratamiento, la inducción enzimática puede persistir durante aproximadamente 4 semanas.

Tratamiento a corto plazo

Las mujeres que toman medicamentos que inducen enzimas deben utilizar temporalmente un método de barrera o otro método anticonceptivo adicional al anticonceptivo oral combinado (AOC). El método de barrera debe aplicarse durante todo el período de tratamiento concomitante y durante 28 días después de su suspensión.

Si el tratamiento concomitante continúa después de la última tableta activa del AOC en el paquete, debe omitirse la tableta de placebo y comenzar a tomar tabletas activas del siguiente paquete de AOC.

Tratamiento a largo plazo

Se recomienda a las mujeres que reciben tratamiento a largo plazo con sustancias que inducen enzimas hepáticas que utilicen un método de barrera o otro método anticonceptivo no hormonal confiable.

Las siguientes interacciones han sido registradas según los datos publicados

Sustancias que aumentan el aclaramiento del AOC (disminución de la eficacia del AOC mediante la inducción enzimática), como:

barbitúricos, bosentán, carbamazepina, fenitoína, primidona, rifampicina; medicamentos utilizados en la infección por VIH: ritonavir, nevirapina y efavirenz; también, posiblemente, felbamato, griseofulvina, oxcarbazepina, topiramato y preparados de hierbas que contienen extracto de hierba de San Juan (Hypericum perforatum).

Sustancias con efecto variable en el aclaramiento del AOC

Al administrar concomitantemente con el AOC, una gran cantidad de combinaciones de inhibidores de la proteasa del VIH y inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa inversa, incluyendo combinaciones con inhibidores del virus de la hepatitis C (VHC), pueden aumentar o disminuir las concentraciones de estrógeno o progestina en plasma. El efecto combinado de estos cambios puede ser clínicamente significativo en algunos casos.

Por lo tanto, para detectar interacciones potenciales y cualquier otra recomendación, debe consultarse la información sobre el medicamento utilizado para el tratamiento de VIH/VHC que se administra concomitantemente. En caso de duda, se recomienda a las mujeres que utilicen un método de barrera anticonceptivo durante el tratamiento con inhibidores de la proteasa o inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa inversa.

Sustancias que disminuyen el aclaramiento del AOC (inhibidores enzimáticos):

La importancia clínica de la interacción potencial con inhibidores enzimáticos sigue sin estar aclarada.

La administración concomitante de inhibidores potentes de la CYP3A4 puede aumentar las concentraciones plasmáticas de estrógeno o progestina, o de ambos componentes.

En un estudio de dosis múltiples de la combinación de drospirenona (3 mg/día)/etinilestradiol (0,02 mg/día) con la administración concomitante del inhibidor potente de la CYP3A4, ketconazol, durante 10 días, el valor de AUC(0-24h) de la drospirenona y el etinilestradiol aumentó 2,7 y 1,4 veces, respectivamente.

Al administrar etoricoxib en dosis de 60 a 120 mg/día con un anticonceptivo hormonal combinado que contiene 0,035 mg de etinilestradiol, se observó un aumento en las concentraciones plasmáticas de etinilestradiol de 1,4 a 1,6 veces, respectivamente.

Efecto de Drosiphen^®20 en otros medicamentos. Los anticonceptivos orales pueden afectar el metabolismo de otros principios activos. Pueden cambiar la concentración de los principios activos en plasma y tejidos: aumentar (como, por ejemplo, ciclosporina) y disminuir (como, por ejemplo, lamotrigina).

Según los datos de los estudios de interacción in vivo realizados con mujeres voluntarias que tomaron omeprazol, simvastatina y midazolam como sustratos indicadores, el efecto de la drospirenona en dosis de 3 mg con otros medicamentos cuyo metabolismo se produce mediante la participación del citocromo P450 es poco probable.

Los datos clínicos indican que el etinilestradiol inhibe el aclaramiento de los sustratos de la CYP1A2, lo que conduce a un aumento leve (por ejemplo, teofilina) o moderado (por ejemplo, tizanidina) de sus concentraciones plasmáticas.

Otras formas de interacción. En pacientes con insuficiencia renal, la administración concomitante de drospirenona y inhibidores de la ECA o antiinflamatorios no esteroideos no mostró un efecto significativo en el nivel de potasio en suero. Sin embargo, la administración concomitante del medicamento Drosiphen^®20 y antagonistas de la aldosterona o diuréticos ahorradores de potasio no se ha estudiado. En este caso, es necesario estudiar el nivel de potasio en suero durante el primer ciclo de tratamiento (ver también la sección "Precauciones").

Análisis de laboratorio.

La administración de AOC puede afectar los resultados de algunos análisis de laboratorio, como los parámetros bioquímicos de la función hepática, la glándula tiroides, las glándulas suprarrenales y los riñones, la concentración en plasma de proteínas transportadoras, como la globulina que une corticosteroides, la concentración en plasma de fracciones de lípidos/lipoproteínas, los parámetros del metabolismo de los carbohidratos, la coagulación y la fibrinólisis. Normalmente, estos cambios se encuentran dentro de los límites normales. La drospirenona aumenta la actividad de la renina y la aldosterona en plasma, inducida por su actividad antimineralocorticoidea moderada.

Interacciones farmacodinámicas.

Durante los estudios clínicos, en pacientes que recibían tratamiento para la infección por el virus de la hepatitis C (VHC) con medicamentos que contenían ombitasvir/paritaprevir/ritonavir y dasabuvir con o sin ribavirina, se observó un aumento significativo en la frecuencia de niveles de transaminasas (ALT) que superaban el límite superior de la normalidad (LSN) en 5 veces más frecuencia en mujeres que utilizaban productos que contenían etinilestradiol, como anticonceptivos hormonales combinados (AHC). Además, también se observó un aumento en los niveles de ALT con la administración de esquemas de medicamentos antivirales que contenían glecaprevir/pibrentasvir o sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir en mujeres que utilizaban medicamentos que contenían etinilestradiol, como AHC (ver secciones "Contraindicaciones"). Por lo tanto, los pacientes que toman Drosiphen^®20 deben cambiar a un método anticonceptivo alternativo (por ejemplo, progestina solo o métodos no hormonales de anticoncepción) antes de iniciar el tratamiento con estos esquemas de medicamentos combinados. El tratamiento con Drosiphen^®20 puede reanudarse 2 semanas después de la finalización del tratamiento con estos esquemas de medicamentos combinados.

Precauciones.

En caso de que se presente alguno de los siguientes estados o factores de riesgo, la conveniencia de la administración de Drosiphen^®20 debe discutirse con la mujer.

• En caso de que se agrave o se presente alguno de estos estados o factores de riesgo, se recomienda consultar a un médico para determinar si se debe suspender la administración del medicamento Drosiphen^®20.

• En caso de que se sospeche o se confirme una TEV o TEA, se debe suspender la administración del medicamento. Si se ha iniciado la terapia anticoagulante, se debe asegurar una anticoncepción alternativa adecuada debido al efecto teratogénico de los anticoagulantes (cumarinas).

• Trastornos circulatorios

Riesgo de tromboembolia venosa (TEV)

La administración de cualquier AOC aumenta el riesgo de desarrollo de tromboembolia venosa (TEV) en mujeres que los utilizan en comparación con aquellas que no los reciben, sin embargo, su frecuencia es menor que la frecuencia asociada con el embarazo (60 casos por 100 000 embarazos). Los medicamentos que contienen levonorgestrel, norgestimato o noretisterona se asocian con un riesgo más bajo de TEV. La administración de otros medicamentos, como Drosiphen^®20, puede conducir a un aumento del riesgo en dos veces. La decisión de administrar medicamentos, además de aquellos que tienen el riesgo más bajo de desarrollo de TEV, debe tomarse solo después de discutir con la mujer. Es necesario asegurarse de que ella comprenda el riesgo de TEV asociado con la administración del medicamento Drosiphen^®20, el grado de influencia de los factores de riesgo existentes en ella y el hecho de que el riesgo de TEV es el más alto durante el primer año de administración. Según algunos datos, el riesgo de TEV puede aumentar con la reanudación de la administración de AOC después de una pausa de 4 semanas o más.

Factores de riesgo de TEV

No hay una opinión unánime sobre la posible influencia de la varicosis y la tromboflebitis superficial en el desarrollo y la progresión de la trombosis venosa.

Es necesario prestar atención al aumento del riesgo de tromboembolia durante el embarazo, especialmente durante las 6 semanas posteriores al parto (información sobre el período de embarazo o lactancia materna, ver en la sección "Uso durante el embarazo o la lactancia").

Síntomas de TEV (trombosis de venas profundas y tromboembolia de arteria pulmonar)

Se recomienda a las mujeres que, en caso de aparición de los siguientes síntomas, acudan inmediatamente a un médico y le informen de que están tomando AOC.

Los síntomas de la trombosis de venas profundas (TVP) pueden ser:

- edema unilateral de la pierna y/o el pie o área a lo largo de la vena en la pierna;

- dolor o sensibilidad aumentada en la pierna, que puede sentirse solo al estar de pie o caminar;

- sensación de calor en la pierna afectada; enrojecimiento o cambio de color de la piel en la pierna.

Los síntomas de la tromboembolia de arteria pulmonar (TEAP) pueden ser:

- disnea repentina sin etiología aparente o respiración agitada;

- tos repentina, que puede estar acompañada de hemoptisis;

- dolor agudo en el pecho;

- mareo severo o vértigo;

- latido cardíaco acelerado o irregular.

Algunos de los síntomas anteriores (por ejemplo, disnea, tos) son inespecíficos y pueden ser interpretados erróneamente como manifestaciones de estados más comunes y menos graves (por ejemplo, como manifestaciones de una infección respiratoria).

Otras señales de oclusión vascular pueden ser: dolor agudo en la extremidad, edema, abdomen agudo y cianosis leve de la piel de las extremidades.

Si la oclusión se desarrolla en las venas de la retina, los síntomas pueden variar desde una visión borrosa indolora que puede progresar hasta la pérdida de visión. A veces, la pérdida de visión se desarrolla casi instantáneamente.

Riesgo de tromboembolia arterial (TEA).

En los estudios epidemiológicos, se ha establecido una relación entre la administración de AOC y el aumento del riesgo de complicaciones tromboembólicas arteriales (infarto de miocardio) o del riesgo de accidentes cerebrovasculares (por ejemplo, ataques isquémicos transitorios, accidentes cerebrovasculares). Los casos de tromboembolia arterial pueden ser mortales.

Factores de riesgo de TEA

Se han informado casos extremadamente raros de trombosis de otros vasos sanguíneos, como arterias y venas hepáticas, renales, mesentéricas, vasos cerebrales o de la retina, en mujeres que utilizan anticonceptivos orales combinados, pero su relación con la administración de AOC no está establecida.

Síntomas de TEA

Se recomienda a las mujeres que, en caso de aparición de los siguientes síntomas, acudan inmediatamente a un médico y le informen de que están tomando AOC.

Los síntomas de accidente cerebrovascular pueden ser:

- entumecimiento repentino de la cara, debilidad o entumecimiento de las extremidades, especialmente unilateral;

- trastorno repentino de la marcha, mareo, pérdida de equilibrio o coordinación;

- confusión repentina, trastorno del lenguaje o comprensión;

- empeoramiento repentino de la visión en un ojo o en ambos;

- dolor de cabeza repentino, intenso o prolongado sin causa aparente;

- pérdida de conciencia o desmayo con o sin convulsiones.

El carácter temporal de los síntomas puede indicar un ataque isquémico transitorio (AIT).

Los síntomas de infarto de miocardio (IM) pueden ser:

- dolor, malestar, sensación de opresión, pesadez, sensación de llenura en el pecho, en la mano o detrás del esternón;

- malestar en la espalda, la mandíbula, la garganta, el brazo, el estómago;

- sensación de llenura en el estómago o trastornos digestivos;

- náuseas, vómitos o mareo;

- debilidad extrema, ansiedad o disnea;

- latido cardíaco acelerado o irregular.

Tumores

Los resultados de algunos estudios epidemiológicos sugieren un aumento adicional del riesgo de desarrollo de cáncer de cuello uterino con la administración prolongada (más de 5 años) de AOC, pero esta afirmación sigue siendo controvertida, ya que no se ha establecido definitivamente si los resultados de los estudios tienen en cuenta los factores de riesgo concomitantes, como la toma de la muestra de cuello uterino y el comportamiento sexual, y otros factores, como el virus del papiloma humano.

Cáncer de mama. La drospirenona/etinilestradiol está contraindicada en mujeres que tienen o han tenido cáncer de mama, ya que el cáncer de mama puede ser sensible a las hormonas (ver sección "Contraindicaciones").

Los estudios epidemiológicos no han encontrado una relación consistente entre el uso de anticonceptivos orales combinados (AOC) y el riesgo de cáncer de mama. Los resultados de los estudios no muestran una relación entre el uso actual o pasado de AOC y el riesgo de cáncer de mama. Sin embargo, algunos estudios informan de un aumento leve del riesgo de cáncer de mama en aquellas que actualmente o recientemente han tomado AOC (< 6 meses desde el último uso) y en aquellas que han tomado AOC durante mucho tiempo (ver sección "Reacciones adversas", subsección "Datos de poscomercialización").

Un metaanálisis de 54 estudios epidemiológicos encontró un aumento moderado del riesgo relativo (RR = 1,24) de cáncer de mama en mujeres que utilizan AOC. Este riesgo aumentado disminuye gradualmente durante 10 años después de la suspensión de la administración de AOC.

Como el cáncer de mama en mujeres menores de 40 años es raro, el aumento del número de casos de diagnóstico de cáncer de mama en mujeres que utilizan o han utilizado recientemente AOC es insignificante en relación con el riesgo general de cáncer de mama. Los resultados de los estudios no confirman una relación causal. El aumento del riesgo puede deberse tanto a un diagnóstico más temprano del cáncer de mama en mujeres que utilizan AOC como a un efecto biológico de los AOC o a una combinación de ambos factores. Se ha observado una tendencia a que el cáncer de mama diagnosticado en mujeres que han tomado AOC en algún momento sea clínicamente menos grave que en aquellas que nunca han tomado AOC.

En casos aislados, se han observado tumores hepáticos benignos y, con mucha menos frecuencia, malignos en mujeres que utilizan AOC. En algunos casos, estos tumores han causado hemorragia intraabdominal potencialmente mortal. En caso de quejas de dolor abdominal severo, aumento del hígado o aparición de signos de hemorragia intraabdominal durante el uso de AOC, se debe considerar la posibilidad de un tumor hepático en mujeres que toman AOC.

La administración de AOC en dosis más altas (50 μg de etinilestradiol) reduce el riesgo de cáncer de endometrio y ovario. La hipótesis de que tendencias similares pueden aplicarse a los AOC de baja dosis aún requiere confirmación.

Otros estados

El componente progestágeno en Drosiphen^®20 es un antagonista de la aldosterona con propiedades ahorradoras de potasio. En la mayoría de los casos, no se espera un aumento en el nivel de potasio. En un estudio clínico, sin embargo, en algunos pacientes con insuficiencia renal leve o moderada y administración concomitante de medicamentos ahorradores de potasio, el nivel de potasio en suero aumentó ligeramente, pero no significativamente, durante la administración de drospirenona. Por lo tanto, se recomienda controlar el contenido de potasio en suero durante el primer ciclo de tratamiento en pacientes con insuficiencia renal y niveles previamente tratados de potasio en suero en el rango superior, especialmente durante la administración concomitante de medicamentos ahorradores de potasio (ver sección "Interacción con otros medicamentos y otras interacciones").

Mujeres con hipertrigliceridemia o aquellas que tienen esta alteración en su historia familiar pertenecen a un grupo de riesgo de desarrollo de pancreatitis con la administración de AOC.

Aunque se ha observado un aumento leve en la presión arterial en muchas mujeres que tomaron AOC, un aumento clínicamente significativo en la presión arterial se ha observado raramente. Solo en casos raros es necesario suspender la administración de AOC. Si durante la administración de AOC, en una mujer con hipertensión arterial preexistente, los valores de presión arterial son consistentemente elevados o el aumento significativo de la presión arterial no responde adecuadamente a la terapia hipotensiva, se debe suspender la administración de AOC. Si es necesario, la administración de AOC puede continuar si, mediante terapia hipotensiva, se logran valores normales de presión arterial.

Se han informado casos de desarrollo o agravamiento de los siguientes trastornos durante el embarazo y la administración de AOC, pero su relación con la administración de AOC no está establecida: ictericia y/o prurito asociado con colestasis; formación de cálculos en la vesícula biliar; porfiria; lupus eritematoso sistémico; síndrome urémico-hemolítico; corea de Sydenham; herpes gestacional; pérdida de audición asociada con otosclerosis.

Los estrógenos exógenos pueden provocar o agravar los síntomas del angioedema hereditario o adquirido.

En caso de trastornos agudos o crónicos de la función hepática, puede ser necesario suspender la administración de AOC hasta que los parámetros de función hepática regresen a la normalidad. En caso de recaída de la ictericia colestásica que se presentó por primera vez durante el embarazo o durante la administración previa de hormonas sexuales, se debe suspender la administración de AOC.

Aunque los AOC pueden afectar la resistencia a la insulina y la tolerancia a la glucosa, no hay datos que sugieran la necesidad de cambiar el régimen terapéutico para mujeres con diabetes que toman AOC de baja dosis (que contienen < 0,05 mg de etinilestradiol). Sin embargo, las mujeres con diabetes deben estar bajo supervisión médica cuidadosa durante todo el período de administración de AOC.

También se han informado casos de agravamiento de la epilepsia, la enfermedad de Crohn y la colitis ulcerosa durante la administración de AOC.

El estado de ánimo depresivo y la depresión son reacciones adversas bien conocidas durante la administración de anticonceptivos hormonales (ver sección "Reacciones adversas"). La depresión puede ser grave y es un factor de riesgo conocido de comportamiento suicida y suicidio. Las mujeres deben consultar a un médico en caso de cambios en el estado de ánimo y aparición de síntomas depresivos, incluso poco después del inicio del tratamiento.

A veces puede ocurrir cloasma, especialmente en mujeres con antecedentes de cloasma durante el embarazo. Las mujeres propensas a cloasma deben evitar la exposición prolongada a la luz solar directa o la radiación ultravioleta durante la administración de AOC.

Drosiphen^®20 contiene lactosa. Por lo tanto, no se debe administrar a pacientes con intolerancia hereditaria rara a la galactosa, deficiencia de lactasa o síndrome de mala absorción de glucosa-galactosa, y en caso de dieta sin lactosa, se debe tener en cuenta la cantidad de lactosa indicada.

Las tabletas de placebo contienen menos de 1 mmol (23 mg) de sodio por tableta, es decir, son prácticamente libres de sodio.

Examen médico/consultas.

Antes de comenzar o reanudar la administración del medicamento Drosiphen^®20, se recomienda recopilar un historial médico completo (incluyendo el historial familiar) y excluir el embarazo. Es necesario medir la presión arterial y realizar un examen médico, teniendo en cuenta las contraindicaciones (ver sección "Contraindicaciones") y las precauciones (ver sección "Precauciones"). Se debe llamar la atención de la mujer sobre la información sobre la trombosis venosa y arterial, incluyendo el riesgo asociado con la administración del medicamento Drosiphen^®20, en comparación con otros AOC, sobre los síntomas de TEV y TEA, los factores de riesgo conocidos y las acciones que deben tomarse en caso de sospecha de trombosis.

Se debe informar a la mujer que los anticonceptivos hormonales no protegen contra la infección por VIH (SIDA) y otras infecciones de transmisión sexual.

Disminución de la eficacia.

La eficacia de los AOC puede disminuir en caso de olvido de la administración de tabletas activas (ver sección "Posología y administración"), trastornos del tracto gastrointestinal durante la administración de tabletas activas (ver sección "Posología y administración") o en caso de administración concomitante de otros medicamentos (ver sección "Interacción con otros medicamentos y otras interacciones").

Trastornos del ciclo.

Con la administración de todos los AOC, pueden ocurrir sangrados irregulares (sangrado de ruptura o sangrado de escape), especialmente durante los primeros meses. Por lo tanto, estos sangrados solo pueden considerarse significativos después de tres ciclos menstruales de período de adaptación.

Si la irregularidad de los sangrados persiste o aparece después de un período de ciclos regulares, es necesario considerar causas no hormonales de los sangrados y realizar las pruebas diagnósticas adecuadas, incluyendo el examen para excluir la presencia de tumores y el embarazo. Las pruebas diagnósticas pueden incluir la curetaje.

En algunas mujeres, puede no ocurrir el sangrado de retirada durante el período de administración de placebo.

Si se administra AOC según las instrucciones de la sección "Posología y administración", es poco probable que ocurra el embarazo. Sin embargo, si la administración de AOC no se ha realizado de acuerdo con las instrucciones antes del primer sangrado de retirada o si los sangrados de retirada están ausentes durante dos ciclos, antes de continuar la administración de AOC, es necesario excluir el embarazo.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

El uso de Drosiphen^®20 durante el embarazo está contraindicado.

En caso de que se produzca un embarazo durante la administración del medicamento Drosiphen^®20, se debe suspender la administración del medicamento de inmediato. Los resultados de numerosos estudios epidemiológicos no han encontrado un aumento del riesgo de aparición de defectos congénitos en niños cuyas madres tomaron AOC antes del embarazo, ni un efecto teratogénico con la administración no intencional de AOC durante el embarazo.

Los estudios en animales han demostrado la presencia de efectos no deseados durante el embarazo y la lactancia. Sobre la base de estos estudios en animales, no se puede excluir la posibilidad de efectos no deseados debido a la acción hormonal de los principios activos. Sin embargo, la experiencia general con la administración de AOC durante el embarazo no sugiere un efecto no deseado en humanos.

Los datos disponibles sobre la administración de Drosiphen^®20 durante el embarazo son muy limitados para permitir conclusiones sobre el impacto negativo del medicamento en el curso del embarazo, la salud del feto y el recién nacido. Actualmente, no hay datos epidemiológicos adecuados.

Al reanudar la administración de Drosiphen^®20, se debe tener en cuenta el aumento del riesgo de desarrollo de TEV en el período postparto (ver secciones "Posología y administración" y "Precauciones").

Período de lactancia.

Los AOC pueden afectar la lactancia, ya que bajo su influencia puede disminuir la cantidad de leche materna, así como cambiar su composición. Teniendo en cuenta esto, no se recomienda la administración de AOC hasta que haya terminado la lactancia materna. Cantidades pequeñas de esteroides anticonceptivos y/o sus metabolitos pueden pasar a la leche materna durante la administración de AOC. Estas cantidades pueden afectar al niño.

Capacidad para influir en la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria.

No se han realizado estudios sobre el impacto en la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria. No se han observado efectos de los AOC en la capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria.

Posología y administración.

Forma de administración

Vía oral

Dosificación

Cómo tomar el medicamento Drosiphen^®20

Las tabletas deben tomarse diariamente aproximadamente a la misma hora, si es necesario, con un poco de líquido, en la secuencia indicada en el paquete de blister. Tomar 1 tableta al día durante 28 días consecutivos, sin interrupción. La administración de tabletas de cada paquete siguiente debe comenzar al día siguiente después de terminar el paquete anterior. El sangrado de retirada generalmente ocurre en el 2-3er día después del inicio de la administración de tabletas de placebo y no necesariamente termina antes de comenzar la administración de tabletas de un nuevo paquete.

Cómo comenzar la administración del medicamento Drosiphen^®20

Si no se han utilizado anticonceptivos hormonales en el período anterior (mes pasado). La administración de tabletas debe comenzar en el primer día del ciclo menstrual (es decir, en el primer día de sangrado menstrual).

Cambio de otro anticonceptivo hormonal combinado (anticonceptivo oral combinado (AOC), anillo vaginal o parche transdérmico). Se recomienda comenzar la administración de tabletas del medicamento al día siguiente después de tomar la última tableta hormonal del AOC anterior, pero no más tarde del día siguiente después de la pausa en la administración de tabletas o después de tomar las tabletas de placebo del AOC anterior. Al cambiar del anillo vaginal o el parche transdérmico, la administración del medicamento debe comenzar el día del retiro del dispositivo anterior, pero no más tarde del día en que se requiere la próxima aplicación de estos dispositivos.

Cambio de un método que se basa en la administración de solo progestágeno ("minipíldora", inyecciones, implantes) o un sistema intrauterino con progestágeno. Se puede comenzar la administración del medicamento en cualquier día después de la suspensión de la "minipíldora" (en caso de implante o sistema intrauterino, el día de su extracción, en caso de inyección, en lugar de la próxima inyección). Sin embargo, en todos los casos, se recomienda utilizar un método de barrera adicional durante los primeros 7 días de administración del medicamento.

Después del aborto en el primer trimestre del embarazo. La administración del medicamento debe comenzar inmediatamente en el día de la operación. En este caso, no es necesario utilizar métodos anticonceptivos adicionales.

Después del parto o aborto en el segundo trimestre del embarazo.

Es necesario comenzar la administración del medicamento con el día 21-28 después del parto o aborto en el segundo trimestre del embarazo. Si la administración comienza más tarde, se debe utilizar un método de barrera adicional durante los primeros 7 días de administración de tabletas. Sin embargo, si ya ha habido relaciones sexuales, antes de continuar la administración de AOC, es necesario excluir la posibilidad de embarazo o esperar la primera menstruación.

Si la mujer está amamantando - ver sección "Uso durante el embarazo o la lactancia".

Olvido de la administración de una tableta.

Se puede omitir el olvido de la administración de una tableta de placebo. Sin embargo, es necesario eliminarlas del paquete para evitar la prolongación involuntaria de la fase de placebo. Las instrucciones a continuación se refieren solo al olvido de la administración de tabletas activas.

Si el retraso en la administración de una tableta no supera las 24 horas, la acción anticonceptiva del medicamento no se reduce. La tableta olvidada debe tomarse tan pronto como se recuerde. La siguiente tableta de este paquete debe tomarse a la hora habitual.

Si el retraso en la administración de una tableta supera las 24 horas, la protección anticonceptiva puede disminuir. En este caso, se deben seguir dos reglas básicas:

1. Se recomienda una pausa en la administración de tabletas hormonales que dure 4 días, la pausa en la administración de tabletas nunca debe superar los 7 días.

2. La inhibición adecuada del sistema hipotálamo-hipófisis-ovario se logra con la administración ininterrumpida de tabletas durante 7 días.

Según esto, se deben seguir las siguientes recomendaciones:

Días 1-7

Se debe tomar la última tableta olvidada tan pronto como se recuerde, incluso si es necesario tomar dos tabletas al mismo tiempo. Después de esto, se deben continuar tomando las tabletas a la hora habitual. Además, durante los siguientes 7 días, se debe utilizar un método de barrera anticonceptivo, como un condón. Si en los últimos 7 días ha habido relaciones sexuales, se debe considerar la posibilidad de embarazo. Cuanto más tabletas se olviden y cuanto más cerca esté el olvido de la fase de tabletas de placebo, mayor es el riesgo de embarazo.

Días 8-14

Se debe tomar la última tableta olvidada tan pronto como se recuerde, incluso si es necesario tomar dos tabletas al mismo tiempo. Después de esto, se deben continuar tomando las tabletas a la hora habitual. Si se han tomado las tabletas correctamente durante 7 días antes de la primera tableta olvidada, no es necesario utilizar métodos anticonceptivos adicionales. Sin embargo, si se olvidan más de una tableta, se recomienda utilizar un método de barrera adicional durante los siguientes 7 días.

Días 15-24

Es probable que se reduzca la eficacia anticonceptiva debido a la proximidad de la fase de tabletas de placebo. Sin embargo, si se sigue el esquema de administración de tabletas, se puede evitar la disminución de la protección anticonceptiva. Si se siguen una de las instrucciones a continuación, no surgirá la necesidad de utilizar métodos anticonceptivos adicionales, siempre y cuando se hayan tomado las tabletas correctamente durante 7 días antes de la primera tableta olvidada. Si no es así, se debe seguir la primera de las instrucciones a continuación y utilizar métodos adicionales de anticoncepción durante los siguientes 7 días.

1. Se debe tomar la última tableta olvidada tan pronto como se recuerde, incluso si es necesario tomar dos tabletas al mismo tiempo. Después de esto, se deben continuar tomando las tabletas a la hora habitual hasta el final de las tabletas activas. No se deben tomar 4 tabletas de placebo. Es necesario comenzar a tomar tabletas activas del siguiente paquete de inmediato. Es poco probable que la mujer tenga un sangrado de retirada antes de terminar de tomar las tabletas activas del segundo paquete, aunque pueden ocurrir sangrados de escape o manchado.

2. Se debe suspender la administración de tabletas activas del paquete actual. En lugar de tabletas activas, se deben tomar tabletas de placebo durante 4 días, incluyendo los días del olvido de la tableta, y luego comenzar a tomar tabletas del siguiente paquete de blister.

Si después del olvido de la administración de una tableta no hay sangrado de retirada durante el período de administración de placebo, se debe considerar la posibilidad de embarazo.

Recomendaciones en caso de trastornos del tracto gastrointestinal.

En caso de trastornos graves del tracto gastrointestinal (por ejemplo, vómitos, diarrea), es posible una absorción incompleta del medicamento. En este caso, se deben utilizar métodos anticonceptivos adicionales. Si el vómito comenzó dentro de las 3-4 horas después de la administración de una tableta activa, es necesario tomar lo antes posible una tableta de reemplazo (de otro paquete) que reemplace la tableta anterior. La siguiente tableta debe tomarse dentro de las 24 horas después de la hora habitual de administración. Si han pasado más de 24 horas, se deben seguir las reglas indicadas en la sección "Olvido de la administración de una tableta" anterior. Si la mujer no desea cambiar su esquema habitual de administración del medicamento, debe tomar una tableta adicional (o tabletas) de otro paquete.

Cómo cambiar el día de inicio del sangrado de retirada.

Para retrasar el día de inicio del sangrado de retirada, se debe continuar tomando tabletas del siguiente paquete de Drosiphen^®20, sin tomar las tabletas de placebo del paquete actual. Si se desea, el período de administración se puede prolongar hasta el final de las tabletas activas del segundo paquete. Es posible que ocurran sangrados de escape o manchado. La administración regular de Drosiphen^®20 se reanuda después de tomar las tabletas de placebo.

Para cambiar el día de inicio del sangrado de retirada a otro día de la semana, se recomienda reducir la fase de placebo en el número deseado de días. Cuanto más corta sea la pausa, mayor es el riesgo de ausencia de sangrado de retirada y aparición de sangrado de escape o manchado durante la administración de tabletas del siguiente paquete (al igual que en el caso de retraso en el inicio del sangrado de retirada).

Información adicional sobre poblaciones especiales.

Pacientes de edad avanzada

Drosiphen^®20 no está indicado después de la menopausia.

Pacientes con alteraciones de la función hepática

Drosiphen^®20 está contraindicado en mujeres con enfermedades hepáticas graves. Ver también secciones "Contraindicaciones" y "Farmacocinética".

Pacientes con alteraciones de la función renal

Drosiphen^®20 está contraindicado en mujeres con insuficiencia renal grave o insuficiencia renal aguda. Ver también secciones "Contraindicaciones" y "Farmacocinética".

Niños.

El medicamento está indicado para su uso con prescripción médica solo después de la menarquía.

Sobredosis

Hasta la fecha, no hay datos sobre la sobredosis de tabletas del medicamento Drosiphen^®20. Según la experiencia general con los COC, en caso de sobredosis, se puede observar náuseas, vómitos y sangrado vaginal leve en jóvenes. No existe un antídoto específico, el tratamiento debe ser sintomático.

Reacciones adversas

Las reacciones adversas graves asociadas con el uso de COC se describen también en la sección "Características de la aplicación". Con la aplicación de Drosiphen^®20, se observaron las siguientes reacciones adversas.

En la tabla a continuación, se presentan las reacciones adversas según las clases y sistemas de órganos de MedDRA. La frecuencia se basa en datos clínicos. Se utilizaron los términos más aceptables de MedDRA para describir ciertas reacciones y sus sinónimos y estados relacionados.

*Las hemorragias irregulares suelen desaparecer con la continuación de la terapia.

Descripción de reacciones adversas individuales

En mujeres que tomaron COC, se observó un mayor riesgo de desarrollar eventos trombóticos y tromboembólicos venosos o arteriales, incluyendo infarto de miocardio, accidente cerebrovascular, ataques isquémicos transitorios, trombosis venosa y TEA, que se describen con más detalle en la sección "Características de la aplicación".

Las siguientes reacciones adversas graves se observaron en mujeres que aplicaron COC (ver también la sección "Características de la aplicación"):

• trastornos tromboembólicos venosos;
• trastornos tromboembólicos arteriales;
• hipertensión arterial;
• tumores hepáticos;
• desarrollo o exacerbación de enfermedades cuya relación con el uso de COC no se ha establecido definitivamente: enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, epilepsia, mioma uterino, porfiria, lupus eritematoso sistémico, herpes gestacional, corea de Sydenham, síndrome urémico hemolítico, ictericia colestásica;
• clorosis;
• trastornos agudos o crónicos de la función hepática que pueden requerir la interrupción del uso de COC hasta que los indicadores de la función hepática regresen a la normalidad.

La frecuencia de diagnóstico de cáncer de mama aumenta ligeramente en mujeres que aplican COC. Dado que el cáncer de mama en mujeres menores de 40 años es raro, el aumento en el número de casos de diagnóstico de cáncer de mama en mujeres que aplican o aplicaron recientemente COC es insignificante en relación con el riesgo general de cáncer de mama. La relación con el uso de COC es desconocida. Ver también las secciones "Contraindicaciones" y "Características de la aplicación".

Interacciones

Se puede producir sangrado de ruptura y/o disminución de la eficacia anticonceptiva debido a la interacción de otros medicamentos (inductores enzimáticos) con COC (ver la sección "Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción").

Datos poscomercialización

Según los resultados de cinco estudios que compararon el riesgo de desarrollar cáncer de mama en aquellos que alguna vez tomaron o tomaron COC y en aquellos que nunca tomaron COC, no se encontró una relación entre el uso de COC y el riesgo de desarrollar cáncer de mama, con estimaciones del efecto de 0,90-1,12.

Estudios correspondientes sobre el riesgo de cáncer de mama con el uso de anticonceptivos orales combinados

En tres estudios se comparó el riesgo de desarrollar cáncer de mama en aquellos que tomaron COC en el momento del estudio o tomaron recientemente (< 6 meses desde el último uso) y en aquellos que nunca tomaron COC. En uno de estos estudios se informó que no había relación entre el riesgo de desarrollar cáncer de mama y el uso de COC. Los otros dos estudios encontraron un riesgo relativo aumentado de 1,19-1,33 en el uso actual o reciente de COC. Ambos estudios encontraron un mayor riesgo de desarrollar cáncer de mama con el uso prolongado en el momento del estudio, con un riesgo relativo que variaba desde 1,03 en el caso de uso de COC durante menos de 1 año hasta aproximadamente 1,4 en el caso de uso de COC durante más de 8-10 años.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

La notificación de sospechas de reacciones adversas durante la vigilancia poscomercial es muy importante. Esto permite controlar la relación beneficio/riesgo de los medicamentos. Se recomienda a los profesionales de la salud que notifiquen cualquier sospecha de reacción adversa utilizando el sistema nacional de notificación.

Fecha de caducidad

4 años.

Condiciones de almacenamiento

Almacenar en un lugar inaccesible para los niños en el embalaje original a una temperatura no superior a 30 °C.

Envase

28 tabletas en blister (24 tabletas activas + 4 tabletas de placebo); 1, 3 o 6 blisters en una caja de cartón.

Categoría de dispensación

Con receta.

Fabricante

mibe GmbH Arzneimittel.

Dirección del fabricante y lugar de actividad

Münchener Strasse 15, Brehna, Sajonia-Anhalt, 06796, Alemania.