SINDREKS

INSTRUÇÕES para aplicação médica do medicamento VASOPRO^®(VASOPRO^®)

Composição

substância ativa: meldonium; 1 ml de solução contém 100 mg de meldonium (metonato); substância auxiliar: água para injeção.

Forma farmacêutica

Solução para injeção.

Propriedades físico-químicas principais

Líquido claro e incolor.

Grupo farmacoterapêutico

Preparados cardiológicos. Código ATC C01E B22.

Propriedades farmacológicas

Farmacodinâmica

O meldonium é um precursor da carnitina, um análogo estrutural da gama-butirobetaina (GBB), no qual um átomo de carbono é substituído por um átomo de nitrogênio. Seu efeito no organismo pode ser explicado de duas maneiras.

1. Efeito na biossíntese da carnitina

O meldonium, inibindo reversivelmente a gama-butirobetaina hidroxilase, reduz a biossíntese da carnitina e, portanto, impede o transporte de ácidos graxos de cadeia longa através das membranas celulares, impedindo assim o acúmulo nas células de um detergente forte - formas ativadas de ácidos graxos não oxidados. Dessa forma, evita-se a lesão das membranas celulares.

Com a redução da concentração de carnitina em condições de isquemia, a beta-oxidação dos ácidos graxos é retardada e o consumo de oxigênio nas células é otimizado, estimulando a oxidação da glicose e restaurando o transporte de ATP dos locais de sua biossíntese (mitocôndrias) para os locais de consumo (citossol). Em essência, as células são fornecidas com nutrientes e oxigênio, e o consumo dessas substâncias é otimizado.

Por outro lado, com o aumento da biossíntese do precursor da carnitina, ou seja, GBB, a NO-sintetase é ativada, resultando na melhoria das propriedades reológicas do sangue e na redução da resistência vascular periférica.

Com a redução da concentração de meldonium, a biossíntese da carnitina é novamente aumentada e, nas células, a quantidade de ácidos graxos aumenta gradualmente.

Acredita-se que a base da eficácia da ação do meldonium seja o aumento da tolerância à carga celular (com a alteração da quantidade de ácidos graxos).

2. Função de mediador no sistema GBB-érgico hipotético

Foi proposta a hipótese de que no organismo existe um sistema de transmissão de sinais neurais - o sistema GBB-érgico, que garante a transmissão do impulso nervoso entre as células. O mediador desse sistema é o último precursor da carnitina - o éter GBB. Como resultado da ação da GBB-esterase, o mediador dá um elétron à célula, transportando assim o impulso elétrico, transformando-se em GBB. Em seguida, a forma hidrolisada da GBB é ativamente transportada para o fígado, rins e ovários, onde é transformada em carnitina. Nas células somáticas, em resposta à estimulação, novas moléculas de GBB são sintetizadas, garantindo a propagação do sinal.

Com a redução da concentração de carnitina, a síntese de GBB é estimulada, resultando no aumento da concentração do éter GBB.

O meldonium, como mencionado anteriormente, é um análogo estrutural da GBB e pode desempenhar a função de "mediador". Em contrapartida, a GBB-hidroxilase "não reconhece" o meldonium, portanto a concentração de carnitina não aumenta, mas diminui. Dessa forma, o meldonium, substituindo o "mediador" e contribuindo para o aumento da concentração de GBB, leva ao desenvolvimento da resposta apropriada do organismo. Como resultado, aumenta a atividade metabólica geral em outros sistemas, por exemplo, no sistema nervoso central (SNC).

Efeito no sistema cardiovascular

Nos estudos em animais, foi estabelecido que o meldonium tem um efeito positivo na atividade contrátil do miocárdio, tem uma ação miocardioprotetora (inclusive contra catecolaminas e álcool), é capaz de prevenir distúrbios do ritmo cardíaco, reduzir a zona de infarto do miocárdio. Doença cardíaca isquêmica (angina de peito estável).

A análise dos dados clínicos sobre o uso do meldonium no tratamento da angina de peito estável mostrou que o medicamento reduz a frequência e a intensidade dos ataques de angina, bem como a quantidade de gliceril trinitrato utilizado. O medicamento tem uma ação antiarrítmica expressa em pacientes com doença cardíaca isquêmica (DCI) e extrasístoles ventriculares, com menor efeito observado em pacientes com extrasístoles supraventriculares.

É especialmente importante a capacidade do medicamento de reduzir o consumo de oxigênio em repouso, o que é considerado um critério eficaz de terapia antianginosa da DCI.

O meldonium tem um efeito favorável nos processos ateroscleróticos nos vasos coronarianos e periféricos, reduzindo o nível total de colesterol no soro sanguíneo e o índice de aterogenidade.

Insuficiência cardíaca crônica

Nos muitos estudos clínicos, foi analisada a papel do meldonium no tratamento da insuficiência cardíaca crônica devido à DCI e foi observada sua capacidade de aumentar a tolerância ao exercício físico, bem como o volume de trabalho realizado por pacientes com insuficiência cardíaca.

Foi verificada a eficácia do meldonium em casos de insuficiência cardíaca de classe funcional NYHA I-III de gravidade moderada. Sob a influência da terapia com meldonium, 59-78% dos pacientes, nos quais no início foi diagnosticada insuficiência cardíaca de classe funcional II, foram incluídos no grupo de classe funcional I. Foi estabelecido que a aplicação do meldonium melhora a função inotrópica do miocárdio e aumenta a tolerância ao exercício físico, melhora a qualidade de vida dos pacientes, sem causar efeitos colaterais graves.

Em casos de insuficiência cardíaca grave, o meldonium deve ser utilizado em combinação com outros meios tradicionais de terapia da insuficiência cardíaca.

Efeito no SNC

Nos experimentos em animais, foi estabelecido o efeito anti-hipóxico do meldonium e seu efeito no fluxo sanguíneo cerebral. O medicamento otimiza a redistribuição do volume do fluxo sanguíneo cerebral em favor dos focos isquêmicos, aumenta a resistência dos neurônios em condições de hipóxia.

O medicamento tem uma ação estimulante no SNC - aumento da atividade motora e da resistência física, estimulação das reações comportamentais, bem como uma ação antiestresse - estimulação do sistema simpatoadrenal, acúmulo de catecolaminas no cérebro e nas glândulas suprarrenais, proteção dos órgãos internos contra alterações causadas pelo estresse.

Eficácia em doenças neurológicas

Foi comprovado que o meldonium é um meio eficaz na terapia complexa de distúrbios agudos e crônicos do fluxo sanguíneo cerebral (acidente vascular cerebral isquêmico, insuficiência crônica do fluxo sanguíneo cerebral). O meldonium normaliza o tônus e a resistência dos capilares e arteríolas do cérebro e restaura sua reatividade.

Foi estudado o efeito do meldonium no processo de reabilitação de pacientes com distúrbios neurológicos (após doenças vasculares do cérebro, operações no cérebro, traumas, encefalite transmitida por carrapatos).

Os resultados da verificação da atividade terapêutica do meldonium testemunham seu efeito positivo dependente da dose na resistência física e na restauração da independência funcional no período de recuperação.

Na análise das alterações das funções intelectuais individuais e totais após a aplicação do medicamento, foi estabelecido um efeito positivo no processo de restauração das funções intelectuais no período de recuperação.

Foi estabelecido que o meldonium melhora a qualidade de vida de recuperação (principalmente devido à renovação da função física do organismo), além disso, elimina os distúrbios psicológicos.

O meldonium tem um efeito positivo na função do sistema nervoso, reduzindo os distúrbios nos pacientes com déficit neurológico no período de recuperação.

Melhora o estado neurológico geral dos pacientes (redução dos danos nos nervos do cérebro e da patologia dos reflexos, regressão da paralisia, melhora da coordenação dos movimentos e das funções vegetativas).

Farmacocinética

A farmacocinética foi estudada em voluntários saudáveis após a aplicação do meldonium por via intravenosa e oral.

Absorção

A biodisponibilidade é de 100%. A concentração máxima no plasma sanguíneo (Cmax) é alcançada imediatamente após a administração. Após a administração intravenosa de doses múltiplas, o Cmax atinge 25,5 ± 3,63 mcg / ml.

Após a administração intravenosa, a área sob a curva de concentração-tempo (AUC) após a administração de doses únicas e repetidas do meldonium difere, o que indica a possível acumulação do meldonium no plasma sanguíneo.

Distribuição

O meldonium é rapidamente distribuído nos tecidos com alta afinidade cardíaca. O meldonium e seus metabólitos passam parcialmente a barreira placentária. Nos estudos em animais, foi estabelecido que o meldonium penetra no leite materno.

Biometabolismo

Nos estudos do metabolismo em animais experimentais, foi estabelecido que o meldonium é metabolizado principalmente no fígado.

Excreção

A excreção do meldonium e seus metabólitos do organismo tem importância para a excreção renal. Após a administração de uma dose única de 250 mg, 500 mg e 1000 mg de meldonium, o período de meia-vida de eliminação inicial é de 5,56 a 6,55 horas, e o período de meia-vida de eliminação final é de 15,34 horas.

Grupos especiais de pacientes

Pacientes idosos

Para pacientes idosos com distúrbios da função hepática e / ou renal, é necessário reduzir a dose do meldonium.

Distúrbios da função renal

Para pacientes com distúrbios da função renal, é necessário reduzir a dose do meldonium. Existe uma interação entre a reabsorção renal do meldonium ou seus metabólitos (por exemplo, 3-hidroximeldonium) e a carnitina, resultando no aumento da depuração renal da carnitina. Não há efeito direto do meldonium, GBB e da combinação meldonium / GBB no sistema renina-angiotensina-aldosterona.

Distúrbios da função hepática

Para pacientes com distúrbios da função hepática, é necessário reduzir a dose do meldonium. Nos estudos de toxicidade em ratos após a administração do meldonium em doses acima de 100 mg / kg, foi observada a coloração amarela do fígado e a desnaturação das gorduras. Nos estudos histopatológicos em animais após a administração de doses grandes de meldonium (400 mg / kg e 1600 mg / kg), foi observado o acúmulo de lipídios nas células do fígado. As alterações nos indicadores da função hepática em humanos após a administração de doses grandes de 400-800 mg não foram observadas. Não se pode excluir a possibilidade de infiltração de gorduras nas células do fígado.

Características clínicas

Indicações

No tratamento complexo das seguintes doenças:

• doenças cardíacas e vasculares: angina de peito estável, insuficiência cardíaca crônica (classe funcional NYHA I-III), cardiomiopatia, distúrbios funcionais da atividade cardíaca e vascular;
• distúrbios agudos e crônicos do fluxo sanguíneo cerebral;
• redução da capacidade de trabalho, esgotamento físico e psicoemocional;
• no período de recuperação após distúrbios cerebrovasculares, traumas da cabeça e encefalite.

Contraindicações

- Hipersensibilidade aumentada ao meldonium e / ou a qualquer uma das substâncias auxiliares do medicamento;

- aumento da pressão intracraniana (com distúrbio do fluxo venoso, tumores intracranianos);

- insuficiência hepática e / ou renal grave (não há dados suficientes sobre a segurança do uso).

Interações com outros medicamentos e outras formas de interação

O meldonium pode ser administrado em conjunto com nitratos de ação prolongada e outros medicamentos antianginosos (angina de peito estável), glicosídeos cardíacos e diuréticos (insuficiência cardíaca).

Também pode ser combinado com anticoagulantes, antiagregantes, medicamentos antiarrítmicos e outros medicamentos que melhoram a microcirculação.

O meldonium pode potencializar o efeito de medicamentos que contenham gliceril trinitrato, nifedipino, beta-bloqueadores, outros medicamentos hipotensivos e vasodilatadores periféricos.

Como resultado da administração concomitante de medicamentos de ferro e meldonium em pacientes com anemia causada por deficiência de ferro, a composição dos ácidos graxos nos eritrócitos foi melhorada.

Quando o meldonium é administrado em combinação com ácido orótico para eliminar os danos causados pela isquemia / reperfusão, é observado um efeito farmacológico adicional.

O meldonium ajuda a eliminar as alterações patológicas do coração causadas pelo azidotimidina (AZT) e influencia indiretamente as reações de estresse oxidativo causadas pelo AZT, que levam à disfunção mitocondrial. A administração do meldonium em combinação com a azidotimidina ou outros medicamentos para o tratamento da AIDS tem um efeito positivo no tratamento da imunodeficiência adquirida (AIDS).

No teste de perda do reflexo de equilíbrio causado pelo etanol, o meldonium reduziu a duração do sono.

Durante as convulsões causadas pelo pentilenotetrazol, foi estabelecida uma ação anticonvulsivante expressa do meldonium. Por outro lado, quando administrado antes da terapia com meldonium, o bloqueador alfa-2 adrenérgico ioimbina na dose de 2 mg / kg e o inibidor da sintase do óxido nítrico (NOA) N- (G) -nitro-L-arginina na dose de 10 mg / kg, a ação anticonvulsivante do meldonium é completamente bloqueada.

A superdose do meldonium pode aumentar a cardiotoxicidade causada pelo ciclofosfamida.

A deficiência de carnitina que surge com a administração do meldonium pode aumentar a cardiotoxicidade causada pelo ifosfamida.

O meldonium tem um efeito protetor no caso de cardiotoxicidade causada pelo indinavir e efeito neurotóxico causado pelo efavirenz.

Não deve ser administrado com outros medicamentos que contenham meldonium, pois pode aumentar o risco de reações adversas.

Particularidades da aplicação

Para pacientes com distúrbios da função hepática e / ou renal de grau leve ou moderado na anamnese, é necessário ter cuidado ao administrar o medicamento (controle da função hepática e / ou renal). A experiência de longo prazo no tratamento do infarto agudo do miocárdio e da angina instável em departamentos cardiológicos mostra que o meldonium não é um medicamento de primeira linha para a síndrome coronária aguda.

Uso durante a gravidez ou amamentação

Gravidez

Para avaliar o efeito do meldonium na gravidez, no desenvolvimento do embrião / feto, no parto e no desenvolvimento pós-parto, os estudos em animais são insuficientes. O risco potencial para humanos é desconhecido, portanto, o meldonium é contraindicado durante a gravidez.

Amamentação

Os dados disponíveis em animais indicam que o meldonium penetra no leite materno. É desconhecido se o meldonium penetra no leite humano. Não se pode excluir o risco para os recém-nascidos / lactentes, portanto, durante a amamentação, o meldonium é contraindicado.

Capacidade de influenciar a velocidade de reação ao dirigir veículos ou operar máquinas

Não foram realizados estudos para avaliar o efeito na capacidade de dirigir veículos ou operar máquinas.

Modo de aplicação e doses

Administrar por via intravenosa. A administração do medicamento não requer preparo especial antes da administração.

Devido ao possível efeito estimulante do medicamento, é recomendado administrá-lo na primeira metade do dia.

Adultos

A dose é de 500-1000 mg (5-10 ml) por dia, a dose deve ser administrada uma vez ou dividida em 2 doses. A duração do tratamento é geralmente de 10-14 dias, após o que o tratamento é continuado com a forma farmacêutica oral.

A duração do curso de tratamento é de 4-6 semanas. O curso de tratamento pode ser repetido 2-3 vezes por ano.

Pacientes idosos

Para pacientes idosos com distúrbios da função hepática e / ou renal, é possível reduzir a dose do meldonium.

Pacientes com distúrbios da função renal

Como o medicamento é excretado pelo organismo através dos rins, os pacientes com distúrbios da função renal de grau leve a moderado devem receber uma dose menor de meldonium.

Pacientes com distúrbios da função hepática

Para pacientes com distúrbios da função hepática de grau leve a moderado, é necessário administrar uma dose menor de meldonium.

Crianças

Não há dados sobre a segurança e eficácia do uso do meldonium em crianças, portanto, o uso do meldonium nessa categoria de pacientes é contraindicado.

Superdose

Não foram relatados casos de superdose do meldonium. O medicamento é pouco tóxico e não causa efeitos colaterais perigosos.

Com a redução da pressão arterial, podem ocorrer dores de cabeça, tontura, taquicardia, fraqueza geral. O tratamento é sintomático.

Em caso de superdose grave, é necessário controlar a função hepática e renal.

A hemodiálise não tem significado importante na superdose do meldonium devido ao vínculo expresso com as proteínas do sangue.

Reações adversas

Os efeitos colaterais são classificados de acordo com os sistemas de órgãos e a frequência de ocorrência MedDRA: frequentes (≥1/100 a <1/10), raros (≥1/10000 a <1/1000).

Os efeitos colaterais observados nos estudos clínicos e no período pós-comercialização:

* Efeitos colaterais observados em estudos clínicos não controlados realizados anteriormente com o meldonium.

Prazo de validade

2 anos.

Não use o medicamento após o vencimento do prazo de validade indicado na embalagem.

Condições de armazenamento

Armazenar na embalagem original a uma temperatura não superior a 25°C. Não congelar. Manter em local inacessível a crianças.

Embalação

5 ml em ampola. 10 ampolas em caixa. 5 ml em ampola. 5 ampolas em blister. 2 blisters em caixa.

Categoria de liberação

Sob prescrição médica.

Fabricante

AT "Farmak".

Localização do fabricante e endereço do local de atividade

Ucrânia, 04080, Kiev, rua Kirillovskaya, 74.