РЕННІ З АПЕЛЬСИНОВИМ СМАКОМ

ИНСТРУКЦИЯ для медицинского применения лекарственного средства Джакави (JAKAVI®)

Состав

Активное вещество: рuxолитиниб (ruxolitinib); 1 таблетка содержит 5 мг, 15 мг или 20 мг рuxолитиниба (в форме фосфата); вспомогательные вещества: лактоза моногидрат, микрокристаллическая целлюлоза, натрия крохмальгликолят (тип А), гидроксипропилцеллюлоза, повидон, коллоидный безводный диоксид кремния, магния стеарат.

Лекарственная форма

Таблетки.

Основные физико-химические свойства

Таблетки по 5 мг: круглые, выпуклые, от белого до почти белого цвета таблетки примерно 7,5 мм в диаметре с тиснением «NVR» на одной стороне и «L5» – на другой; таблетки по 15 мг: овальные, выпуклые, от белого до почти белого цвета таблетки размером примерно 15,0 × 7,0 мм с тиснением «NVR» на одной стороне и «L15» – на другой; таблетки по 20 мг: продолговатые, выпуклые, от белого до почти белого цвета таблетки размером примерно 16,5 × 7,4 мм с тиснением «NVR» на одной стороне и «L20» – на другой.

Фармакотерапевтическая группа

Антинеопластические средства. Ингибиторы протеинкиназы. Ингибиторы янус-киназ (JAK).

Код АТХ

L01E J01.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Руксолитиниб является селективным ингибитором янус-киназ (JAKs) JAK1 и JAK2 (значения IC50 для ферментов JAK1 и JAK2 соответственно составляют 3,3 нмоль и 2,8 нмоль). Эти ферменты являются посредниками в передаче сигналов ряда цитокинов и факторов роста, что является важным для кроветворения и иммунной системы. Миелофиброз (МФ) и истинная полицитемия (ИП) являются миелопролиферативными новообразованиями, которые, как известно, сопровождаются нарушением регуляции в передаче сигналов с участием JAK1 и JAK2. В основе нарушения регуляции лежат высокие уровни циркулирующих цитокинов, которые активируют путь JAK–STAT–мутации, при которых белковый продукт экспрессии мутантного гена приобретает новые и патологические функции, такие как мутация JAK2V617F, а также приводят к исключению негативных регуляторных механизмов. У пациентов с МФ отмечается нарушение регуляции в передаче сигналов с участием JAK независимо от статуса по отношению к мутации JAK2V617F. Активационные мутации JAK2 (V617F или экзон 12) наблюдаются более чем у 95% пациентов с ИП. Руксолитиниб ингибирует передачу по пути JAK–STAT сигналов и пролиферацию клеток в цитокинзависимых клеточных моделях гематологических злокачественных новообразований, а также цитокинзависимых пролиферирующих клеток Ba/F3 путем экспрессии видоизмененного белка JAK2V617F с IC50, находящимся в диапазоне 80–320 нмоль.

Фармакодинамические эффекты

Руксолитиниб ингибирует цитокининдуцированное фосфорилирование STAT3 в цельной крови здоровых добровольцев и пациентов с МФ и ИП. Применение руксолитиниба приводит к максимальному подавлению фосфорилирования STAT3 через 2 часа после применения препарата с возвращением показателей фосфорилирования к значениям, близким к исходному уровню, через 8 часов как у здоровых добровольцев, так и пациентов с МФ, что указывает на отсутствие накопления исходного препарата или активных метаболитов. Повышенные на исходном уровне значения маркеров воспаления, связанных с появлением системных симптомов, таких как фактор некроза опухоли α (ФНОα), интерлейкин-6 (ИЛ-6) и С-реактивный белок (СРБ) у пациентов с МФ, снижались после лечения руксолитинибом. С течением времени у пациентов с МФ признаки рефрактерности к фармакодинамическим эффектам при лечении руксолитинибом не развивались. Точно так же у пациентов с ИП наблюдалось повышение исходных значений маркеров воспаления, и эти значения снижались после лечения руксолитинибом. При тщательном изучении величины QT-интервала у здоровых добровольцев не было обнаружено никаких признаков удлинения QT/QTc при применении руксолитиниба одноразово в дозах, превышающих терапевтические (до 200 мг), что свидетельствует о том, что руксолитиниб не оказывает никакого влияния на сердечную реполяризацию.

Фармакокинетика

Абсорбция

Руксолитиниб относится к соединениям класса 1 по Системе биофармацевтической классификации (BCS) с высокой проникностью, высокой растворимостью и быстрым растворением. В ходе проведения клинических исследований было установлено, что руксолитиниб быстро всасывается после перорального приема с достижением максимальной концентрации препарата в плазме крови (Cmax) примерно через 1 час после применения дозы препарата. С учетом данных исследования баланса массы тела человека всасывание руксолитиниба после перорального применения препарата в виде руксолитиниба или метаболитов, образующихся во время первого прохождения, составляет 95% или более. Средняя Cmax и общая экспозиция (AUC) руксолитиниба увеличивались пропорционально при увеличении одноразовой дозы в диапазоне от 5 до 200 мг. Клинически значимые изменения в фармакокинетике руксолитиниба после приема препарата с пищей с высоким содержанием жиров не наблюдались. Во время применения препарата с пищей с высоким содержанием жиров средняя Cmax умеренно снижалась (на 24%), тогда как среднее значение AUC оставалось почти без изменений (повышение на 4%).

Распределение

У пациентов с МФ и ИП средний объем распределения в равновесном состоянии составляет примерно 75 литров. Клинически значимые концентрации руксолитиниба при связывании с белками плазмы крови (в основном с альбумином) в условиях in vitro составляют примерно 97%. Ауторадиографическое исследование всего организма у щуров показало, что руксолитиниб не проникает через гематоэнцефалический барьер.

Биотрансформация

Руксолитиниб в основном метаболизируется с участием CYP3A4 (>50%) с дополнительным участием фермента CYP2C9. Исходная соединение является доминирующей формой в плазме крови человека, являясь в кровообращении примерно 60% вещества, связанного с препаратом. В плазме крови выявлены два основных и активных метаболита, составляющих 25% и 11% AUC исходной соединения. Эти метаболиты обладают от 1/2 до 1/5 связанной с JAK фармакологической активности исходной соединения. В целом сумма всех активных метаболитов обеспечивает до 18% общей фармакодинамики руксолитиниба. В клинически значимых концентрациях руксолитиниб не ингибирует активность ферментов CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 или CYP3A4 и не является мощным индуктором ферментов CYP1A2, CYP2B6 или CYP3A4 с учетом результатов исследований, проведенных в условиях in vitro. Данные, полученные в условиях in vitro, указывают на то, что руксолитиниб может ингибировать активность P-гликопротеина и белка резистентности рака молочной железы (BCRP).

Выведение

Руксолитиниб в основном выводится путем метаболизма. Средний период наполовинного выведения руксолитиниба составляет примерно 3 часа. После одноразового перорального применения дозы [14C]-меченого руксолитиниба здоровыми взрослыми выведение происходило преимущественно путем метаболизма, при этом 74% радиоактивно меченной соединения выводилось с мочой и 22% – с калом. Неизмененная исходная соединение составляла менее 1% общей радиоактивно меченной соединения, выводимой.

Линейность/нелинейность

Пропорциональность дозы была продемонстрирована в исследованиях применения одноразовых и многоразовых доз препарата.

Особые группы пациентов

Влияние площади поверхности тела, возраста, пола или расы

В исследованиях с участием здоровых добровольцев разного пола и расы никаких существенных различий в фармакокинетике руксолитиниба не наблюдалось. Во время популяционного фармакокинетического оценения у пациентов с МФ никакой очевидной зависимости перорального клиренса от возраста или расы пациента выявлено не было. Прогнозируемый пероральный клиренс у пациентов с МФ составлял 17,7 л/час у женщин и 22,1 л/час у мужчин с вариабельностью 39%. У пациентов с ИП клиренс составлял 12,7 л/час с вариабельностью 42%. Во время популяционного фармакокинетического оценения у пациентов с ИП никакой зависимости перорального клиренса от пола, возраста или расы пациента выявлено не было. Клиренс составлял 10,4 л/час у пациентов с острой РТПХ и 7,8 л/час у пациентов с хронической РТПХ, при этом междуиндивидуальная вариабельность составляла 49%. Во время популяционного фармакокинетического оценения у пациентов с РТПХ никакой зависимости перорального клиренса от пола, возраста или расы пациента выявлено не было. Экспозиция увеличивалась у пациентов с РТПХ и низкой площадью поверхности тела (ППТ). У пациентов с ППТ, составляющей 1 м2, 1,25 м2 и 1,5 м2, прогнозируемая средняя экспозиция (AUC) была соответственно на 31%, 22% и 12% выше, чем у типичной взрослой человека (1,79 м2).

Педиатрическая популяция

Фармакокинетика препарата Джакави у детей (возрастом до 18 лет) с МФ и ИП не установлена. Фармакокинетический профиль, наблюдаемый у детей с острой или хронической РТПХ, был сравним с таким, который отмечался в общей популяции пациентов.

Руксолитиниб на настоящий момент не был исследован у детей возрастом до 12 лет с острой или хронической РТПХ.

Нарушение функции почек

Функция почек оценивалась с использованием модифицированной диеты при заболеваниях почек (MDRD) и клиренса креатинина. После применения одноразовой дозы руксолитиниба 25 мг его экспозиция была схожей у пациентов с разным степенем нарушения функции почек и в лицах с нормальной функцией почек. Однако значения AUC метаболитов руксолитиниба в плазме крови, как правило, возрастали с увеличением тяжести нарушения функции почек и были наиболее заметно увеличены у пациентов с тяжелым нарушением функции почек. Неизвестно, имеет ли значение увеличение экспозиции метаболитов для вопросов безопасности. Изменение дозы препарата рекомендуется для пациентов с тяжелым нарушением функции почек и терминальной стадией почечной недостаточности (см. раздел «Способ применения и дозы»). Применение препарата только в дни диализа снижает экспозицию метаболитов, а также фармакодинамический эффект, особенно в дни между проведением процедур диализа.

Нарушение функции печени

После применения одноразовой дозы руксолитиниба 25 мг среднее значение AUC руксолитиниба увеличивалось у пациентов с легким, умеренным и тяжелым нарушением функции печени на 87%, 28% и 65% соответственно по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени. Четкого взаимосвязи между AUC препарата и степенью нарушения функции печени с учетом баллов по шкале Чайлда–Пью не выявлено. Терминальный период наполовинного выведения был продлен у пациентов с нарушением функции печени по сравнению с контрольной группой здоровых добровольцев (4,1–5 часов против 2,8 часов). Снижение дозы препарата примерно на 50% рекомендуется для пациентов с МФ и ИП, имеющих нарушение функции печени (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Для пациентов с РТПХ и нарушением функции печени, не связанным с РТПХ, начальную дозу руксолитиниба следует уменьшить на 50%.

Доклинические данные о безопасности

Руксолитиниб был оценен в фармакологических исследованиях безопасности, исследованиях токсичности применения повторных доз препарата, генотоксичности и токсического воздействия препарата на репродуктивную функцию, а также в исследованиях канцерогенности. Органы-мишени, связанные с фармакологической деятельностью руксолитиниба в исследованиях применения повторных доз препарата, включают костный мозг, периферическую кровь и лимфоидные ткани. Инфекции, обычно связанные с иммунодепрессией, были отмечены у собак. Побочное снижение артериального давления, а также увеличение частоты сердечных сокращений было отмечено в исследовании на собаках с использованием телеметрических измерений; побочное снижение минутного объема дыхания было отмечено в исследовании функций респираторного тракта у щуров. Допустимые пределы дозы препарата (на основе значений Cmax незвязанного препарата) с учетом уровня, при котором отсутствует побочный влияние препарата, в исследованиях на собаках и щурах были соответственно в 15,7 и 10,4 раза большими, чем максимально рекомендуемая для человека доза 25 мг дважды в день. Последствия воздействия препарата при оценке нейрофармакологических эффектов руксолитиниба выявлены не были. В исследованиях на животных применение руксолитиниба приводило к снижению массы тела плодов и повышению уровня постимплантационной потери. Жодних доказов тератогенного воздействия препарата в исследованиях на щурах и кроликах не выявлено. В то же время пределы экспозиции и наивысшая клиническая доза были низкими, поэтому сравнение результатов для человека является ограниченным. Последствия воздействия препарата на фертильность выявлены не были. В исследованиях пренатального и постнатального развития животных были выявлены незначительно продленный период беременности, снижение количества мест имплантации, а также рождение меньшего количества приплода. В приплоде наблюдались сниженные уровни средних значений начальной массы тела и короткий период сниженного среднего прироста массы тела. В лактирующих щурах руксолитиниб и/или его метаболиты выделялись в грудное молоко в концентрации, которая была в 13 раз выше концентрации этих соединений в плазме крови лактирующих самок. Руксолитиниб не выявил мутагенных или кластогенных свойств. Руксолитиниб не выявил канцерогенных свойств в трансгенной модели (мыши линии Tg.rasH2).

Клинические характеристики

Показания

Миелофиброз. Лечение заболеваний, связанных со спленомегалией, или симптомов первичного миелофиброза (также известного как хронический идиопатический миелофиброз) у взрослых пациентов, миелофиброза в результате истинной полицитемии или миелофиброза в результате эссенциальной тромбоцитемии.

Истинная полицитемия. Лечение истинной полицитемии у взрослых пациентов с резистентностью или непереносимостью гидроксисечовины.

Реакция «трансплантат против хозяина» (РТПХ). Лечение пациентов возрастом от 12 лет с острой реакцией «трансплантат против хозяина» или хронической реакцией «трансплантат против хозяина», которые имеют неадекватную ответ на терапию кортикостероидами или другими системными препаратами.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к активному веществу или к любому из вспомогательных веществ препарата. Период беременности и кормления грудью.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Исследования взаимодействия были проведены только с участием взрослых.

Руксолитиниб выводится из организма путем метаболизма, который катализируется CYP3A4 и CYP2C9. Таким образом, применение лекарственных средств, которые ингибируют действие этих ферментов, может привести к увеличению экспозиции руксолитиниба.

Взаимодействия, приводящие к необходимости снижения дозы руксолитиниба

Ингибиторы CYP3A4

Мощные ингибиторы CYP3A4 (бозепревир, кларитромицин, индинавир, итраконазол, кетоконазол, лопинавир/ритонавир, мибефрадил, нефазодон, нелфинавир, позаконазол, саквинавир, телапревир, телитромицин, вориконазол и т. д.)

У здоровых добровольцев одновременное назначение руксолитиниба (одноразовая доза 10 мг) с мощным ингибитором CYP3A4 кетоконазолом приводило к повышению значений Cmax и AUC руксолитиниба на 33% и 91% соответственно по сравнению со значениями Cmax и AUC при применении руксолитиниба отдельно. Период наполовинного выведения был продлен с 3,7 до 6 часов при одновременном применении руксолитиниба с кетоконазолом.

При применении руксолитиниба с мощными ингибиторами CYP3A4 стандартную дозу руксолитиниба следует уменьшить примерно на 50% и применять дважды в день. Пациентов следует тщательно обследовать (например, два раза в неделю) по поводу развития цитопении, а титрование дозы препарата следует проводить с учетом безопасности и эффективности (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Двойные ингибиторы ферментов CYP2C9 и CYP3A4

У здоровых добровольцев одновременное назначение руксолитиниба (одноразовая доза 10 мг) с двойным ингибитором CYP2C9 и CYP3A4 флуконазолом приводило к повышению значений Cmax и AUC руксолитиниба соответственно на 47% и 232% по сравнению с такими показателями при применении руксолитиниба отдельно.

Следует рассмотреть вопрос о снижении дозы препарата на 50% при применении лекарственных средств, которые являются двойными ингибиторами ферментов CYP2C9 и CYP3A4 (например, флуконазола). Следует избегать применения руксолитиниба с флуконазолом в дозах, превышающих 200 мг в день.

Другие взаимодействия, влияющие на руксолитиниб

Легкие или умеренные ингибиторы CYP3A4 (ципрофлоксацин, эритромицин, ампренавир, атазанавир, дилтиазем, циметидин и т. д.)

У здоровых добровольцев одновременное применение руксолитиниба (одноразовая доза 10 мг) с эритромицином в дозе 500 мг дважды в день в течение четырех дней приводило к повышению значений Cmax и AUC руксолитиниба на 8% и 27% соответственно по сравнению со значениями Cmax и AUC при применении руксолитиниба отдельно.

При одновременном применении руксолитиниба с легкими или умеренными ингибиторами CYP3A4 (например, эритромицином) коррекция дозы руксолитиниба не рекомендуется. Однако на начальном этапе лечения руксолитинибом вместе с умеренным ингибитором фермента CYP3A4 пациенты должны находиться под пристальным наблюдением по поводу появления цитопении.

Влияние руксолитиниба на другие лекарственные средства

Вещества, транспортируемые с помощью P-гликопротеина или других транспортеров

Руксолитиниб может ингибировать активность P-гликопротеина и белка резистентности рака молочной железы (BCRP) в кишечнике. Это может привести к увеличению системной экспозиции субстратов этих транспортеров, таких как дабигатран этексилат, циклоспорин, розувастатин и, возможно, дигоксин. Рекомендуется терапевтический лекарственный мониторинг или клинический мониторинг задействованных субстратов.

Возможно, что ожидаемое ингибирование в кишечнике P-гликопротеина и белка резистентности рака молочной железы может быть сводимо к минимуму, если промежуток времени между приемом препаратов будет как можно длиннее.

Исследования с участием здоровых добровольцев показали, что руксолитиниб не ингибировал метаболизм мидазолама, который назначается перорально и является субстратом CYP3A4. Следовательно, увеличение экспозиции субстратов CYP3A4 при их одновременном применении с руксолитинибом не ожидается. В другом исследовании с участием здоровых добровольцев было установлено, что руксолитиниб не влияет на фармакокинетику пероральных контрацептивов, содержащих этинилэстрадиол и левоноргестрел. Таким образом, не ожидается, что руксолитиниб повлияет на эффективность пероральных контрацептивов при их одновременном назначении.

Особенности применения

Миелосупрессия

Лечение препаратом Джакави может привести к появлению гематологических нежелательных реакций на применение препарата, включая тромбоцитопению, анемию и нейтропению. До начала лечения препаратом Джакави необходимо сделать полный анализ крови, включая дифференциальный подсчет лейкоцитов крови. Лечение следует прекратить пациентам с количеством тромбоцитов менее 50 000/мм3 (50 × 10^9/л) или абсолютной количеством нейтрофилов менее 500/мм3 (0,5 × 10^9/л) (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Было определено, что пациенты с МФ и низким уровнем тромбоцитов (< 200 000/мм3 (< 200 × 10^9/л)) на начальном этапе лечения более склонны к развитию тромбоцитопении во время лечения.

Тромбоцитопения, в целом, является обратимой и, как правило, корригируется путем снижения дозы препарата или временного отказа от применения препарата Джакави (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Нежелательные реакции»). Однако по клиническим показаниям может быть необходимо переливание тромбоцитов.

Пациентам с анемией может быть необходимо переливание крови. Для пациентов, у которых развивается анемия, возможна коррекция дозы препарата или перерыв в лечении.

Пациенты с уровнем гемоглобина ниже 10,0 г/дл (100 г/л) на начальном этапе лечения имеют более высокий риск снижения показателя гемоглобина до уровня ниже 8 г/дл (80 г/л) в процессе лечения по сравнению с пациентами с более высоким уровнем гемоглобина на начальном уровне (79,3% по сравнению с 30,1%). Для пациентов с уровнем гемоглобина на начальном уровне ниже 10,0 г/дл (100 г/л) рекомендуется более частый контроль гематологических параметров и клинических симптомов нежелательных реакций, связанных с применением препарата Джакави. Нейтропения (абсолютное число нейтрофилов < 500 (< 0,5 × 10^9/л)), в целом, была обратимой и, как правило, корригирулась путем временного отказа от применения препарата Джакави (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Нежелательные реакции»). По клиническим показаниям необходимо делать полный анализ крови, а дозы препарата следует корректировать по мере необходимости (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Нежелательные реакции»).

Инфекции

У пациентов, которые принимали препарат Джакави, наблюдались тяжелые бактериальные, микобактериальные, грибковые, вирусные и другие оппортунистические инфекции. Состояние пациентов необходимо оценить по поводу риска развития тяжелых инфекций. Врачи должны внимательно следить за состоянием пациентов, которые применяют Джакави, по поводу симптомов инфекционных заболеваний и быстро начинать соответствующее лечение в случае необходимости. Лечение препаратом Джакави не следует начинать, пока не будут устранены активные серьезные инфекционные заболевания.

У больных, которые принимали Джакави, сообщалось о туберкулезе. Согласно местным рекомендациям, перед началом лечения пациенты должны быть обследованы на наличие активного и неактивного («скрытого») туберкулеза. Это может включать изучение истории болезни, определение возможности предыдущего контакта с больными туберкулезом и/или проведение соответствующего скрининга, например, рентген легких, туберкулиновые пробы и/или анализ выделения гамма-интерферона, в зависимости от обстоятельств. Существует риск ложноотрицательных результатов кожной туберкулиновой пробы, особенно у пациентов, которые имеют тяжелые заболевания или ослабленный иммунитет.

У пациентов с хроническим вирусным гепатитом В, которые принимали Джакави, наблюдались повышение вирусной нагрузки (титр ДНК HBV) с повышением уровней аланинаминотрансферазы и аспартатаминотрансферазы или без такого. До начала лечения препаратом Джакави рекомендуется провести обследование на наличие HBV. Пациенты с хроническим HBV-инфекцией должны проходить лечение и наблюдение в соответствии с клиническими рекомендациями.

Оперизующий герпес

Врачи должны провести разъяснительную работу среди пациентов по поводу появления ранних симптомов оперизующего герпеса, информируя пациентов о том, что лечение следует начать как можно раньше.

Прогрессивная мультифокальная лейкоэнцефалопатия

У больных, которые принимали Джакави, сообщалось о прогрессивной мультифокальной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ). Врачи должны быть особенно внимательны к симптомам, которые указывают на ПМЛ, которые пациенты могут не заметить (например, когнитивные, неврологические или психические симптомы). Пациенты должны находиться под контролем по поводу возникновения новых или ухудшения существующих симптомов, а если такие симптомы возникают, следует рассмотреть вопрос о необходимости обращения к неврологу и проведении соответствующих диагностических мероприятий для выявления ПМЛ. Если ПМЛ подозревается, дальнейшее применение препарата должно быть прекращено до тех пор, пока подозрение на ПМЛ не будет исключено.

Нарушение/повышение уровня липидов

Лечение лекарственным средством Джакави было связано с повышением показателей липидного обмена, включая общий холестерин, холестерин липопротеидов высокой плотности (ЛПВП), холестерин липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) и триглицериды. Рекомендуются контроль уровня липидов и лечение дислипидемии в соответствии с клиническими рекомендациями.

Основные нежелательные сердечные реакции (MACE)

В большом рандомизированном исследовании тофацитиниба (другого ингибитора JAK) с активным контролем у пациентов возрастом от 50 лет с ревматоидным артритом и не менее одним дополнительным фактором риска сердечно-сосудистых заболеваний наблюдалась более высокая частота MACE, определяемых как сердечно-сосудистая смерть, нелетальный инфаркт миокарда (ИМ) и нелетальный инсульт, при применении тофацитиниба по сравнению с такой при применении ингибиторов фактора некроза опухоли (ФНО).

Сообщалось о случаях MACE у пациентов, которые получали препарат Джакави. Перед началом или продолжением терапии препаратом Джакави следует взвесить пользу и риски для каждого отдельного пациента, особенно для пациентов возрастом от 65 лет, пациентов, которые курят или курили в течение длительного времени, и пациентов с атеросклеротическими сердечно-сосудистыми заболеваниями в анамнезе или другими факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний в анамнезе.

Тромбоз

В большом рандомизированном исследовании тофацитиниба (другого ингибитора JAK) с активным контролем у пациентов возрастом от 50 лет с ревматоидным артритом и не менее одним дополнительным фактором риска сердечно-сосудистых заболеваний наблюдалась дозозависимая более высокая частота венозной тромбоэмболии (ВТЭ), включая тромбоз глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболию легеневой артерии (ТЕЛА), при применении тофацитиниба по сравнению с такой при применении ингибиторов ФНО.

У пациентов, которые применяли препарат Джакави, сообщалось о случаях тромбоза глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболии легеневой артерии (ТЕЛА). В клинических исследованиях фазы 3 у пациентов с миелофиброзом и истинной полицитемией частота развития тромбоэмболии была сравнимой в группе применения препарата Джакави и контрольной группе.

Перед началом или продолжением терапии препаратом Джакави следует взвесить пользу и риски для каждого отдельного пациента, особенно для пациентов с факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний (также см. выше «Основные нежелательные сердечные реакции (MACE)»).

Пациентов с симптомами тромбоза необходимо немедленно обследовать и назначить соответствующее лечение.

Вторичные, впервые выявленные злокачественные новообразования

В большом рандомизированном исследовании тофацитиниба (другого ингибитора JAK) с активным контролем у пациентов возрастом от 50 лет с ревматоидным артритом и не менее одним дополнительным фактором риска сердечно-сосудистых заболеваний наблюдалась более высокая частота злокачественных новообразований, в частности, рака легких, лимфом и немеланомного рака кожи (НМРК), при применении тофацитиниба по сравнению с такой при применении ингибиторов ФНО.

У пациентов, которые принимают ингибиторы JAK, включая препарат Джакави, сообщалось о случаях лимфом и других злокачественных новообразований.

НМРК, включая базальноклеточный рак, плоскоклеточный рак и клеточную карциному Меркеля, наблюдалась у пациентов, которые принимали руксолитиниб. Большинство этих пациентов с МФ и ИП в анамнезе имели длительное лечение гидроксисечовиной и предыдущие случаи НМРК или предраковых поражений кожи. Пациентам с повышенным риском рака кожи рекомендуются периодические осмотры кожи.

Особые группы пациентов

Пациенты с нарушением функции почек

Начальную дозу препарата Джакави необходимо снизить для пациентов с тяжелым нарушением функции почек. Для пациентов с МФ и терминальной стадией почечной недостаточности, которые находятся на гемодиализе, начальную дозу препарата необходимо определять с учетом количества тромбоцитов, тогда как рекомендуемая начальная доза для пациентов с ИП составляет 10 мг одноразово (см. раздел «Способ применения и дозы»). Последующие дозы препарата следует принимать только в дни проведения диализа после завершения каждой процедуры гемодиализа. Дополнительные изменения в режиме дозирования препарата следует проводить с тщательным мониторингом безопасности и эффективности применения препарата (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Фармакокинетика»).

Пациенты с нарушением функции печени

Начальную дозу препарата Джакави следует снизить примерно на 50% для пациентов с МФ или ИП и нарушением функции печени. Последующие изменения доз препарата должны проводиться с учетом безопасности и эффективности применения лекарственного средства. Для пациентов с РТПХ и нарушением функции печени, не связанным с РТПХ, начальную дозу препарата Джакави следует снизить примерно на 50% (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Фармакокинетика»).

Взаимодействия

Если Джакави одновременно применяют с мощными ингибиторами CYP3A4 или двойными ингибиторами ферментов CYP2C9 и CYP3A4 (например, с флуконазолом), стандартную дозу Джакави следует снизить примерно на 50% и применять дважды в день (информацию о частоте мониторинга см. в разделах «Способ применения и дозы» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Одновременное применение циторедуктивной терапии с препаратом Джакави было связано с цитопенией, поддающейся лечению (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Синдром отмены препарата

Симптомы МФ могут вернуться в течение примерно одного недели после временного перерывания или прекращения применения препарата Джакави. Случаи отмены применения препарата Джакави наблюдались среди пациентов, которые перенесли более тяжелые серьезные нежелательные реакции, в частности, при наличии острого сопутствующего заболевания. На настоящий момент не установлено, способствует ли внезапное прекращение применения препарата Джакави развитию этих явлений. Кроме случаев, когда внезапное прекращение применения препарата является необходимым, следует рассмотреть возможность постепенного снижения дозы Джакави, хотя польза такого постепенного снижения дозы не доказана.

Вспомогательные вещества

Джакави содержит лактозу. Пациентам с установленной непереносимостью некоторых сахаров следует проконсультироваться с врачом, прежде чем принимать этот лекарственный препарат. Пациентам с такими редкими наследственными заболеваниями, как непереносимість галактозы, тяжелый дефицит лактазы или глюкозо-галактозная мальабсорбция, не следует применять этот лекарственный препарат.

Этот препарат содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) на дозу, поэтому считается таким, который не содержит натрия.

Применение в период беременности или кормления грудью

Беременность

Данные о применении препарата Джакави беременным женщинам отсутствуют. Исследования на животных показали, что руксолитиниб является эмбриотоксичным и фетотоксичным препаратом. Тератогенностью не наблюдалась у щуров или кроликов. Однако пределы экспозиции и наивысшая клиническая доза были низкими, поэтому тлумачение результатов с точки зрения безопасности для человека является ограниченным. Потенциальный риск для человека неизвестен. Как меру предосторожности применение препарата Джакави во время беременности противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Женщины репродуктивного возраста/контрацепция

Женщины репродуктивного возраста должны использовать эффективные методы контрацепции во время лечения препаратом Джакави. В случае наступления беременности во время лечения препаратом Джакави оценку соотношения риска/пользы следует проводить на индивидуальной основе с тщательным рассмотрением потенциальных рисков для плода.

Кормление грудью

Препарат Джакави не следует применять во время кормления грудью, поэтому, если лечение начато, кормление грудью следует прекратить. Неизвестно, выделяется ли руксолитиниб и/или его метаболиты в грудное молоко человека. Риск для ребенка, которого кормят грудью, не может быть исключен. Наличие фармакодинамических/токсикологических данных исследований на животных показало, что руксолитиниб и его метаболиты выделяются в грудное молоко животных.

Фертильность

Данные, касающиеся влияния руксолитиниба на фертильность человека, отсутствуют. Влияние препарата на фертильность в ходе исследований на животных не наблюдалось.

Влияние на способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

Джакави не оказывает или оказывает незначительное седативное действие. Однако пациентам, которые испытывают головокружение после применения Джакави, следует воздержаться от управления автотранспортом или работы с другими механизмами.

Способ применения и дозы

Препарат Джакави следует применять перорально, независимо от приема пищи.

Если прием дозы препарата пропущен, пациенту не следует применять дополнительную дозу препарата, а в следующий раз необходимо принять обычную назначенную дозу.

Лечение препаратом Джакави должно начинать врач, имеющий опыт в применении противоопухолевых препаратов.

До начала терапии препаратом Джакави необходимо сделать общий анализ крови, включая дифференциальный подсчет лейкоцитов крови.

Показатели общего анализа крови, включая дифференциальный подсчет лейкоцитов крови, необходимо контролировать каждые 2–4 недели, а затем по клиническим показаниям до стабилизации доз препарата Джакави (см. раздел «Особенности применения»).

Дозирование

Начальная доза

Рекомендуемую начальную дозу препарата Джакави при миелофиброзе (МФ) устанавливают с учетом количества тромбоцитов (см. таблицу «Начальные дозы при миелофиброзе»).

Рекомендуемая начальная доза Джакави для пациентов с истинной полицитемией (ИП) составляет 10 мг перорально дважды в день.

Рекомендуемая начальная доза Джакави при острой и хронической реакции «трансплантат против хозяина» (РТПХ) составляет 10 мг перорально дважды в день. Джакави можно применять как добавку к длительному применению кортикостероидов и/или ингибиторов кальциневрина (ИКН).

Изменение дозы препарата

Дозы можно титровать с учетом безопасности и эффективности применения препарата.

Миелофиброз и истинная полицитемия

Если эффективность применения препарата считается недостаточной, но количественные показатели крови при этом находятся на соответствующем уровне, дозы препарата можно увеличить с 5 мг дважды в день до максимальной дозы 25 мг дважды в день.

Начальную дозу препарата не следует повышать в течение первых четырех недель лечения, а затем ее повышают не чаще чем через двухнедельные промежутки времени.

Лечение следует прекратить при количестве тромбоцитов менее 50 000/мм3 (50 × 10^9/л) или абсолютной количестве нейтрофилов менее 500/мм3 (0,5 × 10^9/л). При ИП лечение также необходимо прервать, если уровень гемоглобина ниже 8 г/дл (80 г/л). После установления показателей крови выше этих уровней применение препарата может быть возобновлено в дозе 5 мг дважды в день с постепенным увеличением дозы на основе тщательного мониторинга показателей общего анализа крови, включая дифференциальный подсчет лейкоцитов крови.

Следует снизить дозу, если во время лечения количество тромбоцитов снижается, как указано в таблице «Рекомендации по дозированию для пациентов с МФ и тромбоцитопенией», с целью избежания перерывания лечения при тромбоцитопении.

Реакция «трансплантат против хозяина»

Снижение дозы и прекращение лечения следует рассмотреть в отношении пациентов с РТПХ и тромбоцитопенией, нейтропенией или повышенным уровнем общего билирубина после стандартной поддерживающей терапии, включая факторы роста, противоинфекционные средства и переливание крови. Рекомендуется снизить дозу на один уровень (с 10 мг дважды в день до 5 мг дважды в день или с 5 мг дважды в день до 5 мг один раз в день). Пациентам, которые не переносят Джакави в дозе 5 мг один раз в день, лечение следует прекратить. Подробные рекомендации по дозированию приведены в таблице «Рекомендации по дозированию при терапии руксолитинибом пациентов с РТПХ и тромбоцитопенией, нейтропенией или повышением уровня общего билирубина».

Коррекция дозы препарата при одновременном применении мощных ингибиторов CYP3A4 или двойного ингибитора CYP2C9/3A4

Когда руксолитиниб применяется с мощными ингибиторами CYP3A4 или двойными ингибиторами ферментов CYP2C9 и CYP3A4 (например, с флуконазолом), стандартную дозу руксолитиниба следует снизить примерно на 50% и применять дважды в день (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Следует избегать применения руксолитиниба с флуконазолом в дозах, превышающих 200 мг в день.

Во время одновременного применения препарата с мощными ингибиторами CYP3A4 или двойными ингибиторами ферментов CYP2C9 и CYP3A4 рекомендуется проводить более частый (например, два раза в неделю) контроль гематологических параметров и клинических симптомов нежелательных реакций, связанных с применением Джакави.

Особые группы пациентов

Нарушение функции почек

Пациентам с легким или умеренным нарушением функции почек коррекция дозы препарата не требуется.

Для пациентов с тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина менее 30 мл/мин) рекомендуемую начальную дозу с учетом количества тромбоцитов при МФ необходимо снизить примерно на 50% и применять дважды в день. Рекомендуемая начальная доза для пациентов с ИП и РТПХ с тяжелым нарушением функции почек составляет 5 мг дважды в день. С точки зрения безопасности и эффективности во время лечения препаратом Джакави пациенты должны находиться под тщательным контролем.

Что касается дозирования для пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, которые находятся на гемодиализе, есть только ограниченные данные.

Фармакокинетическое/фармакодинамическое моделирование на основе имеющихся данных свидетельствует о том, что начальную дозу препарата для пациентов с МФ и терминальной стадией почечной недостаточности, которые находятся на гемодиализе, – это разовая доза 15–20 мг или две дозы по 10 мг, которые принимаются с интервалом 12 часов; начальную дозу применяется после процедуры диализа и только в день проведения гемодиализа. Для пациентов с МФ и количеством тромбоцитов в диапазоне между 100 000/мм3 (100 × 10^9/л) и 200 000/мм3 (200 × 10^9/л) назначается разовая доза 15 мг. Для пациентов с МФ и количеством тромбоцитов > 200 000/мм3 (> 200 × 10^9/л) – разовая доза 20 мг или две дозы по 10 мг, которые принимаются с интервалом 12 часов. Последующие дозы препарата следует применять только в дни проведения гемодиализа, после завершения каждой процедуры гемодиализа (одноразовое применение или две дозы по 10 мг с интервалом 12 часов).

Рекомендуемая начальная доза для пациентов с ИП и терминальной стадией почечной недостаточности, которая находится на гемодиализе, составляет 10 мг одноразово или 5 мг дважды в день с интервалом 12 часов и применяется после диализа только в день процедуры гемодиализа. Эти рекомендации по дозированию основаны на моделировании, а любые модификации дозы для пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности следует проводить с тщательным мониторингом безопасности и эффективности применения препарата (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Фармакокинетика»).

Нет данных о пациентах с РТПХ и терминальной стадией почечной недостаточности.

Нарушение функции печени

Для пациентов с МФ и любым нарушением функции печени рекомендуемую начальную дозу с учетом количества тромбоцитов необходимо снизить примерно на 50% и применять дважды в день. Последующие дозы препарата следует корректировать на основе тщательного мониторинга безопасности и эффективности. Рекомендуемая начальная доза составляет 5 мг дважды в день для пациентов с ИП. Пациентам, у которых диагностировано нарушение функции печени, во время применения препарата Джакави необходимо проводить полный анализ крови, включая дифференциальный подсчет лейкоцитов крови, не менее каждые один-два недели в течение первых шести недель после начала лечения препаратом Джакави, а затем по клиническим показаниям, пока функция печени и показатели крови стабилизируются. Дозу препарата Джакави можно титровать с целью снижения риска появления цитопении.

Пациентам с легким, умеренным или тяжелым нарушением функции печени, не связанным с РТПХ, начальную дозу руксолитиниба необходимо снизить на 50% (см. раздел «Фармакокинетика»).

Пациентам с уражением печени, связанным с РТПХ, и повышением уровня общего билирубина > 3 × ВМН следует чаще проводить анализ крови на токсичность. Рекомендуется снизить дозу на один уровень.

Пациенты пожилого возраста (≥ 65 лет)

Пациентам пожилого возраста дополнительное корректирование дозы препарата не требуется.

Прекращение лечения

Лечение МФ и ИП препаратом может быть продлено до тех пор, пока соотношение польза/риск остается положительным. Однако лечение необходимо прекратить через 6 месяцев, если после начала терапии не наблюдается снижение размеров селезенки или облегчение симптомов.

Пациентам, которые продемонстрировали некоторый уровень клинического улучшения, лечение руксолитинибом рекомендуется прекратить, если у них наблюдается дальнейшее увеличение размера селезенки на 40% по сравнению с размером на начальном уровне (что примерно эквивалентно увеличению объема селезенки на 25%), а также отсутствует дальнейшее ощутимое облегчение симптомов, связанных с заболеванием.

При РТПХ следует рассмотреть возможность постепенного снижения дозы препарата Джакави пациентам, которые реагируют на лечение, и после прекращения приема кортикостероидов. Рекомендуется снижать дозу препарата Джакави на 50% каждые два месяца. Следует рассмотреть вопрос о повторном увеличении дозы, если признаки или симптомы РТПХ появляются снова во время или после снижения дозы препарата Джакави.

Дети

Безопасность и эффективность применения препарата Джакави детям (возрастом до 18 лет) с МФ и ИП не изучались. Данные отсутствуют (см. раздел «Фармакодинамика»).

Безопасность и эффективность применения Джакави детям возрастом от 12 лет с РТПХ подтверждаются данными рандомизированных исследований фазы 3 REACH2 и REACH3. Доза препарата Джакави для детей с РТПХ такая же, как и для взрослых. Безопасность и эффективность применения препарата Джакави детям возрастом до 12 лет не установлена.

Передозировка

Антидот при передозировке препаратом Джакави неизвестен. Применение одноразовых доз препарата до 200 мг сопровождалось приемлемой переносимостью препарата. Применение более высоких доз препарата, чем рекомендуемые повторные дозы, сопровождалось повышенными уровнями миелосупрессии, включая лейкопению, анемию и тромбоцитопению. В таких случаях следует применять соответствующую поддерживающую терапию. Не ожидается, что проведение гемодиализа приведет к ускоренному выведению руксолитиниба из организма.

Побочные реакции

Резюме профиля безопасности

Миелофиброз

Наиболее частыми нежелательными реакциями, о которых сообщалось, были тромбоцитопения и анемия.

Гематологические нежелательные реакции (любой степени по Общим критериям терминологии для обозначения нежелательных явлений [CTCAE]) включали случаи анемии (83,8 %), тромбоцитопении (80,5 %) и нейтропении (20,8 %).

Анемия, тромбоцитопения и нейтропения являются дозозависимыми эффектами.

Три наиболее частые негематологические нежелательные реакции: синяки (33,3 %), другие кровотечи (включая носовые кровотечи, кровотечи после проведения процедур и гематурию) (24,3 %) и головокружение (21,9 %).

Три наиболее частых негематологических отклонения лабораторных показателей от нормы были представлены повышенными уровнями аланинаминотрансферазы (40,7 %), повышенными уровнями аспартатаминотрансферазы (31,5 %) и гипертриглицеридемией (25,2 %). В клинических исследованиях фазы 3 у пациентов с МФ не наблюдалась гипертриглицеридемия или повышение уровня аспартатаминотрансферазы степени тяжести 3 или 4 по CTCAE, а также не наблюдалась повышение уровня аланинаминотрансферазы или гиперхолестеринемии степени тяжести 4 по CTCAE.

Прекращение терапии из-за побочных реакций независимо от причинно-следственной связи наблюдалось у 30,0 % пациентов.

Истинная полицитемия

Наиболее частыми побочными реакциями, о которых сообщалось, были анемия и повышение уровня аланинаминотрансферазы.

Гематологические побочные реакции (любой степени по CTCAE) включали анемию (61,8 %), тромбоцитопению (25,0 %) и нейтропению (5,3 %). Анемия и тромбоцитопения 3 или 4 степени по CTCAE наблюдались у 2,9 % или 2,6 % пациентов соответственно.

Тремя наиболее частыми негематологическими побочными реакциями были увеличение массы тела (20,3 %), головокружение (19,4 %) и головная боль (17,9 %).

Тремя наиболее частыми негематологическими отклонениями лабораторных показателей (любой степени по CTCAE), идентифицированными как побочные реакции, были повышение уровней аланинаминотрансферазы (45,3 %), повышение уровней аспартатаминотрансферазы (42,6 %) и гиперхолестеринемия (34,7 %). Повышение уровней аланинаминотрансферазы или гиперхолестеринемии 4 степени по CTCAE не наблюдалось, был зарегистрирован 1 случай повышения уровней аспартатаминотрансферазы 4 степени по CTCAE.

Прекращение терапии из-за побочных реакций независимо от причинно-следственной связи наблюдалось у 19,4 % пациентов.

Острая РТПХ

Наиболее частыми общими нежелательными реакциями были тромбоцитопения, анемия и нейтропения.

Гематологические отклонения лабораторных показателей от нормы, определенные как нежелательные реакции, включали тромбоцитопению (85,2 %), анемию (75,0 %) и нейтропению (65,1 %). Анемия 3 степени была зарегистрирована у 47,7 % пациентов (степень 4 не предусмотрена согласно CTCAE версии 4.03). Тромбоцитопения 3 и 4 степеней отмечалась у 31,3 % и 47,7 % пациентов.

Три наиболее частые негематологические побочные реакции включали цитомегаловирусную (ЦМВ) инфекцию (32,3 %), сепсис (25,4 %) и инфекции мочевыводящих путей (17,9 %).

Три наиболее частых негематологических отклонения лабораторных показателей от нормы, определенные как нежелательные реакции, включали повышенный уровень аланинаминотрансферазы (54,9 %), повышенный уровень аспартатаминотрансферазы (52,3 %) и гиперхолестеринемию (49,2 %). Большинство из них были 1 и 2 степеней тяжести.

Прекращение терапии из-за нежелательных явлений, независимо от причинного связи, наблюдалось у 29,4 % пациентов.

Хроническая РТПХ

Наиболее частыми общими нежелательными реакциями были анемия, гиперхолестеринемия и повышенный уровень аспартатаминотрансферазы.

Гематологические отклонения лабораторных показателей от нормы, определенные как нежелательные реакции, включали анемию (68,6 %), тромбоцитопению (34,4 %) и нейтропению (36,2 %). Анемия 3 степени была зарегистрирована у 14,8 % пациентов (степень 4 не предусмотрена согласно CTCAE версии 4.03). Нейтропения 3 и 4 степеней отмечалась у 9,5 % и 6,7 % пациентов.

Три наиболее частые негематологические побочные реакции включали артериальную гипертензию (15,0 %), головную боль (10,2 %) и инфекции мочевыводящих путей (9,3 %).

Три наиболее частых негематологических отклонения лабораторных показателей от нормы, определенные как нежелательные реакции, включали гиперхолестеринемию (52,3 %), повышенный уровень аспартатаминотрансферазы (52,2 %) и повышенный уровень аланинаминотрансферазы (43,1 %). Большинство из них были 1 и 2 степеней тяжести.

Прекращение терапии из-за нежелательных явлений, независимо от причинного связи, наблюдалось у 18,1 % пациентов.

Резюме побочных реакций во время клинических исследований

Безопасность у пациентов с МФ оценивалась по данным долгосрочных наблюдений в рамках двух исследований фазы 3 (COMFORT I и COMFORT II), включая данные, полученные у пациентов, которые изначально были рандомизированы в группу руксолитиниба (n = 301), и у пациентов, которые прошли курс лечения руксолитинибом после перехода из контрольной группы (n = 156). Медиана экспозиции, на которой основаны категории частоты нежелательных реакций на препарат (НРП), у пациентов с МФ составляет 30,5 месяцев (диапазон от 0,3 до 68,1 месяца).

Безопасность у пациентов с ИП оценивалась по данным долгосрочных наблюдений в рамках двух исследований фазы 3 (RESPONSE, RESPONSE 2), включая данные, полученные у пациентов, которые изначально были рандомизированы в группу руксолитиниба (n = 184), и у пациентов, которые прошли курс лечения руксолитинибом после перехода из контрольной группы (n = 156). Медиана экспозиции, на которой основаны категории частоты НРП, у пациентов с ИП составляет 41,7 месяцев (диапазон от 0,03 до 59,7 месяца).

Безопасность применения препарата Джакави пациентам с острой РТПХ изучалась в исследовании фазы 3 REACH2, включающем данные, полученные у пациентов, которые изначально были рандомизированы в группу препарата Джакави (n = 152), и пациентов, которые прошли курс лечения препаратом Джакави после перехода из группы лучшей доступной терапии (ЛДТ) (n = 49). Медиана экспозиции, на которой основаны категории частоты НРП, составила 8,9 недель (диапазон от 0,3 до 66,1 недели).

Безопасность применения препарата Джакави пациентам с хронической РТПХ изучалась в исследовании фазы 3 REACH3, включающем данные, полученные у пациентов, которые изначально были рандомизированы в группу препарата Джакави (n = 165), и пациентов, которые прошли курс лечения препаратом Джакави после перехода из группы лучшей доступной терапии (n = 61). Медиана экспозиции, на которой основаны категории частоты НРП, составила 41,4 недели (диапазон от 0,7 до 127,3 недели).

В программе проведения клинических исследований тяжесть нежелательных реакций на применение препарата оценивалась на основе CTCAE, которые определяют степень 1 – легкая степень, степень 2 – умеренная степень, степень 3 – тяжелая степень, степень 4 – опасная для жизни или инвалидизирующая, степень 5 – летальная.

Частота побочных реакций на препарат в 3 фазе исследований с участием пациентов с МФ и ИП

Частота побочных реакций на препарат, о которых сообщалось в исследованиях 3 фазы с участием пациентов с РТПХ

Описание отдельных побочных реакций на применение лекарственного средства

Анемия

В клинических исследованиях фазы 3 у пациентов с МФ медиана времени до первого проявления анемии со степенью тяжести 2 по CTCAE или выше составила 1,5 месяца. Один пациент (0,3 %) прекратил лечение из-за развития анемии.

У пациентов, получавших руксолитиниб, средняя величина максимального снижения уровня гемоглобина от исходного уровня составила 10 г/л после 8−12 недель терапии, после чего уровень гемоглобина постепенно восстанавливался до нового равновесного показателя, который был примерно на 5 г/л ниже исходного. Эта закономерность наблюдалась у пациентов независимо от того, проводилась ли им во время лечения трансфузия.

В рандомизированном, плацебо-контролируемом исследовании COMFORT I 60,6 % пациентов с МФ, получавших лечение препаратом Джакави, и 37,7 % пациентов с МФ, получавших плацебо, проводили переливание эритроцитарной массы в период рандомизированного лечения. В исследовании COMFORT II частота переливания эритроцитарной массы составила 53,4 % в группе применения препарата Джакави и 41,1 % в группе оптимального доступного лечения.

В рандомизированном периоде базовых исследований об анемии реже сообщали у пациентов с ИП (40,8 %) по сравнению с пациентами с МФ (82,4 %). У популяции пациентов с ИП об事件ах со степенью тяжести 3 и 4 по CTCAE сообщали в 2,7 %, тогда как у популяции пациентов с МФ частота составила 42,56 %.

Во время исследований фазы 3 с участием пациентов с острой и хронической РТПХ об анемии со степенью тяжести 3 по CTCAE сообщали у 47,7 % и 14,8 % пациентов.

Тромбоцитопения

В клинических исследованиях фазы 3 у пациентов с МФ, у которых развилась тромбоцитопения со степенью тяжести 3 или 4, медиана времени до первого проявления составила примерно 8 недель. В целом тромбоцитопения была обратимой после снижения дозы или перерывания лечения. Медиана времени до восстановления количества тромбоцитов свыше 50000/мм3 составила 14 дней. В рандомизированный период переливания тромбоцитарной массы проводились у 4,7 % пациентов, получавших руксолитиниб, и у 4,0 % пациентов, получавших контрольные схемы лечения. Прекращение лечения из-за тромбоцитопении наблюдалось у 0,7 % пациентов, получавших руксолитиниб, и у 0,9 % пациентов, получавших контрольные схемы лечения. У пациентов с количеством тромбоцитов до начала лечения 100000–200000/мм3 была более высокая частота тромбоцитопении со степенью тяжести 3 или 4 по сравнению с пациентами с количеством тромбоцитов > 200000/мм3 (64,2 % по сравнению с 38,5 %).

В рандомизированный период базовых исследований тромбоцитопения реже возникала у пациентов с ИП (16,8 %) по сравнению с пациентами с МФ (69,8 %). Частота тяжелых случаев (т.е. со степенью 3 или 4 по CTCAE) тромбоцитопении у пациентов с ИП (2,7 %) была ниже, чем у пациентов с МФ (11,6 %).

В исследовании фазы 3 с участием пациентов с острой РТПХ тромбоцитопения со степенью тяжести 3 и 4 наблюдалась у 31,3 % и 47,7 % пациентов. В исследовании фазы 3 с участием пациентов с хронической РТПХ частота развития тромбоцитопении со степенью тяжести 3 и 4 была ниже (5,9 % и 10,7 %), чем у пациентов с острой РТПХ.

Нейтропения

В клинических исследованиях фазы 3 у пациентов с МФ, у которых развилась нейтропения со степенью тяжести 3 или 4, медиана времени до первого проявления составила примерно 12 недель. В рандомизированный период об перерывании лечения или снижении дозы из-за нейтропении сообщали у 1,0 % пациентов, а у 0,3 % пациентов лечение было отменено из-за нейтропении.

В рандомизированный период исследований фазы 3 с участием пациентов с ИП об нейтропении сообщали у 1,6 % пациентов, получавших руксолитиниб, по сравнению с 7 % пациентов контрольной группы. В группе руксолитиниба у одного пациента развилась нейтропения со степенью тяжести 4 по CTCAE. Во время длительного наблюдения за пациентами, получавшими руксолитиниб, сообщалось о нейтропении 4 степени по CTCAE у 2 пациентов.

В клинических исследованиях фазы 3 у пациентов с острой РТПХ нейтропения со степенью тяжести 3 или 4 наблюдалась у 17,9 % и 20,6 % пациентов. В клинических исследованиях фазы 3 у пациентов с хронической РТПХ частота развития нейтропении со степенью тяжести 3 или 4 была ниже (9,5 % и 6,7 %), чем у пациентов с острой РТПХ.

Кровотечи

В базовых исследованиях фазы 3 с участием пациентов с МФ об случаях кровотечи (включая внутричерепные кровоизлияния и кровотечи желудочно-кишечного тракта, синяки и другие кровотечи) сообщали у 32,6 % пациентов, получавших руксолитиниб, и у 23,2 % пациентов, получавших контрольное лечение (плацебо или оптимальное доступное лечение). Частота событий со степенью тяжести 3−4 была подобной у пациентов, получавших лечение руксолитинибом или контрольное лечение (4,7 % по сравнению с 3,1 %). Большинство пациентов с кровотечением во время лечения сообщали о синяках (65,3 %). Об синяках чаще сообщали пациенты, получавшие руксолитиниб, по сравнению с теми, кто получал контрольное лечение (21,3 % по сравнению с 11,6 %). Об внутричерепных кровоизлияниях сообщали у 1 % пациентов, получавших руксолитиниб, и у 0,9 % пациентов, получавших контрольное лечение. Об кровотечах желудочно-кишечного тракта сообщали у 5,0 % пациентов, получавших лечение руксолитинибом, по сравнению с 3,1 % при контрольном лечении. Об других кровотечах (включая носовые кровотечи, кровотечи после проведения процедур и гематурию) сообщали у 13,3 % пациентов, получавших лечение руксолитинибом, и у 10,3 % при контрольном лечении.

Во время длительного наблюдения в рамках клинических исследований фазы 3 с участием пациентов с МФ общая частота случаев кровотечи увеличилась пропорционально увеличению времени наблюдения. Утворення синяков является наиболее частым сообщаемым случаем кровотечи (33,3 %). Внутричерепные кровоизлияния и кровотечи желудочно-кишечного тракта отмечались у 1,3 % и 10,1 % пациентов соответственно.

В сравнительный период исследований фазы 3 с участием пациентов с ИП об случаях кровотечи (включая внутричерепные кровоизлияния и кровотечи желудочно-кишечного тракта, синяки и другие кровотечи) сообщали у 16,8 % пациентов, получавших руксолитиниб, у 15,3 % пациентов, получавших оптимальное доступное лечение в исследовании RESPONSE, и у 12,0 % пациентов, получавших оптимальное доступное лечение в исследовании RESPONSE 2. Об синяках сообщали у 10,3 % пациентов, получавших лечение руксолитинибом, у 8,1 % пациентов, получавших оптимальное доступное лечение в исследовании RESPONSE, и у 2,7 % пациентов, получавших оптимальное доступное лечение в исследовании RESPONSE 2. Об внутричерепных кровоизлияниях или кровотечах желудочно-кишечного тракта у пациентов, получавших руксолитиниб, не сообщали. У одного пациента, получавшего лечение руксолитинибом, был случай кровотечи со степенью тяжести 3 (кровотечение после проведения процедуры); об случаях кровотечи со степенью тяжести 4 не сообщали. Об других кровотечах (включая носовую кровотечу, кровотечение после проведения процедуры, кровоточивость ясен) сообщали у 8,7 % пациентов, получавших лечение руксолитинибом, у 6,3 % пациентов, получавших оптимальное доступное лечение в исследовании RESPONSE, и у 6,7 % пациентов, получавших оптимальное доступное лечение в исследовании RESPONSE 2.

Во время длительного наблюдения в рамках исследований фазы 3 с участием пациентов с ИП общая частота случаев кровотечи увеличилась пропорционально увеличению времени наблюдения. Утворення синяков является наиболее частым сообщаемым случаем кровотечи (17,4 %). Внутричерепные кровоизлияния и кровотечи желудочно-кишечного тракта отмечались соответственно у 0,3 % и 3,5 % пациентов.

В сравнительный период исследования фазы 3 с участием пациентов с острой РТПХ случаи кровотечи отмечались у 25,0 % и 22,0 % пациентов соответственно в группах руксолитиниба и ННТ. Случаи кровотечи были в целом подобными у пациентов обеих групп лечения: синяки (5,9 % у группы руксолитиниба против 6,7 % у группы ННТ), кровотечи желудочно-кишечного тракта (9,2 % против 6,7 %) и другие кровотечи (13,2 % против 10,7 %). Внутричерепные кровоизлияния отмечались у 0,7 % пациентов в группе ННТ и не были зафиксированы у ни одного пациента в группе руксолитиниба.

В сравнительный период исследования фазы 3 с участием пациентов с хронической РТПХ случаи кровотечи отмечались у 11,5 % и 14,6 % пациентов соответственно в группах руксолитиниба и ННТ. Случаи кровотечи были в целом подобными у пациентов обеих групп лечения: синяки (4,2 % у группы руксолитиниба против 2,5 % у группы ННТ), кровотечи желудочно-кишечного тракта (1,2 % против 3,2 %) и другие кровотечи (6,7 % против 10,1 %). Об случаях внутричерепных кровоизлияний не сообщали в ни одной группе лечения.

Инфекции

В базовых исследованиях фазы 3 у пациентов с МФ об инфекции мочевыводящих путей со степенью тяжести 3 или 4 сообщали у 1,0 % пациентов, об оперизувальном герпесе – у 4,3 % и об туберкулезе – у 1,0 %. В клинических исследованиях фазы 3 об сепсисе сообщали у 3,0 % пациентов. Результаты расширенного дальнейшего наблюдения за пациентами, получавшими руксолитиниб, продемонстрировали отсутствие тенденции к увеличению частоты сепсиса с течением времени.

В рандомизированный период исследований фазы 3 у пациентов с ИП об инфекции мочевыводящих путей со степенью тяжести 3 по CTCAE сообщали в одном случае (0,5 %), случаев со степенью тяжести 4 не было. Частота оперизувального герпеса была подобной у пациентов с ИП (4,3 %) и пациентов с МФ (4,0 %). Было одно сообщение о постгерпетической невралгии со степенью тяжести 3 по CTCAE у пациентов с ИП. Пневмония наблюдалась у 0,5 % пациентов, получавших лечение руксолитинибом, по сравнению с 1,6 % пациентов, получавших контрольное лечение. У ни одного пациента в группе руксолитиниба не сообщали о сепсисе или туберкулезе.

Во время длительного наблюдения в рамках исследований фазы 3 с участием пациентов с ИП часто сообщали об инфекциях мочевыводящих путей (11,8 %), оперизувальном герпесе (14,7 %) и пневмонии (7,1 %). Сепсис был зарегистрирован у 0,6 % пациентов. При длительном наблюдении у ни одного пациента не наблюдался туберкулез.

В сравнительный период исследования фазы 3 с участием пациентов с острой РТПХ инфекции мочевыводящих путей отмечались у 9,9 % (степень ≥ 3, 3,3 %) пациентов в группе руксолитиниба по сравнению с 10,7 % (степень ≥ 3, 6,0 %) в группе ННТ. ЦМВ инфекции отмечались у 28,3 % (степень ≥ 3, 9,3 %) пациентов в группе руксолитиниба по сравнению с 24,0 % (степень ≥ 3, 10,0 %) в группе ННТ. Случаи сепсиса отмечались у 12,5 % (степень ≥ 3, 11,1 %) пациентов в группе руксолитиниба по сравнению с 8,7 % (степень ≥ 3, 6,0 %) в группе ННТ. Вирусная инфекция BK наблюдалась только в группе руксолитиниба у 3 пациентов, у которых зарегистрирован один случай степени 3. По результатам расширенного дальнейшего наблюдения за пациентами, получавшими руксолитиниб, инфекции мочевыводящих путей отмечались у 17,9 % (степень ≥ 3, 6,5 %) пациентов, а ЦМВ инфекции отмечались у 32,3 % (степень ≥ 3, 11,4 %) пациентов. ЦМВ инфекции с поражением органа отмечались у очень немногих пациентов; ЦМВ колит, ЦМВ энтерит и ЦМВ инфекция желудочно-кишечного тракта любой степени тяжести отмечались у четырех, двух и одного пациента соответственно. Случаи сепсиса, включая септический шок, любой степени тяжести отмечались у 25,4 % (степень ≥ 3, 21,9 %) пациентов.

В сравнительный период исследования фазы 3 с участием пациентов с хронической РТПХ инфекции мочевыводящих путей отмечались у 8,5 % (степень ≥ 3, 1,2 %) пациентов в группе руксолитиниба по сравнению с 6,3 % (степень ≥ 3, 1,3 %) в группе ННТ. Вирусная инфекция BK (Betapolyomavirus) отмечалась у 5,5 % (степень ≥ 3, 0,6 %) пациентов в группе руксолитиниба по сравнению с 1,3 % в группе ННТ. ЦМВ инфекции отмечались у 9,1 % (степень ≥ 3, 1,8 %) пациентов в группе руксолитиниба по сравнению с 10,8 % (степень ≥ 3, 1,9 %) в группе ННТ. Случаи сепсиса отмечались у 2,4 % (степень ≥ 3, 2,4 %) пациентов в группе руксолитиниба по сравнению с 6,3 % (степень ≥ 3, 5,7 %) в группе ННТ. По результатам расширенного дальнейшего наблюдения за пациентами, получавшими руксолитиниб, инфекции мочевыводящих путей и вирусные инфекции БК (Betapolyomavirus) отмечались у 9,3 % (степень ≥ 3, 1,3 %) и 4,9 % (степень ≥ 3, 0,4 %) пациентов. ЦМВ инфекции и случаи сепсиса отмечались у 8,8 % (степень ≥ 3, 1,3 %) и 3,5 % (степень ≥ 3, 3,5 %) пациентов.

Повышенный уровень липазы

В рандомизированный период исследования RESPONSE снижение уровней липазы было выше в группе руксолитиниба по сравнению с контрольной группой, главным образом из-за разницы в повышениях 1 степени (18,2 % против 8,1 %). Повышения степени ≥ 2 были подобными в группах лечения. В исследовании RESPONSE 2 частота была сравнимой в группе руксолитиниба и контрольной группе (10,8 % против 8 %). Во время длительного наблюдения в рамках исследований фазы 3 с участием пациентов с ИП у 7,4 % и 0,9 % пациентов сообщали о повышении уровня липазы 3 и 4 степени. У этих пациентов не сообщали о сопутствующих признаках и симптомах панкреатита и о повышенном уровне липазы.

В исследованиях фазы 3 с участием пациентов с МФ высокие уровни липазы отмечались у 18,7 % и 19,3 % пациентов в группе руксолитиниба по сравнению с 16,6 % и 14,0 % в контрольных группах во время исследований COMFORT I и COMFORT II. Об сопутствующих признаках и симптомах панкреатита не сообщали у пациентов с повышенным уровнем липазы.

В сравнительный период исследования фазы 3 с участием пациентов с острой РТПХ новые или ухудшенные значения липазы зафиксированы у 19,7 % пациентов в группе руксолитиниба по сравнению с 12,5 % в группе ННТ; соответствующее увеличение случаев степени 3 (3,1 % против 5,1 %) и степени 4 (0 % против 0,8 %) заболевания было подобным. По результатам расширенного дальнейшего наблюдения за пациентами, получавшими руксолитиниб, значения повышенной активности липазы отмечались у 32,2 % пациентов; заболевания степеней 3 и 4 отмечались у 8,7 % и 2,2 % пациентов.

В сравнительный период исследования фазы 3 с участием пациентов с хронической РТПХ новые или ухудшенные значения липазы отмечались у 32,1 % пациентов в группе руксолитиниба по сравнению с 23,5 % в группе ННТ; соответствующее увеличение случаев степени 3 (10,6 % против 6,2 %) и степени 4 (0,6 % против 0 %) заболевания было подобным. По результатам расширенного дальнейшего наблюдения за пациентами, получавшими руксолитиниб, значения повышенной активности липазы отмечались у 35,9 % пациентов; заболевания степеней 3 и 4 отмечались у 9,5 % и 0,4 % пациентов.

Повышенный систолический артериальный тиск

В базовых исследованиях фазы 3 у пациентов с МФ повышение систолического артериального давления от исходного уровня на 20 мм рт. ст. и выше хотя бы на одном из визитов задокументировано у 31,5 % пациентов по сравнению с 19,5 % пациентов, получавших контрольное лечение. В исследовании COMFORT I (пациенты с МФ) среднее увеличение систолического артериального давления от исходного уровня составило 0−2 мм рт. ст. при лечении руксолитинибом по сравнению со снижением на 2−5 мм рт. ст. в группе плацебо. Результаты исследования COMFORT II продемонстрировали незначительную разницу в средних величинах между пациентами с МФ, получавшими руксолитиниб, по сравнению с теми, кто получал контрольное лечение.

В рандомизированный период базового исследования у пациентов с ИП средняя величина систолического артериального давления увеличивалась на 0,65 мм рт. ст. в группе руксолитиниба по сравнению со снижением на 2 мм рт. ст. в группе оптимального доступного лечения.

Дети

Всего 20 пациентов в возрасте от 12 до < 18 лет с РТПХ были проанализированы в отношении безопасности: 9 пациентов (5 в группе руксолитиниба и 4 в группе ННТ) в исследовании REACH2 и 11 пациентов (4 в группе руксолитиниба и 7 в группе ННТ) в исследовании REACH3. Учитывая подобную экспозицию, наблюдаемую у детей и взрослых, нежелательные реакции на руксолитиниб при применении в рекомендуемой дозе 10 мг дважды в день подобны по частоте и степени тяжести.

Пациенты пожилого возраста

Всего 29 пациентов в исследовании REACH2 и 25 пациентов в исследовании REACH3 в возрасте > 65 лет, получавших руксолитиниб, были проанализированы в отношении безопасности. Не было выявлено новых проблем с безопасностью, а профиль безопасности у пациентов в возрасте > 65 лет в целом согласуется с профилем безопасности, наблюдаемым у пациентов в возрасте от 18 до 65 лет.

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях

Сообщения о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеют важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения пользы/риска при применении этого лекарственного средства. Медическим и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать о всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствии эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему по фармаконадзору по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua

Срок годности

3 года.

Условия хранения

Хранить при температуре не выше 25 °C. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка

По 14 таблеток в блистере, по 4 блистера в коробке из картона упаковочного.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

Новартіс Фарма Штейн АГ / Novartis Pharma Stein AG.

Место нахождения производителя и адрес места осуществления его деятельности

Шаффхаусерштрассе, 4332 Штейн, Швейцария / Schaffhauserstrasse, 4332 Stein, Switzerland.