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INSTRUÇÕES para aplicação médica do medicamento ATOMOXETINA^®(ATOMOXETINA)

Composição

substância ativa: atomoxetina na forma de cloridrato de atomoxetina; 1 cápsula contém 11,43 mg ou 20,57 mg ou 28,57 mg ou 45,71 mg de cloridrato de atomoxetina, equivalente a 10 mg ou 18 mg ou 25 mg ou 40 mg de atomoxetina; excipientes: amido de milho pré-gelatinizado (amido 1500), dióxido de silício coloidal anidro, dimeticona (350); composição da cápsula: para cápsulas de 10 mg: gelatina, lauril sulfato de sódio (E 487), dióxido de titânio (E 171), água purificada; para cápsulas de 18 mg: gelatina, lauril sulfato de sódio (E 487), dióxido de titânio (E 171), óxido de ferro amarelo (E 172), água purificada; para cápsulas de 25 mg e 40 mg: gelatina, lauril sulfato de sódio (E 487), dióxido de titânio (E 171), indigocarmina (E 132), água purificada; tinta de impressão (preta): solução de shellac 45% (20% etereificado) em etanol, óxido de ferro preto (E172), propilenoglicol (E1520).

Forma farmacêutica

Cápsulas duras.

Propriedades físico-químicas principais

Cápsulas de 10 mg: pó branco em cápsula de gelatina dura tamanho nº 3, tampa opaca branca com a inscrição "10" e corpo opaco branco com a inscrição "mg"; cápsulas de 18 mg: pó branco em cápsula de gelatina dura tamanho nº 3, tampa opaca amarela com a inscrição "18" e corpo opaco branco com a inscrição "mg"; cápsulas de 25 mg: pó branco em cápsula de gelatina dura tamanho nº 3, tampa opaca azul com a inscrição "25" e corpo opaco branco com a inscrição "mg"; cápsulas de 40 mg: pó branco em cápsula de gelatina dura tamanho nº 3, tampa opaca azul com a inscrição "40" e corpo opaco azul com a inscrição "mg".

Grupo farmacoterapêutico

Medicamentos estimulantes e nootrópicos. Simpaticomiméticos de ação central. Atomoxetina. Código ATC N06B A09.

Propriedades farmacológicas

Farmacodinâmica

Mecanismo de ação e efeitos farmacodinâmicos

A atomoxetina é um inibidor seletivo e potente do transportador de noradrenalina pré-sináptico, cujo mecanismo de ação provável é o de exercer um efeito indireto sobre os transportadores de serotonina e dopamina. A atomoxetina tem uma afinidade mínima com outros receptores noradrenérgicos ou outros transportadores ou receptores de neurotransmissores. A atomoxetina tem dois principais metabólitos oxidativos - 4-hidroxiatomoxetina e N-desmetilatomoxetina. A 4-hidroxiatomoxetina tem uma eficácia igual à da atomoxetina como inibidor do transportador de noradrenalina, mas, ao contrário da atomoxetina, este metabólito também tem uma atividade inibitória sobre o transportador de serotonina. No entanto, qualquer efeito sobre este transportador é geralmente mínimo, pois a maior parte da 4-hidroxiatomoxetina sofre uma metabolização adicional, portanto, circula no plasma sanguíneo em concentrações significativamente mais baixas (1% da concentração de atomoxetina em pacientes que são metabolizadores rápidos e 0,1% da concentração de atomoxetina em pacientes que são metabolizadores lentos). A N-desmetilatomoxetina tem uma atividade farmacológica significativamente mais baixa em comparação com a atomoxetina. No estado de equilíbrio, ela circula no plasma sanguíneo em concentrações mais baixas em metabolizadores rápidos e em concentrações comparáveis às do medicamento original em metabolizadores lentos.

A atomoxetina não é um estimulante e não é um derivado de anfetamina. No processo de investigação do potencial de dependência em adultos, onde os efeitos da atomoxetina e do placebo foram comparados, a atomoxetina não foi associada a um modelo de resposta que indique propriedades de estimulante ou euforizante.

Eficácia clínica e segurança

Pacientes pediátricos

É sabido que a atomoxetina foi investigada em ensaios clínicos com crianças e adolescentes com transtorno de déficit de atenção e hiperatividade (TDAH). Foi observada uma vantagem estatisticamente significativa da atomoxetina em relação ao placebo na redução dos sintomas e sinais do TDAH, bem como na manutenção da resposta. Após um ano de tratamento com atomoxetina, os pacientes foram menos propensos a recaírem ou a apresentarem uma recorrência parcial dos sintomas em comparação com os pacientes que interromperam o tratamento ativo e passaram para o placebo. Em crianças e adolescentes, é necessário realizar uma avaliação periódica da eficácia do tratamento contínuo durante o tratamento de longo prazo.

A atomoxetina foi eficaz tanto quando administrada uma vez ao dia quanto quando a dose foi dividida em duas administrações - de manhã e à tarde / no início da noite.

Estudos com comparador ativo

É sabido que, em um estudo cujo objetivo era confirmar a não inferioridade da atomoxetina em relação ao metilfenidato de liberação prolongada padrão, o comparador foi associado a uma frequência de resposta mais alta do que a atomoxetina.

Pacientes adultos

É sabido que a atomoxetina foi investigada em ensaios clínicos com pacientes adultos diagnosticados com TDAH de acordo com os critérios diagnósticos do DSM-IV. Foi observada uma vantagem estatisticamente significativa da atomoxetina em relação ao placebo na redução dos sintomas e sinais do TDAH. Na análise da resposta clínica significativa nos estudos, foram observadas taxas de resposta estatisticamente significativamente mais altas do que nos pacientes que receberam placebo.

É sabido que, em estudos com pacientes com TDAH e alcoolismo ou transtorno de ansiedade social concomitante, houve uma melhora nos sintomas do TDAH. Em um estudo com pacientes que abusavam de álcool, não houve diferença entre os grupos da atomoxetina e do placebo em relação ao consumo de álcool. Em um estudo com pacientes com transtorno de ansiedade social, a administração da atomoxetina não piorou o curso do transtorno.

É sabido que, em um estudo, foi demonstrada a eficácia da atomoxetina na manutenção da resposta ao tratamento.

Estudos do efeito sobre o intervalo QT/QTc

É sabido que, em um estudo sobre o efeito sobre o intervalo QT/QTc, os pacientes que receberam atomoxetina apresentaram um intervalo QTc estatisticamente não diferente do grupo placebo. Com o aumento da concentração da atomoxetina, foi observado um aumento mínimo do intervalo QTc.

Farmacocinética

Os parâmetros farmacocinéticos da atomoxetina em crianças e adolescentes são semelhantes aos dos adultos. A farmacocinética da atomoxetina não foi avaliada em crianças com menos de 6 anos de idade.

Absorção

Após a administração oral, a atomoxetina é rapidamente e quase completamente absorvida, atingindo uma concentração máxima no plasma sanguíneo (Cmax) aproximadamente 1-2 horas após a administração. A biodisponibilidade absoluta da atomoxetina após a administração oral variou de 63% a 94%, dependendo das diferenças entre os pacientes no metabolismo pré-sistêmico moderado. A atomoxetina pode ser administrada independentemente da ingestão de alimentos.

Distribuição

A atomoxetina é amplamente distribuída e fortemente (98%) ligada às proteínas plasmáticas, principalmente à albumina.

Biometabolismo

A atomoxetina sofre biotransformação principalmente através da via do citocromo P450 2D6 (CYP2D6). Indivíduos com uma atividade reduzida desta via (metabolizadores lentos) representam aproximadamente 7% da população de raça europeia e têm uma concentração mais alta de atomoxetina no plasma sanguíneo em comparação com pacientes com atividade normal (metabolizadores rápidos). Em metabolizadores lentos, a área sob a curva farmacocinética "concentração-tempo" (AUC) da atomoxetina é aproximadamente 10 vezes maior, e o valor de Css max é quase 5 vezes maior do que nos metabolizadores rápidos. O principal metabólito oxidativo é a 4-hidroxiatomoxetina, que é rapidamente submetida à glicuronidação. A 4-hidroxiatomoxetina tem uma atividade igual à da atomoxetina, mas circula no plasma sanguíneo em concentrações significativamente mais baixas. Embora a 4-hidroxiatomoxetina seja formada principalmente sob a influência do CYP2D6, em indivíduos com deficiência de atividade do CYP2D6, a 4-hidroxiatomoxetina pode ser formada sob a influência de vários outros enzimas do citocromo P450, mas com uma velocidade mais baixa. Em doses terapêuticas, a atomoxetina não inibe nem induz o CYP2D6.

Enzimas do citocromo P450: a atomoxetina não causou uma inibição ou indução clinicamente significativa das enzimas do citocromo P450, incluindo CYP1A2, CYP3A, CYP2D6 e CYP2C9.

Eliminação

O período de meia-vida da atomoxetina após a administração oral é de aproximadamente 3,6 horas em metabolizadores rápidos e 21 horas em metabolizadores lentos. A atomoxetina é eliminada principalmente na forma de 4-hidroxiatomoxetina O-glicuronídeo e, em grande parte, na urina.

Linearidade/ não linearidade

A farmacocinética da atomoxetina é linear na faixa de doses estudada, tanto em metabolizadores rápidos quanto em metabolizadores lentos.

Populações especiais

Disfunção hepática

A disfunção hepática leva a uma redução na depuração da atomoxetina, aumento da AUC da atomoxetina (a AUC aumenta duas vezes em disfunção hepática moderada e quatro vezes em disfunção hepática grave) e prolongamento do período de meia-vida do medicamento original em comparação com indivíduos saudáveis com o mesmo genótipo de metabolizador rápido do CYP2D6. Pacientes com disfunção hepática moderada ou grave (classes B e C da classificação de Child-Pugh) necessitam de ajuste das doses iniciais e finais (ver seção "Posologia e administração").

A concentração plasmática média da atomoxetina em pacientes com doença renal terminal (DRT) foi geralmente mais alta do que a concentração média em indivíduos saudáveis, o que foi confirmado pelo aumento dos valores de Cmax (diferença de 7%) e AUC0-∞ (diferença de aproximadamente 65%). Após a correção para o peso corporal, as diferenças entre os dois grupos foram mínimas. A farmacocinética da atomoxetina e de seus metabólitos em pacientes com DRT sugere que não há necessidade de ajuste da dose (ver seção "Posologia e administração").

Características clínicas

Indicações

A atomoxetina é indicada para o tratamento do transtorno de déficit de atenção e hiperatividade (TDAH) em crianças a partir de 6 anos de idade, adolescentes e adultos, como parte de um programa de tratamento abrangente. O tratamento deve ser iniciado por um especialista com experiência no tratamento do TDAH, como um pediatra, psiquiatra infantil/adolescente ou psiquiatra. O diagnóstico deve ser feito de acordo com os critérios atuais do DSM (Critérios de Diagnóstico e Estatísticos de Transtornos Mentais) ou as diretrizes da CID (Classificação Internacional de Doenças).

Em adultos, é necessário confirmar a presença de sintomas de TDAH que surgiram na infância. É aconselhável envolver uma pessoa não interessada no processo de tomada de decisão, e não se deve iniciar o tratamento com atomoxetina se a presença de sintomas de TDAH na infância não for confirmada. O diagnóstico não pode ser feito com base apenas na presença de um ou mais sintomas de TDAH. Com base na avaliação clínica, os pacientes devem ter sintomas de TDAH de pelo menos gravidade moderada, o que é confirmado por uma disfunção funcional de gravidade moderada em pelo menos 2 áreas (por exemplo, social, acadêmica e/ou profissional), que afetam diferentes aspectos da vida.

Informações adicionais sobre segurança

O programa de tratamento abrangente geralmente inclui medidas psicológicas, educacionais e sociais e visa estabilizar o estado dos pacientes com síndrome de comportamento que pode incluir sintomas como instabilidade crônica da atenção, distração patológica, labilidade emocional, impulsividade, hiperatividade moderada ou grave, sinais neurológicos mínimos e anormalidades no eletroencefalograma. Em alguns casos, pode haver disfunção de aprendizado.

O tratamento farmacológico é indicado para não todos os pacientes com essa síndrome, portanto, a decisão de usar o medicamento deve ser baseada em uma avaliação muito cuidadosa da gravidade dos sintomas e do grau de disfunção, considerando a idade do paciente e a duração dos sintomas.

Contraindicações

Hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer um dos excipientes do medicamento.

A atomoxetina não deve ser prescrita em combinação com inibidores da monoamina oxidase (IMAO). A atomoxetina não pode ser administrada por pelo menos 2 semanas após a interrupção do tratamento com IMAO. O tratamento com IMAO não deve ser iniciado dentro de 2 semanas após a interrupção da atomoxetina.

O medicamento não pode ser prescrito para pacientes com glaucoma de ângulo estreito, pois a administração da atomoxetina foi associada a um aumento da frequência de ocorrência de midríase.

A atomoxetina não deve ser prescrita para pacientes com doenças cardiovasculares graves ou distúrbios cerebrovasculares (ver seção "Precauções"). As doenças cardiovasculares graves podem incluir hipertensão grave, insuficiência cardíaca, doença oclusiva arterial, angina de peito, cardiomiopatia, infarto do miocárdio, arritmia potencialmente fatal e canalopatia (distúrbios causados pela disfunção dos canais iônicos). Os distúrbios cerebrovasculares graves podem incluir aneurisma cerebral ou acidente vascular cerebral.

A atomoxetina não deve ser prescrita para pacientes com feocromocitoma ou feocromocitoma na história (ver seção "Precauções").

Interações medicamentosas e outras interações

Efeito de outros medicamentos na atomoxetina

IMAO. A atomoxetina não deve ser administrada com IMAO (ver seção "Contraindicações").

Inibidores do CYP2D6 (SSRI, por exemplo, fluoxetina, paroxetina, quinidina, terbinafina). Em pacientes que recebem esses medicamentos, a AUC da atomoxetina pode aumentar 6-8 vezes, e o valor de Css max da atomoxetina pode aumentar 3-4 vezes, pois é metabolizada pela via do CYP2D6. Pacientes que já estão tomando medicamentos que inibem o CYP2D6 podem precisar de uma redução lenta da dose e de uma dose final mais baixa de atomoxetina. Se um inibidor do CYP2D6 for prescrito ou interrompido após a titulação da atomoxetina para uma dose adequada, o paciente deve ser reavaliado para determinar a necessidade de ajuste da dose.

Recomenda-se cautela ao combinar a atomoxetina com inibidores potentes de enzimas do citocromo P450, além do CYP2D6, em pacientes que são metabolizadores lentos do CYP2D6, pois o risco de aumento clinicamente significativo da AUC da atomoxetina in vivo é desconhecido.

Salbutamol (ou outros agonistas beta-2). A atomoxetina deve ser prescrita com cautela para pacientes que recebem altas doses de salbutamol (ou outros agonistas beta-2) em forma de aerossol ou por via sistêmica, pois o efeito sobre o sistema cardiovascular pode aumentar.

Dados sobre essa interação são contraditórios. O salbutamol administrado por via sistêmica (600 mcg IV durante 2 horas) em combinação com a atomoxetina (60 mg 2 vezes ao dia durante 5 dias) causou um aumento da frequência cardíaca (FC) e da pressão arterial (PA). Esse efeito foi mais pronunciado após a administração inicial concomitante do salbutamol e da atomoxetina, mas os valores retornaram ao normal após 8 horas. No entanto, em um estudo separado, no qual participaram voluntários adultos saudáveis de origem asiática que eram metabolizadores rápidos da atomoxetina, a administração concomitante da atomoxetina (80 mg uma vez ao dia durante 5 dias) não aumentou o efeito da dose padrão de salbutamol inalado (200 mcg) sobre a PA e a FC. Da mesma forma, após inalações repetidas de salbutamol (800 mcg), a FC não mudou independentemente da presença ou ausência da atomoxetina.

É necessário controlar a FC e a PA, e, em caso de aumento significativo, pode ser justificada a redução da dose da atomoxetina ou do salbutamol (ou outros agonistas beta-2).

Existe a possibilidade de aumento do risco de prolongamento do intervalo QT se a atomoxetina for administrada com outros medicamentos que prolongam o intervalo QT (como antipsicóticos, medicamentos antiarrítmicos da classe IA e III, moxifloxacino, eritromicina, metadona, mefloquina, antidepressivos tricíclicos, lítio ou cisaprida), com medicamentos que causam desequilíbrio eletrolítico (como diuréticos tiazídicos) e com medicamentos que inibem o CYP2D6.

Convulsões são um risco potencial do uso da atomoxetina. Recomenda-se cautela ao prescrever a atomoxetina para pacientes com antecedentes de convulsões. A possibilidade de interrupção da atomoxetina deve ser considerada em qualquer paciente que desenvolva uma convulsão ou em caso de aumento da frequência de convulsões sem causa aparente. Além disso, é recomendável cautela ao interromper o tratamento concomitante com benzodiazepínicos devido ao risco de convulsão.

Medicamentos anti-hipertensivos. A atomoxetina deve ser administrada com cautela com medicamentos anti-hipertensivos. Devido ao possível aumento da PA, a atomoxetina pode reduzir a eficácia dos medicamentos anti-hipertensivos/medicamentos usados para tratar a hipertensão. É necessário controlar a PA, e, em caso de alterações significativas, pode ser justificada a revisão do esquema de tratamento com a atomoxetina ou com medicamentos anti-hipertensivos.

Medicamentos vasoconstritores ou medicamentos que aumentam a PA. Devido ao possível aumento do efeito sobre a PA, a atomoxetina deve ser administrada com cautela com medicamentos vasoconstritores ou medicamentos que podem aumentar a PA (por exemplo, com salbutamol). É necessário controlar a PA, e, em caso de alterações significativas, pode ser justificada a revisão do esquema de tratamento com a atomoxetina ou com medicamentos vasoconstritores.

Medicamentos que afetam a noradrenalina. Devido ao possível efeito adicional ou sinérgico, a atomoxetina deve ser administrada com cautela com medicamentos que afetam a noradrenalina (por exemplo, com antidepressivos, como imipramina, venlafaxina e mirtazapina, ou medicamentos anti-náusea, como pseudoefedrina ou fenilefrina).

Medicamentos que afetam o pH gástrico. Medicamentos que aumentam o pH gástrico (hidróxido de magnésio/hidróxido de alumínio, omeprazol) não afetaram a biodisponibilidade da atomoxetina.

Medicamentos que se ligam fortemente às proteínas plasmáticas. Estudos in vitro de deslocamento medicamentoso foram realizados para a atomoxetina e outros medicamentos que se ligam fortemente às proteínas plasmáticas em concentrações terapêuticas. A varfarina, ácido acetilsalicílico, fenitoína ou diazepama não afetaram a ligação da atomoxetina à albumina humana. Da mesma forma, a atomoxetina não afetou a ligação dessas substâncias à albumina humana.

Precauções

Comportamento suicida

É sabido que, em pacientes que receberam a atomoxetina, foram relatados casos de comportamento suicida (tentativas de suicídio e pensamentos suicidas). Em estudos clínicos duplo-cegos, os casos de comportamento suicida foram observados raramente, mas mais frequentemente em crianças e adolescentes que receberam a atomoxetina em comparação com aqueles que receberam o placebo e em quem esses fenômenos estavam ausentes. Em estudos clínicos duplo-cegos com pacientes adultos, não houve diferença na frequência de casos de comportamento suicida entre os grupos da atomoxetina e do placebo. Pacientes que recebem tratamento para TDAH devem ser monitorados cuidadosamente para detectar a ocorrência ou piora do comportamento suicida.

Morte súbita e doenças cardíacas pré-existentes

Foram relatados casos de morte súbita em pacientes com doenças cardíacas estruturais que receberam a atomoxetina nas doses habituais. Embora apenas algumas doenças cardíacas estruturais graves tenham um risco aumentado de morte súbita, a atomoxetina deve ser prescrita com cautela para pacientes com doenças cardíacas estruturais graves conhecidas e após consulta a um cardiologista.

Efeitos sobre o sistema cardiovascular

A atomoxetina pode afetar a frequência cardíaca (FC) e a pressão arterial (PA). A maioria dos pacientes que recebem a atomoxetina experimenta um aumento leve da FC (em média, < 10 bpm) e/ou um aumento da PA (em média, < 5 mmHg) (ver seção "Reações adversas").

No entanto, de acordo com os estudos clínicos, em pacientes com TDAH, ocorrem mudanças mais pronunciadas na FC (≥ 20 bpm) e na PA (≥ 15-20 mmHg); durante o tratamento com a atomoxetina, essas mudanças foram graduais e prolongadas. Mudanças prolongadas e sustentadas na PA podem potencialmente levar a consequências clínicas, como hipertrofia do miocárdio.

Portanto, é necessário realizar uma avaliação cuidadosa da história médica e um exame físico para detectar doenças cardíacas em pacientes que devem receber a atomoxetina. Se os resultados iniciais indicarem uma história ou doença relevante, os pacientes devem ser submetidos a uma avaliação adicional por um cardiologista.

Recomenda-se medir e registrar a FC e a PA antes do início do tratamento e durante o tratamento após cada ajuste de dose, e, em seguida, pelo menos a cada 6 meses, para detectar possíveis casos clinicamente significativos de aumento da PA. Para pacientes pediátricos, é recomendado o uso de um método de avaliação de percentil para a PA. Para pacientes adultos, devem ser seguidas as diretrizes atuais para a hipertensão.

A atomoxetina não deve ser prescrita para pacientes com doenças cardiovasculares graves ou distúrbios cerebrovasculares (ver seção "Contraindicações"). A atomoxetina deve ser prescrita com cautela para pacientes com doenças subjacentes que podem piorar devido ao aumento da PA e da FC, como pacientes com hipertensão, taquicardia ou doenças cardiovasculares ou distúrbios cerebrovasculares.

Pacientes que desenvolvem sintomas como palpitações, dor no peito durante o exercício, síncope inexplicável, falta de ar ou outros sintomas que sugerem doença cardíaca devem procurar aconselhamento de um cardiologista.

Além disso, a atomoxetina deve ser prescrita com cautela para pacientes com intervalo QT prolongado congênito ou adquirido ou com antecedentes familiares de intervalo QT prolongado (ver seções "Interações medicamentosas e outras interações" e "Reações adversas").

Como também foram relatados casos de hipotensão ortostática, a atomoxetina deve ser administrada com cautela em qualquer condição que possa causar hipotensão ou em condições associadas a mudanças repentinas na FC ou PA.

Distúrbios cerebrovasculares

Pacientes com fatores de risco adicionais para distúrbios cerebrovasculares (como doenças cardiovasculares na história, medicamentos concomitantes que aumentam a PA) devem ser avaliados em cada visita para detectar sinais e sintomas neurológicos após o início do tratamento com a atomoxetina.

Efeitos sobre a função hepática

Foram relatados casos muito raros de lesões hepáticas, caracterizados por aumento dos níveis de bilirrubina e enzimas hepáticas no sangue, com icterícia. Além disso, foram relatados casos muito raros de lesões hepáticas graves, incluindo insuficiência hepática aguda. Em pacientes com icterícia ou alterações laboratoriais que indicam lesão hepática, o tratamento com a atomoxetina deve ser interrompido e não retomado.

Sintomas psicóticos ou maníacos

Sintomas psicóticos ou maníacos que surgem durante o tratamento, como alucinações, pensamento delirante, mania ou excitação, em pacientes que não têm antecedentes de doenças psicóticas ou mania, podem ser causados pela atomoxetina em doses habituais. Se esses sintomas ocorrerem, é necessário avaliar a possível relação com a atomoxetina e considerar a interrupção do tratamento. Não é excluída a possibilidade de que a atomoxetina cause a exacerbação de sintomas psicóticos ou maníacos previamente diagnosticados.

Comportamento agressivo, hostilidade ou labilidade emocional

Nos estudos clínicos, a hostilidade (principalmente agressividade, comportamento oposicionista e raiva) foi observada com mais frequência em crianças, adolescentes e adultos que receberam a atomoxetina em comparação com aqueles que receberam o placebo. Nos estudos clínicos, a labilidade emocional foi observada com mais frequência em crianças que receberam a atomoxetina do que em crianças que receberam o placebo. Os pacientes devem ser monitorados cuidadosamente para detectar a ocorrência ou piora do comportamento agressivo, hostilidade ou labilidade emocional.

Reações alérgicas possíveis

Em pacientes que receberam a atomoxetina, reações alérgicas, incluindo reações anafiláticas, erupções cutâneas, angioedema e urticária, ocorreram com frequência "não comum".

Irritação ocular

As cápsulas não devem ser abertas. A atomoxetina é um irritante ocular. Em caso de contato com os olhos, o olho afetado deve ser lavado imediatamente com água e um médico deve ser consultado. As mãos e qualquer superfície potencialmente contaminada devem ser lavadas o mais rápido possível.

Convulsões

Convulsões são um risco potencial do uso da atomoxetina. A atomoxetina deve ser prescrita com cautela para pacientes com antecedentes de convulsões. A possibilidade de interrupção da atomoxetina deve ser considerada em qualquer paciente que desenvolva uma convulsão ou em caso de aumento da frequência de convulsões sem causa aparente.

Crescimento e desenvolvimento

Durante o tratamento com a atomoxetina, é necessário monitorar o crescimento e o desenvolvimento das crianças e adolescentes. Pacientes que necessitam de tratamento de longo prazo devem ser monitorados, e em crianças e adolescentes que não crescem ou ganham peso adequadamente, pode ser considerada a redução da dose ou a interrupção do tratamento.

Dados clínicos não indicam um efeito prejudicial da atomoxetina sobre a cognição ou o desenvolvimento sexual, no entanto, a quantidade de dados de longo prazo disponíveis é limitada. Portanto, é necessário monitorar cuidadosamente o estado dos pacientes que necessitam de tratamento de longo prazo.

Desenvolvimento ou piora de depressão, ansiedade ou tiques concomitantes

Em um estudo controlado com crianças com TDAH e tiques crônicos ou síndrome de Tourette concomitantes, os pacientes que receberam a atomoxetina não apresentaram piora dos tiques em comparação com os pacientes que receberam o placebo. Em um estudo controlado com adolescentes com TDAH e depressão maior concomitante, os pacientes que receberam a atomoxetina não apresentaram piora da depressão em comparação com os pacientes que receberam o placebo. Em dois estudos controlados (um com crianças e outro com adultos) com pacientes com TDAH e transtornos de ansiedade concomitantes, os pacientes que receberam a atomoxetina não apresentaram piora da ansiedade em comparação com os pacientes que receberam o placebo.

Foram recebidos relatos pós-comercialização raros de casos de ansiedade e depressão ou humor deprimido e relatos isolados de tiques em pacientes que receberam a atomoxetina (ver seção "Reações adversas").

Pacientes que recebem a atomoxetina para TDAH devem ser monitorados cuidadosamente para detectar a ocorrência ou piora dos sintomas de ansiedade, depressão ou tiques.

Pacientes com menos de 6 anos de idade

A atomoxetina não deve ser prescrita para pacientes com menos de 6 anos de idade, pois sua eficácia e segurança nessa faixa etária não foram estabelecidas.

Outras indicações terapêuticas

A atomoxetina não é indicada para o tratamento de episódios depressivos maiores e/ou ansiedade, pois os resultados dos estudos clínicos em adultos com essas condições sem TDAH não mostraram eficácia em comparação com o placebo (ver seção "Propriedades farmacológicas").

Uso durante a gravidez ou amamentação

Gravidez

É sabido que estudos em animais não detectaram um efeito negativo sobre a gravidez, o desenvolvimento do embrião ou do feto, o parto e o desenvolvimento pós-natal. Dados clínicos sobre o efeito da atomoxetina na gravidez são limitados. Esses dados são insuficientes para concluir sobre a relação entre a atomoxetina e o resultado adverso da gravidez e/ou amamentação ou a ausência dessa relação. A atomoxetina deve ser usada durante a gravidez apenas quando o benefício esperado supera o risco potencial para o feto.

Amamentação

A atomoxetina e/ou seus metabólitos são excretados no leite de ratas. Não se sabe se a atomoxetina é excretada no leite materno. Devido à falta de dados, é recomendável evitar o uso da atomoxetina durante a amamentação.

Capacidade de influenciar a reação ao volante ou a operação de máquinas

Dados sobre o efeito do medicamento na capacidade de reação ao volante ou operação de máquinas são limitados. A atomoxetina tem um efeito mínimo sobre a capacidade de dirigir veículos ou operar máquinas. Em crianças e adultos, a atomoxetina foi associada a um aumento dos níveis de sonolência, fadiga e tontura em comparação com o placebo. Os pacientes devem ser aconselhados a serem cuidadosos ao dirigir ou operar máquinas perigosas, até que estejam seguros de que a atomoxetina não afeta sua capacidade de trabalho.

Dosagem e administração

Doses

O medicamento ATOMOXETINA^®pode ser administrado pela manhã como uma dose diária única. Pacientes que não atingem uma resposta clínica satisfatória (tolerabilidade, por exemplo, na ocorrência de náusea ou sonolência) ou eficácia quando recebem o medicamento ATOMOXETINA^®como uma dose diária única podem se beneficiar da administração do medicamento 2 vezes ao dia em doses divididas igualmente na parte da manhã e no final da tarde ou início da noite.

Pacientes pediátricos

Ajuste de dose para pacientes pediátricos com peso corporal inferior a 70 kg:

O tratamento com o medicamento ATOMOXETINA^®deve ser iniciado com uma dose diária total de aproximadamente 0,5 mg/kg. É necessário administrar essa dose durante pelo menos 7 dias antes de aumentar a dose, dependendo da resposta clínica e tolerabilidade. A dose de manutenção recomendada é de aproximadamente 1,2 mg/kg/dia (dependendo do peso corporal do paciente e das doses disponíveis de atomoxetina). Quando o medicamento é administrado em doses que excedem 1,2 mg/kg/dia, não foi observado benefício adicional. A segurança de doses únicas acima de 1,8 mg/kg/dia e doses diárias totais acima de 1,8 mg/kg não foi avaliada sistematicamente. Em alguns casos, a continuação do tratamento na idade adulta pode ser justificada.

Ajuste de dose para pacientes pediátricos com peso corporal igual ou superior a 70 kg:

O tratamento com o medicamento ATOMOXETINA^®deve ser iniciado com uma dose diária total de 40 mg. É necessário administrar essa dose durante pelo menos 7 dias antes de aumentar a dose, dependendo da resposta clínica e tolerabilidade. A dose de manutenção recomendada é de 80 mg. Quando o medicamento é administrado em doses que excedem 80 mg, não foi observado benefício adicional. A dose diária total máxima recomendada é de 100 mg. A segurança de doses únicas acima de 120 mg e doses diárias totais acima de 150 mg não foi avaliada sistematicamente.

Pacientes adultos

O tratamento com o medicamento ATOMOXETINA^®deve ser iniciado com uma dose diária total de 40 mg. É necessário administrar essa dose durante pelo menos 7 dias antes de aumentar a dose, dependendo da resposta clínica e tolerabilidade. A dose diária máxima recomendada é de 80 a 100 mg. A dose diária total máxima recomendada é de 100 mg. A segurança de doses únicas acima de 120 mg e doses diárias totais acima de 150 mg não foi avaliada sistematicamente.

Informações adicionais sobre segurança

Avaliação prévia

Antes de prescrever o tratamento, é necessário coletar a história médica apropriada e realizar uma avaliação básica da função cardiovascular do paciente, incluindo a medição da PA e da FC (ver seções "Interações medicamentosas e outras interações" e "Precauções").

Monitoramento contínuo

É necessário realizar regularmente a avaliação da função cardiovascular do paciente, medindo a PA e a FC após cada ajuste de dose, e, em seguida, a cada 6 meses. Para pacientes pediátricos, é recomendado o uso de um método de avaliação de percentil para a PA. Para pacientes adultos, devem ser seguidas as diretrizes atuais para a hipertensão (ver seção "Precauções").

Interrupção do tratamento

Nos estudos, não foram descritos sintomas de abstinência expressos. Em caso de efeitos colaterais significativos, a administração da atomoxetina pode ser interrompida abruptamente ou reduzida gradualmente durante um período de tempo apropriado.

O tratamento com o medicamento ATOMOXETINA^®não deve ser indefinido. Após um ano de tratamento, é necessário realizar uma reavaliação da necessidade de continuar o tratamento, especialmente quando o paciente atingiu uma resposta satisfatória de longo prazo.

Populações especiais

Pacientes idosos

O uso da atomoxetina em pacientes com 65 anos ou mais de idade não foi avaliado sistematicamente.

Insuficiência hepática

Para pacientes com insuficiência hepática moderada (classe B da classificação de Child-Pugh), as doses iniciais e finais devem ser reduzidas em 50% em relação à dose habitual. Para pacientes com insuficiência hepática grave (classe C da classificação de Child-Pugh), as doses iniciais e finais devem ser reduzidas em 25% em relação à dose habitual (ver seção "Propriedades farmacológicas").

Insuficiência renal

Em pacientes com doença renal terminal, a exposição sistêmica à atomoxetina foi maior do que em indivíduos saudáveis (aproximadamente 65%), mas quando a exposição foi corrigida para a dose em mg/kg, a diferença foi mínima. Portanto, para pacientes com TDAH e doença renal terminal ou insuficiência renal de menor grau, o medicamento ATOMOXETINA^®pode ser prescrito em doses padrão. A atomoxetina pode aumentar a hipertensão em pacientes com doença renal terminal (ver seção "Propriedades farmacológicas").

Pacientes com distúrbios da função renal

Aproximadamente 7% dos pacientes da raça europeia têm um genótipo que corresponde a um enzima CYP2D6 não funcional (esses indivíduos são chamados de metabolizadores lentos do CYP2D6). Nesses pacientes, a exposição à atomoxetina é várias vezes maior do que em pacientes com enzima funcional. Portanto, os metabolizadores lentos estão sob alto risco de efeitos colaterais (ver seções "Propriedades farmacológicas" e "Reações adversas"). Para pacientes com genótipo de metabolizador lento conhecido, pode ser considerada a possibilidade de prescrição de uma dose inicial mais baixa e um aumento gradual da dose.

Administração

Para administração oral. O medicamento ATOMOXETINA^®pode ser administrado independentemente da ingestão de alimentos.

As cápsulas não devem ser abertas, e o conteúdo das cápsulas não deve ser removido e administrado de nenhuma outra forma.

Crianças

A segurança e eficácia do uso da atomoxetina em crianças e adolescentes com menos de 6 anos de idade não foram estabelecidas, portanto, o medicamento ATOMOXETINA^®não deve ser prescrito para crianças dessa faixa etária (ver seção "Precauções").

Superdose

Sinais e sintomas

É sabido que, durante o uso pós-comercialização, foram relatados casos não fatais de superdose aguda e crônica da atomoxetina após a administração como monoterapia. Os sintomas mais frequentes que acompanharam a superdose aguda e crônica foram distúrbios gastrointestinais, sonolência, tontura, tremor e distúrbios do comportamento. Também foram relatados agitação e excitação. Além disso, foram observados sinais e sintomas que correspondiam a uma ativação leve ou moderada do sistema nervoso autônomo (por exemplo, taquicardia, aumento da PA, midríase, secura na boca), bem como prurido e erupções cutâneas. A maioria dos casos teve gravidade leve ou moderada. Em alguns casos, a superdose relacionada à atomoxetina foi associada a convulsões, e muito raramente, ao prolongamento do intervalo QT. Além disso, foram relatados casos fatais de superdose aguda relacionada à atomoxetina, resultantes da administração concomitante da atomoxetina e de pelo menos um outro medicamento.

Tratamento

É necessário garantir uma ventilação adequada. Durante 1 hora após a superdose, pode ser aplicado carvão ativado para reduzir a absorção. É recomendado o monitoramento da atividade cardíaca e dos sinais vitais, bem como a aplicação de medidas sintomáticas e de suporte apropriadas. O paciente deve ser monitorado por pelo menos 6 horas. Como a atomoxetina se liga fortemente às proteínas, o tratamento da superdose com diálise provavelmente será ineficaz.

Reações Adversas

Através da redução do apetite nos estágios iniciais da terapia, observou-se atraso no aumento de peso e crescimento. Em média, após a redução inicial do ganho de peso e crescimento nos pacientes que receberam atomoxetina, observou-se um aumento para os níveis médios normais, como previsto pelos dados de base do grupo com tratamento de longo prazo.

Náusea, vômito e sonolência²podem ocorrer em aproximadamente 10-11% dos pacientes, especialmente durante o primeiro mês de tratamento. No entanto, esses episódios geralmente tinham grau de gravidade leve ou moderado e caráter temporário e não levaram à interrupção do tratamento em uma quantidade significativa de casos (frequência de interrupção do tratamento ≤ 0,5%).

No processo de estudos controlados com placebo, envolvendo tanto crianças quanto adultos, observou-se aumento da frequência cardíaca, pressão arterial sistólica e diastólica nos pacientes que receberam atomoxetina (ver seção "Características de Uso").

Através do efeito sobre o tônus noradrenérgico, nos pacientes que receberam atomoxetina, observaram-se hipotensão ortostática (0,2%) e síncope (0,8%). A atomoxetina deve ser prescrita com cautela a pacientes com condições que causem hipotensão ortostática.

As seguintes reações adversas são baseadas em relatórios de eventos adversos e resultados de estudos laboratoriais realizados durante os ensaios clínicos, bem como em relatórios de notificação pós-comercialização em crianças e adolescentes.

Categorias de frequência: muito frequente (≥ 1/10), frequente (de ≥ 1/100 a < 1/10), não frequente (de ≥ 1/1.000 a < 1/100), raro (de ≥ 1/10.000 a < 1/1.000), muito raro (< 1/10.000).

Do metabolismo e nutrição

Muito frequente – redução do apetite; frequente – anorexia.

Transtornos psiquiátricos

Frequente – irritabilidade, mudanças de humor, insônia³, excitação*, ansiedade, depressão e humor deprimido*, tiques*; não frequente – ideação suicida, agressividade, hostilidade, labilidade emocional*, psicose (incluindo alucinações)*.

Do sistema nervoso

Muito frequente – dor de cabeça, sonolência²; frequente – tontura; não frequente – síncope, tremor, enxaqueca, parestesia*, hipoestesia*, convulsões**.

Do olho

Frequente – midríase; não frequente – visão turva.

Do coração

Não frequente – taquicardia, taquicardia sinusal, prolongamento do intervalo QT**.

Do sistema vascular

Raro – doença de Raynaud.

Do sistema respiratório, torácico e mediastino

Não frequente – dispneia (ver seção "Características de Uso").

Do trato gastrointestinal

Muito frequente – dor abdominal¹, vômito, náusea; frequente – constipação, dispepsia.

Do fígado e vias biliares

Não frequente – aumento do nível de bilirrubina no sangue*; raro – níveis patológicos/aumento dos níveis de enzimas hepáticas, icterícia, hepatite, lesão hepática, insuficiência hepática aguda*.

Da pele e tecido subcutâneo

Frequente – dermatite, prurido, erupção cutânea; não frequente – reações alérgicas, hiperidrose.

Do rim e vias urinárias

Raro – dificuldade para urinar, retenção urinária.

Do sistema reprodutor e mama

Raro – priapismo, dor genital em pacientes do sexo masculino.

Transtornos gerais e reações no local de aplicação

Frequente – fadiga, apatia, dor no peito (ver seção "Características de Uso"); não frequente – astenia.

Resultados de exames laboratoriais e instrumentais

Muito frequente – aumento da pressão arterial⁴, aumento da frequência cardíaca⁴; frequente – redução de peso.

¹Também inclui dor no quadrante superior do abdômen, desconforto abdominal, desconforto epigástrico e desconforto na região epigástrica.

²Também inclui sedação.

³Inclui distúrbios do início do sono, distúrbios do sono durante a noite e distúrbios do despertar (despertar matutino precoce).

⁴Os resultados dos parâmetros de frequência cardíaca e pressão arterial são apresentados de acordo com os parâmetros vitais básicos.

* Ver seção "Características de Uso".

** Ver seções "Interações com outros medicamentos e outras formas de interação" e "Características de Uso".

Metabolizadores lentos (ML) CYP2D6

As seguintes reações adversas foram observadas em pelo menos 2% dos pacientes que são metabolizadores lentos (ML) CYP2D6, e sua frequência foi estatisticamente significativamente maior nos pacientes ML em comparação com os pacientes que são metabolizadores rápidos (MR) CYP2D6: redução do apetite (24,1% ML, 17% MR); insônia (14,9% ML, 9,7% MR); depressão (6,5% ML e 4,1% MR), redução de peso (7,3% ML, 4,4% MR), constipação (6,8% ML, 4,3% MR), tremor (4,5% ML, 0,9% MR), sedação (3,9% ML, 2,1% MR), enjoo (3,9% ML, 1,7% MR), enurese (3% ML, 1,2% MR), conjuntivite (2,5% ML, 1,2% MR), síncope (2,5% ML, 0,7% MR), despertar matutino precoce (2,3% ML, 0,8% MR), midríase (2% ML, 0,6% MR). O seguinte evento não atendeu aos critérios definidos, mas merece menção: transtorno de ansiedade generalizada (0,8% ML e 0,1% MR). Além disso, nos estudos que duraram até 10 semanas, a perda de peso foi mais acentuada nos pacientes ML (em média 0,6 kg nos MR e 1,1 kg nos ML).

Adultos

Descrição breve do perfil de segurança

No processo de ensaios clínicos que envolveram pacientes adultos com TDAH, a frequência de reações adversas durante o tratamento com atomoxetina foi mais alta nas seguintes classes de órgãos: trato gastrointestinal, sistema nervoso e transtornos psiquiátricos. As reações adversas mais frequentemente relatadas (≥ 5%) foram redução do apetite (14,9%), insônia (11,3%), dor de cabeça (16,3%), secura na boca (18,4%) e náusea (26,7%). A maioria desses eventos teve gravidade leve ou moderada, e as reações adversas mais frequentes de gravidade severa foram náusea, insônia, fadiga e dor de cabeça. As queixas de retenção urinária ou dificuldade para urinar em adultos devem ser consideradas como potencialmente relacionadas ao uso de atomoxetina.

As seguintes reações adversas são baseadas em relatórios de eventos adversos e resultados de estudos laboratoriais realizados durante os ensaios clínicos, bem como em relatórios de notificação pós-comercialização em adultos.

Categorias de frequência: muito frequente (≥ 1/10), frequente (de ≥ 1/100 a < 1/10), não frequente (de ≥ 1/1.000 a < 1/100), raro (de ≥ 1/10.000 a < 1/1.000), muito raro (< 1/10.000).

Do metabolismo e nutrição

Muito frequente – redução do apetite.

Transtornos psiquiátricos

Muito frequente – insônia²; frequente – excitação*, diminuição da libido, distúrbios do sono, depressão e humor deprimido*, ansiedade; não frequente – ideação suicida*, agressividade, hostilidade e labilidade emocional*, ansiedade, tiques*; raro – psicose (incluindo alucinações)*.

Do sistema nervoso

Muito frequente – dor de cabeça; frequente – tontura, distúrbios do paladar, parestesia, sonolência (incluindo sedação), tremor; não frequente – síncope, enxaqueca, hipoestesia*; raro – convulsões**.

Do olho

Não frequente – visão turva.

Do coração

Frequente – taquicardia, taquicardia sinusal; não frequente – prolongamento do intervalo QT**.

Do sistema vascular

Frequente – hiperemia, rubor; não frequente – frieza nos membros; raro – doença de Raynaud.

Do sistema respiratório, torácico e mediastino

Não frequente – dispneia (ver seção "Características de Uso").

Do trato gastrointestinal

Muito frequente – secura na boca, náusea; frequente – dor abdominal¹, constipação, dispepsia, flatulência, vômito.

Do fígado e vias biliares

Raro – níveis patológicos/aumento dos níveis de enzimas hepáticas, icterícia, hepatite, lesão hepática, insuficiência hepática aguda, aumento do nível de bilirrubina no sangue*.

Da pele e tecido subcutâneo

Frequente – dermatite, hiperidrose, erupção cutânea; não frequente – reações alérgicas⁴, prurido, urticária.

Do sistema musculoesquelético e tecido conjuntivo

Não frequente – espasmo muscular.

Do rim e vias urinárias

Frequente – disúria, polaciúria, dificuldade para urinar, retenção urinária; não frequente – necessidade frequente de urinar.

Do sistema reprodutor e mama

Frequente – dismenorreia, distúrbios da ejaculação, disfunção erétil, prostatite, dor genital em pacientes do sexo masculino; não frequente – impossibilidade de ejaculação, ciclo menstrual irregular, distúrbios do orgasmo; raro – priapismo.

Transtornos gerais e reações no local de aplicação

Frequente – astenia, fadiga, apatia, calafrio, sensação de ansiedade, irritabilidade; não frequente – sensação de frio, dor no peito (ver seção "Características de Uso").

Resultados de exames laboratoriais e instrumentais

Muito frequente – aumento da pressão arterial³, aumento da frequência cardíaca³; frequente – redução de peso.

¹Também inclui dor no quadrante superior do abdômen, desconforto abdominal, desconforto epigástrico e desconforto na região epigástrica.

²Inclui distúrbios do início do sono, distúrbios do sono durante a noite e distúrbios do despertar (despertar matutino precoce).

³Os resultados dos parâmetros de frequência cardíaca e pressão arterial são apresentados de acordo com os parâmetros vitais básicos.

⁴Inclui reações anafiláticas e angioedema.

* Ver seção "Características de Uso".

** Ver seções "Interações com outros medicamentos e outras formas de interação" e "Características de Uso".

Metabolizadores lentos (ML) CYP2D6

Os seguintes eventos adversos foram observados em pelo menos 2% dos pacientes que são metabolizadores lentos (ML) CYP2D6, e sua frequência foi estatisticamente significativamente maior nos pacientes ML em comparação com os pacientes que são metabolizadores rápidos (MR) CYP2D6: visão turva (3,9% ML, 1,3% MR), secura na boca (34,5% ML, 17,4% MR), constipação (11,3% ML, 6,7% MR), sensação de ansiedade (4,9% ML, 1,9% MR), redução do apetite (23,2% ML, 14,7% MR), tremor (5,4% ML, 1,2% MR), insônia (19,2% ML, 11,3% MR), distúrbios do sono (6,9% ML, 3,4% MR), distúrbios do sono durante a noite (5,4% ML, 2,7% MR), despertar matutino precoce (3% ML, 0,9% MR), dificuldade para urinar (5,9% ML, 1,2% MR), disfunção erétil (20,9% ML, 8,9% MR), distúrbios da ejaculação (6,1% ML, 2,2% MR), hiperidrose (14,8% ML, 6,8% MR), frieza nos membros (3% ML, 0,5% MR).

Prazo de validade

3 anos.

Condições de armazenamento

Armazenar na embalagem original em local inacessível a crianças. Não requer condições de armazenamento especiais.

Embalação

Para cápsulas de 10 mg: 7 cápsulas em blister; 1 blister em caixa de cartão.

Para cápsulas de 18 mg, 25 mg e 40 mg: 7 cápsulas em blister; 1 ou 2 blisters em caixa de cartão.

Categoria de prescrição

Sob prescrição médica.

Fabricante

FARMATEN INTERNACIONAL S.A.

FARMATEN S.A.

Localização do fabricante e endereço da sede

Parque Industrial Sapés, Prefeitura de Rodópi, bloco nº 5, Rodópi 69300, Grécia.

Dervenakion 6, Pallini Ática 15351, Grécia.