AMKESOL

INSTRUÇÕES para uso médico do medicamento GILENYA (GILENIA)

GILENYA

(GILENIA)

Composição:

substância ativa: fingolimod;

1 cápsula contém 0,5 mg de fingolimod (na forma de hidroclorido);

excipientes: manitol (E 421), estearato de magnésio, óxido de ferro amarelo (E 172), dióxido de titânio (E 171), gelatina.

Forma farmacêutica.

Cápsulas duras.

Propriedades físico-químicas principais:

cápsulas com corpo opaco branco e tampa opaca amarela brilhante; impressão radial com tinta preta “FTY 0,5 mg” na tampa e duas listras radiais no corpo, impressas com tinta amarela; tamanho da cápsula: 3;

conteúdo da cápsula: pó branco a quase branco.

Grupo farmacoterapêutico.

Agentes antineoplásicos e imunomoduladores. Imunossupressores. Imunossupressores seletivos. Código ATC L04A A27.

Propriedades farmacológicas.

Farmacodinâmica.

Mecanismo de ação

O fingolimod é um modulador dos receptores de fosfato de esfingosina-1. O fingolimod é metabolizado pela esfingosina quinase para o metabólito ativo, o fosfato de fingolimod. O fosfato de fingolimod se liga aos receptores de fosfato de esfingosina-1 (S1P) de tipo 1, localizados nos linfócitos, em concentrações nanomolares baixas. Ele facilmente atravessa a barreira hematoencefálica para se ligar aos receptores S1P de tipo 1 localizados nas células nervosas no sistema nervoso central (SNC). Atuando como um antagonista funcional dos receptores S1P nos linfócitos, o fosfato de fingolimod bloqueia a capacidade dos linfócitos de sair dos órgãos linfoides, causando redistribuição, e não depleção, do tecido linfóide. Estudos em animais mostraram que essa redistribuição reduz a penetração de células linfócitas patogênicas, incluindo células Th17 proinflamatórias, no SNC, onde elas poderiam participar da inflamação nervosa e danos ao tecido nervoso. Estudos em animais e experimentos in vitro mostram que o fingolimod também pode atuar por interação com os receptores S1P nas células nervosas.

Efeitos farmacodinâmicos

Dentro de 4-6 horas após a primeira aplicação do fingolimod em uma dose de 0,5 mg, o número de linfócitos no sangue periférico diminui para aproximadamente 75% do valor inicial. Com a administração contínua diária, o número de linfócitos continua a diminuir durante um período de 2 semanas, atingindo um nível mínimo de cerca de 500 células/μl, ou aproximadamente 30% do valor inicial. 18% dos pacientes atingiram um nível mínimo de menos de 200 células/μl pelo menos uma vez. O nível baixo de linfócitos é mantido com a administração contínua diária. A maioria dos linfócitos T e B passa regularmente pelos órgãos linfoides, e essas células são principalmente afetadas pelo fingolimod. Aproximadamente 15-20% dos linfócitos T têm fenótipo de células de memória do efeito, que são importantes para o controle do sistema imunológico periférico. Como esse subgrupo de linfócitos geralmente não passa regularmente pelos órgãos linfoides, eles não são afetados pelo fingolimod. O crescimento do número de linfócitos periféricos é observado dentro de alguns dias após a interrupção do tratamento com fingolimod, e um nível normal é alcançado dentro de 1-2 meses. A aplicação contínua do fingolimod leva a uma diminuição leve do número de neutrófilos, para cerca de 80% do valor inicial. Os monócitos não são afetados pelo fingolimod.

Farmacocinética.

Os dados de farmacocinética foram obtidos em voluntários saudáveis, pacientes com transplante renal e pacientes com esclerose múltipla.

O metabólito farmacologicamente ativo é o fosfato de fingolimod.

Absorção

A absorção do fingolimod ocorre lentamente (Tmax 12-16 horas) e extensivamente (≥ 85%). A biodisponibilidade absoluta estimada após administração oral é de 93% (intervalo de confiança de 95%: 79-111%). Os níveis de equilíbrio no sangue são alcançados dentro de 1-2 meses após a administração de uma dose diária e são aproximadamente 10 vezes mais altos do que após a primeira dose.

A ingestão de alimentos não afeta o Cmax ou a exposição (AUC) do fingolimod: o Cmax do fosfato de fingolimod foi ligeiramente aumentado (em 34%), e a AUC não foi alterada. Portanto, o medicamento GILENYA pode ser administrado independentemente da ingestão de alimentos (ver seção "Modo de administração e doses").

Distribuição

O fingolimod é intensamente distribuído nos eritrócitos com uma fração nas células sanguíneas de 86%. O fosfato de fingolimod tem um coeficiente de distribuição menor para as células sanguíneas - < 17%. O fingolimod e o fosfato de fingolimod são fortemente ligados às proteínas (> 99%).

O fingolimod é extensivamente distribuído nos tecidos do corpo, com um volume de distribuição de aproximadamente 1200 ± 260 litros. Um estudo realizado com quatro voluntários saudáveis que receberam uma dose intravenosa única de um análogo do fingolimod marcado com iodo radioativo mostrou que o fingolimod entra no cérebro. Em 13 pacientes do sexo masculino com esclerose múltipla que receberam fingolimod em uma dose de 0,5 mg/dia, a concentração média de fingolimod (e fosfato de fingolimod) no sêmen no estado de equilíbrio foi aproximadamente 10.000 vezes menor do que a dose administrada (0,5 mg).

Biometabolismo

O metabolismo do fingolimod no homem ocorre por meio da fosforilação estereosseletiva reversa para o enantiômero (S) ativo do fosfato de fingolimod. O fingolimod é eliminado por meio da biotransformação oxidativa, que é catalisada principalmente pela CYP4F2 e, possivelmente, por outros isoenzimas, e subsequente degradação, semelhante à de ácidos graxos, para metabólitos inativos. A formação de análogos de ceramida não polares e inativos do fingolimod também foi observada. O principal enzima envolvido no metabolismo do fingolimod é parcialmente identificado: pode ser a CYP4F2 ou a CYP3A4.

Após a administração oral única de [14C] fingolimod, os principais componentes relacionados ao fingolimod no sangue, determinados com base em sua fração na AUC dos componentes radioativamente marcados durante 34 dias após a administração da dose, são o fingolimod (23%), o fosfato de fingolimod (10%) e os metabólitos inativos (metabólito do ácido carboxílico M3 (8%), metabólito da ceramida M29 (9%) e metabólito da ceramida M30 (7%)).

Eliminação

A taxa de eliminação do fingolimod do sangue é de 6,3 ± 2,3 L/h, e o período de meia-vida terminal aparente (T1/2) é de 6-9 dias. Os níveis de fingolimod e fosfato de fingolimod diminuem de forma semelhante na fase terminal, resultando em um período de meia-vida semelhante.

Após a administração oral, aproximadamente 81% da dose é eliminada lentamente na urina na forma de metabólitos inativos. O fingolimod e o fosfato de fingolimod não são eliminados na urina em forma inata, mas são os principais componentes na urina, onde a quantidade de cada um é menor que 2,5% da dose. Após 34 dias, 89% da dose administrada é eliminada.

Linearidade

As concentrações de fingolimod e fosfato de fingolimod aumentam aproximadamente de forma proporcional à dose após administração múltipla de 0,5 mg e 1,25 mg uma vez ao dia.

Características em grupos específicos de pacientes

Sexo, etnia e disfunção renal

A farmacocinética do fingolimod e do fosfato de fingolimod não difere entre homens e mulheres, em pacientes de diferentes etnias, em pacientes com disfunção renal de leve a grave.

Disfunção hepática

Em pacientes com disfunção hepática de leve, moderada ou grave (classes A, B e C da classificação de Child-Pugh), não foram observadas alterações no Cmax do fingolimod, mas a AUC aumentou em 12%, 44% e 103%, respectivamente. Em pacientes com disfunção hepática grave (classe C da classificação de Child-Pugh), o Cmax do fosfato de fingolimod foi reduzido em 22%, e a AUC não foi significativamente alterada. A farmacocinética do fosfato de fingolimod não foi avaliada em pacientes com disfunção hepática de leve ou moderada.

O período de meia-vida aparente do fingolimod permaneceu inalterado em pacientes com disfunção hepática de leve, mas foi prolongado em aproximadamente 50% em pacientes com disfunção hepática moderada ou grave.

O fingolimod não deve ser administrado a pacientes com disfunção hepática grave (classe C da classificação de Child-Pugh). O fingolimod deve ser administrado com cautela a pacientes com disfunção hepática de leve ou moderada (ver seção "Modo de administração e doses").

Pacientes idosos

A experiência clínica e os resultados dos estudos de farmacocinética em pacientes com 65 anos ou mais são limitados. Deve-se ter cautela ao administrar o medicamento GILENYA a pacientes com 65 anos ou mais.

Crianças

Em pacientes pediátricos (a partir de 10 anos), a concentração de fosfato de fingolimod parece aumentar proporcionalmente à dose na faixa de 0,25 a 0,5 mg.

A concentração de fosfato de fingolimod no estado de equilíbrio é aproximadamente 25% menor em crianças (a partir de 10 anos) após administração diária de 0,25 mg ou 0,5 mg de fingolimod, em comparação com a concentração em pacientes adultos que receberam fingolimod em uma dose de 0,5 mg uma vez ao dia.

Não há dados sobre a administração do medicamento a crianças com menos de 10 anos.

Características clínicas.

Indicações.

GILENYA é indicado como monoterapia, que modifica o curso altamente ativo e recorrente da esclerose múltipla em pacientes adultos e crianças a partir de 10 anos:

• Pacientes com alta atividade.
• Pacientes com esclerose múltipla recorrente e remitente com progressão rápida e grave.

Contraindicações.

Síndrome de imunodeficiência.

Contraindicado a pacientes com risco aumentado de infecções oportunistas, incluindo pacientes com sistema imunológico debilitado (incluindo pacientes que estão recebendo terapia imunossupressora ou pacientes com sistema imunológico debilitado devido à terapia).

Infecções agudas graves, infecções crônicas ativas (hepatite, tuberculose).

Contraindicado a pacientes com neoplasias.

Contraindicado a pacientes com disfunção hepática grave (classe C da classificação de Child-Pugh).

Infarto do miocárdio nos últimos 6 meses.

Angina instável.

Acidente vascular cerebral. Ataque isquêmico transitório.

Insuficiência cardíaca descompensada que requer hospitalização.

Insuficiência cardíaca classe III/IV da classificação da New York Heart Association.

Arritmia cardíaca expressa que exige tratamento com medicamentos antiarrítmicos da classe Ia ou III.

Bloqueio atrioventricular de segundo grau tipo Mobitz II ou bloqueio atrioventricular de terceiro grau.

Síndrome do nó sinusal (se o paciente não tiver um marcapasso em funcionamento).

Intervalo QTc ≥ 500 ms.

Contraindicado a mulheres grávidas e mulheres em idade reprodutiva que não utilizam métodos anticoncepcionais eficazes.

Hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer excipiente.

Interações com outros medicamentos e outras interações.

Tratamento antineoplásico, imunossupressor ou imunomodulador

Deve-se ter cautela ao administrar concomitantemente medicamentos antineoplásicos, imunossupressores ou imunomoduladores devido ao risco de efeito aditivo no sistema imunológico (ver seções "Contraindicações" e "Precauções").

Também é recomendável ter cautela ao mudar de um tratamento com medicamentos de ação prolongada que afetam o sistema imunológico, como natalizumab ou mitoxantrona (ver seção "Precauções").

Vacinação

A vacinação pode ser menos eficaz durante o tratamento com GILENYA e também durante 2 meses após a interrupção do tratamento. O uso de vacinas vivas atenuadas pode aumentar o risco de infecções e, portanto, não é recomendado (ver seções "Precauções" e "Efeitos colaterais").

Medicamentos que induzem bradicardia

Foi estudado o tratamento com fingolimod concomitantemente com medicamentos que reduzem a frequência cardíaca, como atenolol e diltiazem. Ao administrar fingolimod com atenolol em estudos de interação em voluntários saudáveis, observou-se uma redução adicional de 15% na frequência cardíaca no início do tratamento com fingolimod, efeito que não foi observado com diltiazem.

Contraindicado a pacientes que recebem betabloqueadores ou outros medicamentos que possam aumentar a frequência cardíaca, como medicamentos antiarrítmicos da classe Ia e III, bloqueadores de canais de cálcio (como verapamil ou diltiazem), ivabradina, digoxina, medicamentos anticolinesterásicos ou pilocarpina, devido ao efeito aditivo na frequência cardíaca (ver seções "Precauções" e "Efeitos colaterais").

Se planeja-se o tratamento combinado com GILENYA, é recomendável consultar um cardiologista sobre a mudança do paciente para medicamentos que não reduzam a frequência cardíaca ou sobre o monitoramento apropriado para o início do tratamento. O monitoramento é recomendado por pelo menos uma noite se a administração de um medicamento que reduz a frequência cardíaca não puder ser interrompida.

A administração de uma dose de fingolimod com isoprenalina ou atropina não alterou o efeito do medicamento. Além disso, a administração de atenolol, diltiazem e fingolimod não alterou a farmacocinética do último.

Influência farmacocinética de outros medicamentos no fingolimod

O fingolimod é metabolizado principalmente pela CYP4F2. Outros enzimas, como a CYP3A4, também podem estar envolvidos em seu metabolismo, especialmente em caso de indução significativa da CYP3A4. Não se espera que os inibidores potentes dos transportadores de drogas tenham influência na distribuição do fingolimod. A administração concomitante de fingolimod com cetoconazol resultou em um aumento de 1,7 vezes na exposição ao fingolimod e ao fosfato de fingolimod (AUC) devido à inibição da CYP4F2.

Deve-se ter cautela ao prescrever fingolimod concomitantemente com medicamentos que possam inibir a atividade da CYP3A4 (inibidores da protease, medicamentos antifúngicos da classe azol, alguns macrolídeos, como claritromicina ou telitromicina).

A administração concomitante de carbamazepina em uma dose de 600 mg duas vezes ao dia no estado de equilíbrio e uma dose única de 2 mg de fingolimod reduziu a AUC do fingolimod e de seu metabólito em aproximadamente 40%. Outros fortes indutores do enzima CYP3A4, como rifampicina, fenobarbital, fenitoína, efavirenz e St. John's Wort, podem reduzir a AUC do fingolimod e de seu metabólito pelo menos na mesma medida. Como isso pode afetar a eficácia, é recomendável ter cautela ao prescrever esses medicamentos concomitantemente.

A administração concomitante de St. John's Wort não é recomendada (ver seção "Precauções").

A farmacocinética das interações potenciais não sugere um efeito significativo do fluoxetina, paroxetina (inibidores potentes da CYP2D6) e carbamazepina (inibidor potente do enzima) no fingolimod e no fosfato de fingolimod. Além disso, as seguintes substâncias também não tiveram um efeito clinicamente significativo no fingolimod e no fosfato de fingolimod: baclofeno, gabapentina, oxibutinina, amantadina, modafinila, amitriptilina, pregabalina, corticosteroides e anticoncepcionais orais.

Efeito na análise de laboratório

Como o fingolimod reduz o número de linfócitos no sangue por meio da redistribuição nos órgãos linfoides, o nível de linfócitos no sangue periférico não pode ser usado para determinar o estado dos linfócitos.

Os estudos de laboratório de mononucleares circulantes requerem uma grande quantidade de sangue devido à redução do número de linfócitos circulantes.

Interações farmacocinéticas do fingolimod com outras substâncias

É improvável que o fingolimod interaja com medicamentos que são metabolizados principalmente pelos enzimas CYP450 ou substratos de proteínas transportadoras principais.

Quando o fingolimod foi administrado concomitantemente com ciclosporina, não foram observadas alterações na exposição à ciclosporina ou ao fingolimod. Portanto, não se espera que o fingolimod afete a farmacocinética de medicamentos que são substratos do isoenzima CYP3A4.

Após a administração concomitante de fingolimod com anticoncepcionais orais (etinilestradiol e levonorgestrel), não foram observadas alterações na exposição aos anticoncepcionais orais. Estudos de interação medicamentosa com anticoncepcionais orais que contenham outros progestágenos não foram realizados, mas não se espera que o fingolimod afete a exposição a esses medicamentos.

Precauções.

Bradicardia

O início do tratamento com fingolimod é acompanhado de uma redução temporária da frequência cardíaca, bem como pode estar associado a uma delay na condução atrioventricular, particularmente com relatos de bloqueio atrioventricular completo transitório que se resolve espontaneamente (ver seção "Efeitos colaterais" e "Farmacodinâmica").

A redução da frequência cardíaca começa dentro de 1 hora após a administração da primeira dose e atinge o máximo em aproximadamente 6 horas. Esse efeito após a administração é mantido por vários dias subsequentes, embora os sintomas sejam geralmente mais leves e desapareçam dentro de algumas semanas. Com a continuação da administração do medicamento, a frequência cardíaca média retorna ao valor inicial dentro de 1 mês, embora em alguns pacientes possa não retornar ao nível inicial até o final do primeiro mês. As alterações patológicas da condução foram, em geral, transitórias e assintomáticas. Essas alterações geralmente não requerem tratamento e desaparecem dentro das primeiras 24 horas com a continuação do tratamento. No caso de necessidade de redução da frequência cardíaca induzida pelo fingolimod, pode-se interromper com a administração parenteral de atropina ou isoprenalina.

Antes da administração do medicamento e no final do período de 6 horas após a administração da primeira dose, todos os pacientes devem realizar um eletrocardiograma e medir a pressão arterial. É recomendável a observação com medição horária da frequência cardíaca e pressão arterial durante 6 horas para detectar sintomas de bradicardia. O monitoramento contínuo do eletrocardiograma (ECG) durante esse período de 6 horas é recomendado.

As mesmas precauções, como para a primeira dose, são recomendadas quando os pacientes mudam da dose diária de 0,25 mg para a dose diária de 0,5 mg.

Em caso de desenvolvimento de sintomas de bradicardia pós-dose, se necessário, deve-se prescrever o tratamento apropriado e realizar a observação do paciente até que os sintomas desapareçam. Se houver necessidade de intervenção medicamentosa durante o período de observação após a primeira administração do medicamento, deve-se realizar o monitoramento durante a noite em um ambiente médico e também realizar a observação após a segunda administração do medicamento GILENYA.

Se a frequência cardíaca na 6ª hora for a mais baixa desde a administração da primeira dose (o efeito farmacodinâmico máximo no coração ainda pode não ter se manifestado), o monitoramento deve ser estendido por pelo menos 2 horas e até que a frequência cardíaca aumente novamente. Além disso, se a frequência cardíaca for < 45 batimentos por minuto em adultos, < 55 batimentos por minuto em crianças a partir de 12 anos ou < 60 batimentos por minuto em crianças de 10 a 12 anos, ou se o eletrocardiograma mostrar o desenvolvimento de um bloqueio AV de segundo grau ou superior, ou um intervalo QTc ≥ 500 ms, deve-se realizar um monitoramento estendido (pelo menos durante a noite) até que os sintomas desapareçam. A ocorrência de um bloqueio AV de terceiro grau em qualquer momento também exige um monitoramento estendido (pelo menos durante a noite).

O efeito do medicamento na frequência cardíaca e na condução atrioventricular pode ocorrer novamente com a reiniciação do tratamento com fingolimod e depende da duração da interrupção e do tempo desde o início do tratamento com o medicamento. O monitoramento da primeira administração da dose, como no início do tratamento, é recomendado em caso de interrupção do tratamento (ver seção "Modo de administração e doses").

Muito raramente, foram relatados casos de inversão da onda T em pacientes adultos que receberam tratamento com fingolimod. Nesse caso, o médico deve garantir que não haja sinais ou sintomas associados de isquemia miocárdica. Se houver suspeita de isquemia miocárdica, é recomendável consultar um cardiologista.

Devido ao risco de desenvolvimento de distúrbios cardíacos graves ou bradicardia expressa, o medicamento GILENYA é contraindicado a pacientes com bloqueio sinusal, bradicardia sintomática ou perda de consciência recorrente na história, parada cardíaca na história e pacientes com prolongamento significativo do intervalo QT (QTc > 470 ms [mulheres adultas], QTc > 460 ms [crianças do sexo feminino] ou > 450 ms [homens adultos e crianças do sexo masculino]), hipertensão não controlada ou apneia do sono grave (ver também seção "Contraindicações").

O tratamento com o medicamento GILENYA nesses pacientes deve ser considerado apenas se o benefício esperado superar o risco potencial.

É recomendável obter aconselhamento de um cardiologista antes do início do tratamento sobre o monitoramento apropriado e realizar um monitoramento estendido por pelo menos uma noite (ver também seção "Interações com outros medicamentos e outras interações").

O uso de fingolimod em pacientes com arritmias que exigem tratamento com medicamentos antiarrítmicos da classe Ia (como quinidina, disopiramida) ou da classe III (como amiodarona, sotalol) não foi estudado. Os medicamentos antiarrítmicos da classe Ia e da classe III estão associados a casos de taquicardia ventricular (torsades de pointes) em pacientes com bradicardia (ver seção "Contraindicações").

A experiência com o medicamento GILENYA em pacientes que recebem terapia concomitante com betabloqueadores, bloqueadores de canais de cálcio que reduzem a frequência cardíaca (como verapamil ou diltiazem) ou outros medicamentos que reduzem a frequência cardíaca (como ivabradina, digoxina, medicamentos anticolinesterásicos ou pilocarpina) é limitada. Como o início do tratamento com fingolimod também está associado a uma redução da frequência cardíaca (ver também seção "Efeitos colaterais", Bradicardia), a administração concomitante desses medicamentos durante o início do tratamento pode estar associada ao desenvolvimento de bradicardia grave e bloqueio cardíaco. Devido ao possível efeito aditivo na frequência cardíaca, o tratamento com o medicamento GILENYA geralmente não deve ser iniciado em pacientes que recebem esses medicamentos (ver também seção "Interações com outros medicamentos e outras interações"). Se a prescrição do medicamento GILENYA for considerada necessária, é recomendável obter aconselhamento de um cardiologista sobre a mudança do paciente para medicamentos que não reduzam a frequência cardíaca. Se a administração de medicamentos que reduzem a frequência cardíaca não puder ser interrompida, é recomendável obter aconselhamento de um cardiologista sobre o monitoramento apropriado da primeira dose e realizar um monitoramento estendido por pelo menos uma noite (ver também seção "Interações com outros medicamentos e outras interações").

Prolongamento do intervalo QT

Em um estudo detalhado do efeito do fingolimod em doses de 1,25 ou 2,5 mg no intervalo QT no estado de equilíbrio, quando ainda era observado o efeito negativo da frequência cardíaca do fingolimod, o tratamento com esse medicamento resultou em um prolongamento do intervalo QTc com uma margem superior do intervalo de confiança de 90% ≤ 13,0 ms. Não há dependência do prolongamento do intervalo QTc da dose de fingolimod ou da exposição/resposta. Não há um sinal que indique um aumento na frequência de desvios do intervalo QTc, se isso for uma mudança absoluta ou uma mudança em relação ao nível inicial, associada ao uso do fingolimod.

A significância clínica desses achados é desconhecida. Nos estudos com pacientes com esclerose múltipla, não foi observado um efeito clinicamente significativo do medicamento no prolongamento do intervalo QTc, mas os pacientes com risco aumentado de prolongamento do intervalo QT não foram incluídos nos estudos clínicos.

É recomendável evitar a administração de medicamentos que possam causar prolongamento do intervalo QTc em pacientes com fatores de risco relevantes, como hipocalemia ou prolongamento congênito do intervalo QT.

Imunossupressão

O fingolimod tem um efeito imunossupressor, o que aumenta o risco de infecções nos pacientes, incluindo infecções oportunistas que podem ser fatais, bem como o risco de desenvolver linfomas e outros tumores malignos, particularmente na pele. Os médicos devem monitorar cuidadosamente o estado dos pacientes, especialmente aqueles com doenças concomitantes ou fatores de risco conhecidos, como terapia imunossupressora prévia. Se houver suspeita de tal risco, o médico deve considerar a possibilidade de interromper o tratamento em cada caso específico (ver também seções "Precauções", Infecções e Tumores na pele; e seção "Efeitos colaterais", Linfoma).

Infecções

A ação farmacodinâmica principal do fingolimod é a redução dependente da dose do número de linfócitos no sangue periférico para 20-30% dos valores iniciais. Isso ocorre devido à redistribuição reversa dos linfócitos nos órgãos linfoides (ver seção "Farmacodinâmica").

Antes do início do tratamento com GILENYA, devem estar disponíveis os resultados do último hemograma (ou seja, realizado nos últimos 6 meses ou após a interrupção do uso do curso de terapia anterior). O hemograma também é recomendado para ser realizado periodicamente durante o tratamento, no terceiro mês de terapia e pelo menos anualmente em seguida, bem como em caso de suspeita de doença infecciosa. Se for confirmada uma contagem absoluta de linfócitos < 0,2 x 10^9/L, o tratamento deve ser interrompido temporariamente até a normalização do parâmetro, pois nos estudos clínicos o tratamento com fingolimod foi interrompido em pacientes com contagem absoluta de linfócitos < 0,2 x 10^9/L.

O início do tratamento com GILENYA deve ser adiado em pacientes com doença infecciosa aguda em estágio ativo até a sua resolução.

O efeito do medicamento GILENYA no sistema imunológico pode aumentar o risco de infecções, incluindo infecções oportunistas (ver seção "Efeitos colaterais"). Portanto, é recomendável utilizar métodos eficazes de diagnóstico e tratamento para pacientes com sintomas de doença infecciosa que surgem durante o tratamento. Ao avaliar um paciente com suspeita de infecção que pode ser grave, é recomendável consultar um médico com experiência no tratamento de tais infecções. Durante o tratamento com GILENYA, os pacientes devem ser informados sobre a necessidade de relatar imediatamente ao médico os sintomas de doença infecciosa.

Deve-se considerar a interrupção temporária do uso do medicamento GILENYA em caso de desenvolvimento de doença infecciosa grave em um paciente, bem como antes de reiniciar o tratamento, avaliar a relação risco/benefício.

Após a interrupção do tratamento, a eliminação do fingolimod do organismo pode levar até dois meses, portanto, durante esse período, é recomendável continuar a monitorar a ocorrência de infecções. Os pacientes devem ser informados sobre a necessidade de relatar ao médico os sintomas de doença infecciosa durante o período de até 2 meses após a interrupção do tratamento com fingolimod.

Infecção por herpesvírus

Foram relatados casos graves, potencialmente fatais, de encefalite, meningite ou meningoencefalite causados por vírus herpes simples e varicela-zóster durante o tratamento com GILENYA em qualquer momento. Em caso de suspeita de encefalite, meningite ou meningoencefalite por herpes, o tratamento com GILENYA deve ser interrompido e o tratamento apropriado para a infecção deve ser iniciado.

Antes do início da terapia com GILENYA, é recomendável avaliar o status de imunidade dos pacientes contra a varicela. É recomendável que os pacientes que não têm história confirmada de varicela ou não têm registro de vacinação completa contra o vírus da varicela (VZV) sejam submetidos a um teste para detecção de anticorpos contra o VZV. É recomendável que os pacientes com resultados negativos para anticorpos contra o VZV sejam vacinados antes do início do tratamento com GILENYA (ver seção "Efeitos colaterais"). O início do tratamento com fingolimod deve ser adiado por 1 mês até o desenvolvimento do efeito completo da vacinação.

Meningite criptocócica

Foram relatados casos de meningite criptocócica (infecção fúngica), às vezes fatais, durante o período pós-comercialização após aproximadamente 2-3 anos de tratamento, embora o relacionamento exato com a duração do tratamento seja desconhecido (ver seção "Efeitos colaterais"). Pacientes com sintomas e sinais que correspondem à meningite criptocócica (por exemplo, dor de cabeça acompanhada de alterações do estado mental, como confusão, alucinações e/ou alterações de personalidade) devem ser submetidos a um exame diagnóstico detalhado. Em caso de diagnóstico de meningite criptocócica, o tratamento com fingolimod deve ser interrompido e a terapia apropriada deve ser iniciada. É recomendável consultar outros médicos (por exemplo, um médico infectologista) se a reiniciação do tratamento com fingolimod for necessária.

Leucoencefalopatia multifocal progressiva (LMP)

Foram relatados casos de leucoencefalopatia multifocal progressiva (LMP) durante o período pós-comercialização do tratamento com fingolimod (ver seção "Efeitos colaterais").

A LMP é uma infecção oportunista causada pelo vírus JC, que pode levar à morte ou à invalidez grave. Foram relatados casos de LMP após 2-3 anos de monoterapia sem uso prévio de natalizumab, embora o relacionamento exato com a duração do tratamento seja desconhecido. Foram relatados casos adicionais de LMP em pacientes que receberam natalizumab anteriormente, cujo uso é conhecido por estar associado à LMP. A LMP pode se desenvolver exclusivamente na presença de infecção por vírus JC. Ao realizar o exame para detecção de anticorpos contra o vírus JC, é importante lembrar que o efeito da linfopenia na confiabilidade do exame para detecção de anticorpos contra o vírus JC em pacientes que recebem fingolimod não foi estudado. Além disso, um resultado negativo para anticorpos contra o vírus JC não exclui a possibilidade de desenvolver infecção por vírus JC posteriormente. Antes do início do tratamento com fingolimod, é necessário ter os resultados da ressonância magnética (RM) de base (geralmente realizada não antes de 3 meses antes do início do tratamento). Os resultados da RM podem indicar doença antes dos sintomas clínicos ou sinais. Durante a realização da RM padrão (de acordo com as recomendações nacionais e locais), os médicos devem prestar atenção especial às lesões que podem indicar LMP. A RM pode ser considerada um dos componentes das medidas de monitoramento para pacientes em risco de desenvolver LMP. Foram relatados casos de LMP assintomática com base nos resultados da RM e no exame positivo para DNA do vírus JC no líquido cefalorraquidiano em pacientes que usaram fingolimod.

Em caso de suspeita de LMP, é necessário realizar uma RM com propósito diagnóstico e suspender o tratamento com fingolimod até que a LMP seja excluída.

Vírus do papiloma humano (VPH)

Foram relatados casos de infecção por VPH, incluindo papiloma, displasia, verrugas e câncer relacionado ao VPH, durante o tratamento com fingolimod em condições pós-comercialização (ver seção "Efeitos colaterais"). Devido às propriedades imunossupressoras do fingolimod, é recomendável considerar a vacinação contra o VPH antes do início do tratamento com fingolimod, de acordo com as recomendações de vacinação. É recomendável realizar exames de detecção de câncer, incluindo o teste de Papanicolaou, de acordo com os padrões de cuidado.

Edema macular

Em 0,5% dos pacientes que receberam tratamento com fingolimod na dose de 0,5 mg, foi relatado o desenvolvimento de edema macular com ou sem sintomas oculares. O edema macular na maioria dos casos foi observado dentro dos primeiros 3-4 meses de tratamento (ver seção "Efeitos colaterais").

Portanto, é recomendável realizar um exame oftalmológico após 3-4 meses após o início do tratamento. Se os pacientes relatarem sintomas de alteração da visão a qualquer momento durante o tratamento, é necessário realizar um exame do fundo do olho, incluindo a mácula.

Em pacientes com uveíte na história, bem como em pacientes com diabetes, o risco de desenvolver edema macular é aumentado (ver seção "Efeitos colaterais"). Não foi estudado o uso de fingolimod em pacientes com esclerose múltipla e diabetes concomitante. É recomendável que os pacientes com esclerose múltipla e diabetes ou uveíte na história sejam submetidos a exames oftalmológicos antes do início do tratamento e periodicamente durante o tratamento.

A continuação do tratamento com fingolimod em pacientes com edema macular não foi avaliada.

Em caso de desenvolvimento de edema macular em um paciente, é recomendável interromper o tratamento. Ao decidir sobre a reiniciação do tratamento após a resolução do edema macular, é necessário considerar os benefícios e riscos potenciais para cada paciente individualmente.

Lesões hepáticas

Foram relatados casos de aumento dos níveis de enzimas hepáticas, particularmente alanina aminotransferase (ALT), bem como gama-glutamiltransferase (GGT) e aspartato aminotransferase (AST) em pacientes com esclerose múltipla que receberam fingolimod. Além disso, foram relatados casos de insuficiência hepática aguda que exigiram transplante de fígado e lesões hepáticas clinicamente significativas. Sinais de lesão hepática, incluindo níveis elevados de enzimas hepáticas no soro e níveis elevados de bilirrubina total, foram observados já dentro de 10 dias após a primeira dose, bem como após uso prolongado. Durante os estudos clínicos, em 8% dos pacientes que receberam tratamento com fingolimod na dose de 0,5 mg, foi observado um aumento do nível de ALT mais de 3 vezes acima do limite superior normal (LSN) em comparação com 1,9% dos pacientes que receberam placebo. Um aumento de 5 vezes o LSN foi observado em 1,8% dos pacientes que receberam fingolimod e em 0,9% dos pacientes que receberam placebo.

Nos estudos clínicos, o tratamento com fingolimod foi interrompido se o nível de transaminases hepáticas atingisse 5 vezes o LSN. Um aumento repetido do nível de transaminases hepáticas foi observado após a reiniciação do tratamento com fingolimod em alguns pacientes, o que confirma a relação desse efeito adverso com o uso de fingolimod. Nos estudos clínicos, o aumento do nível de transaminases ocorreu a qualquer momento durante o tratamento, embora a maioria dos casos tenha sido observada dentro dos primeiros 12 meses. Os níveis elevados de transaminases no soro retornaram aos níveis normais aproximadamente dentro de 2 meses após a interrupção do tratamento com fingolimod.

O fingolimod não foi estudado em pacientes com disfunção hepática grave pré-existente (classe C da classificação de Child-Pugh). O medicamento GILENYA é contraindicado nesses pacientes (ver seção "Contraindicações").

Devido às propriedades imunossupressoras do fingolimod, o início do tratamento deve ser adiado em pacientes com hepatite viral em estágio ativo até a sua resolução.

Os resultados mais recentes (ou seja, obtidos nos últimos 6 meses) das análises para determinar os níveis de transaminases e bilirrubina devem estar disponíveis antes do início do tratamento. Na ausência de sintomas clínicos, é recomendável realizar o monitoramento da atividade das transaminases hepáticas e do nível de bilirrubina no soro durante 1, 3, 6, 9 e 12 meses de tratamento e, em seguida, periodicamente até 2 meses após a interrupção do uso do medicamento GILENYA. Na ausência de sintomas clínicos, se os níveis de transaminases hepáticas excederem o LSN em > 3, mas < 5 vezes, sem aumento do nível de bilirrubina no soro, é necessário um monitoramento mais frequente, incluindo a medição do nível de bilirrubina e da fosfatase alcalina (FA) no soro, para determinar se haverá um aumento adicional e para determinar se existe uma etiologia alternativa para a disfunção hepática. Se os níveis de transaminases hepáticas atingirem ou excederem 5 vezes o LSN ou se atingirem ou excederem 3 vezes o LSN, associados a qualquer aumento do nível de bilirrubina no soro, o uso do medicamento GILENYA deve ser interrompido. É necessário continuar o monitoramento da função hepática. Se os níveis de transaminases no soro se normalizarem (incluindo se for detectada uma causa alternativa para a disfunção hepática), o uso do medicamento GILENYA pode ser reiniciado com base em uma avaliação cuidadosa do benefício e do risco para o paciente.

Em pacientes com sintomas que sugerem disfunção hepática, como náusea de causa desconhecida, vômito, dor abdominal, fadiga, anorexia ou icterícia e/ou urina escura de etiologia desconhecida, é necessário verificar imediatamente a atividade das enzimas hepáticas e o nível de bilirrubina, e se for confirmada uma lesão hepática significativa, o tratamento deve ser interrompido.

O tratamento não deve ser reiniciado se não for possível estabelecer uma etiologia alternativa para os sinais e sintomas de lesão hepática.

Embora não haja dados que permitam estabelecer um aumento do risco de alterações nos testes hepáticos com o uso do medicamento GILENYA em pacientes com doença hepática pré-existente, é recomendável ter cautela ao prescrever o medicamento GILENYA a pacientes com doença hepática significativa na história.

Efeito na pressão arterial

Pacientes com hipertensão arterial que não foram incluídos nos estudos clínicos pré-comerciais devem ser monitorados com cautela ao receber o medicamento GILENYA.

Nos estudos clínicos de esclerose múltipla, em pacientes que receberam fingolimod na dose de 0,5 mg, foi observado um aumento médio da pressão arterial sistólica de aproximadamente 3 mmHg e da pressão arterial diastólica de aproximadamente 1 mmHg, que foi observado pela primeira vez dentro de 1 mês após o início do tratamento. Esse aumento foi mantido com a continuação do tratamento. Em um estudo de controle por placebo de 2 anos, o desenvolvimento de hipertensão como um efeito colateral foi relatado em 6,5% dos pacientes que receberam fingolimod na dose de 0,5 mg e em 3,3% dos pacientes que receberam placebo. Portanto, é recomendável realizar o monitoramento regular da pressão arterial durante o tratamento.

Efeitos respiratórios

Reduções leves e dependentes da dose nos parâmetros do volume forçado expirado (FEV1) e da capacidade de difusão pulmonar para monóxido de carbono (DLCO) foram observadas com o uso de fingolimod a partir do primeiro mês de tratamento e se mantiveram estáveis subsequentemente. O medicamento GILENYA deve ser prescrito com cautela a pacientes com doença respiratória grave, fibrose pulmonar e doença pulmonar obstrutiva crônica.

Síndrome de leucoencefalopatia posterior reversível (SLPR)

Foram relatados casos raros de síndrome de leucoencefalopatia posterior reversível (SLPR) durante o tratamento com GILENYA na dose de 0,5 mg (ver seção "Efeitos colaterais").

A SLPR é caracterizada por sintomas que incluem dor de cabeça súbita, náusea, vômito, alterações do estado mental, alterações da visão e convulsões. Os sintomas da SLPR geralmente são reversíveis, mas podem progredir para um acidente vascular cerebral isquêmico ou hemorrágico. A demora no diagnóstico e tratamento pode levar a consequências neurológicas irreversíveis. Se houver suspeita de SLPR, o medicamento deve ser interrompido.

Tratamento prévio com imunodepressores ou imunomoduladores

Não foram realizados estudos para avaliar a eficácia e segurança do fingolimod em pacientes que mudam de terapia com teriflunomida, dimetilfumarato ou alemtuzumabe para o medicamento GILENYA. Ao mudar os pacientes de outro medicamento que modifica a doença para o medicamento GILENYA, é necessário considerar o período de meia-vida e o mecanismo de ação para evitar um efeito imunológico aditivo e, ao mesmo tempo, minimizar o risco de reativação da doença. É recomendável realizar um hemograma antes do início do tratamento com GILENYA para garantir que o efeito da terapia prévia no sistema imunológico (ou seja, citopenia) já tenha sido revertido.

Interferona beta, gliceramina acetato ou dimetilfumarato

Geralmente, o tratamento com GILENYA pode ser iniciado imediatamente após a interrupção do uso de interferona beta, gliceramina acetato ou dimetilfumarato. Para o dimetilfumarato, o período de eliminação deve ser suficiente para que os parâmetros sanguíneos retornem ao normal antes do início do tratamento com GILENYA.

Natalizumabe ou teriflunomida

Devido ao longo período de meia-vida do natalizumabe, o período de eliminação geralmente dura de 2 a 3 meses após a interrupção do uso.

A teriflunomida também é eliminada lentamente do plasma sanguíneo. Sem um procedimento de eliminação acelerada, a depuração da teriflunomida do plasma sanguíneo pode levar de vários meses a 2 anos. Como indicado na bula do medicamento teriflunomida, é recomendável um procedimento de eliminação acelerada ou, como alternativa, um período de eliminação de pelo menos 3,5 meses.

É recomendável ter cautela ao mudar os pacientes de natalizumabe ou teriflunomida para o medicamento GILENYA devido ao potencial de efeitos colaterais imunológicos. É recomendável uma avaliação cuidadosa dos prazos de início do tratamento em cada caso específico.

Alemtuzumabe

O alemtuzumabe tem um efeito imunossupressor profundo e prolongado. Como a duração real desse efeito é desconhecida, não é recomendável iniciar o tratamento com GILENYA após o uso de alemtuzumabe, a menos que o benefício seja claramente maior que os riscos para o paciente específico.

A decisão de prescrever um curso prolongado de corticosteroides deve ser cuidadosamente avaliada.

Uso concomitante de indutores potentes da CYP450

É recomendável ter cautela ao administrar fingolimod com indutores potentes da CYP450. O uso concomitante de St. John's Wort não é recomendado (ver seção "Interações com outros medicamentos e outras interações").

Tumores

Tumores na pele

Foram relatados casos de carcinoma basocelular (CB) e outros tumores na pele, incluindo melanoma maligno, carcinoma de células escamosas, sarcoma de Kaposi e carcinoma de Merkel, em pacientes que receberam o medicamento GILENYA (ver seção "Efeitos colaterais"). É recomendável uma vigilância aumentada para a detecção de lesões na pele e uma avaliação médica da pele no início do tratamento e a cada 6-12 meses, considerando a avaliação clínica. Em caso de lesões suspeitas, o paciente deve ser encaminhado a um dermatologista.

Devido ao risco potencial de crescimento de tumores malignos, os pacientes que recebem fingolimod devem ser advertidos sobre os riscos associados à exposição ao sol sem proteção. É contraindicado o uso concomitante de terapia de fototerapia UFB ou PUVA (fototerapia) nesses pacientes.

Linforomas

Foram relatados casos de linfomas de vários tipos nos estudos clínicos e durante o uso pós-comercialização (ver seção "Efeitos colaterais"). Os casos relatados foram heterogêneos em natureza, principalmente não-Hodgkin, incluindo linfomas de células B e T. Foram relatados casos de linfoma de células T da pele (micose fungoide). Também foi relatado um caso fatal de linfoma de células B positivo para o vírus Epstein-Barr (EBV). Em caso de suspeita de linfoma, o tratamento deve ser interrompido.

Lesões tumorais

Foram relatados casos raros de lesões tumorais associadas à recaída da esclerose múltipla em condições pós-comercialização. Em caso de recaídas graves, é recomendável realizar uma ressonância magnética (RM) para excluir lesões tumorais. A interrupção do tratamento deve ser considerada pelo médico em cada caso específico, considerando os benefícios e riscos individuais.

Retorno da atividade da doença (rebote) após a interrupção do tratamento com fingolimod

Em condições pós-comercialização, foram relatados casos raros de recaída grave da doença em alguns pacientes que interromperam o uso de fingolimod. Isso geralmente ocorreu dentro de 12 semanas após a interrupção do uso de fingolimod, mas também ocorreu dentro de um período de até 24 semanas após a interrupção do uso de fingolimod. A cautela também é recomendada ao interromper o tratamento com fingolimod. Se a interrupção do uso de fingolimod for considerada necessária, é recomendável considerar a possibilidade de recaída de alta atividade da doença. Portanto, o estado dos pacientes deve ser monitorado para detectar sinais e sintomas apropriados e, se necessário, iniciar o tratamento apropriado.

Interrupção do tratamento

Em caso de decisão de interromper o tratamento com GILENYA, é necessário um intervalo de 6 semanas sem tratamento medicamentoso, considerando o período de meia-vida do medicamento, para eliminar o fingolimod do sangue (ver seção "Farmacocinética"). Na maioria dos pacientes, a contagem de linfócitos geralmente retorna ao intervalo normal de valores dentro de 1-2 meses após a interrupção do tratamento (ver seção "Farmacodinâmica"), mas o retorno completo ao intervalo normal em alguns pacientes pode levar muito mais tempo. A reiniciação do tratamento durante esse período pode levar a uma exposição concomitante ao fingolimod. O uso de imunossupressores logo após a interrupção do tratamento com GILENYA pode levar a um efeito aditivo no sistema imunológico, portanto, é recomendável ter cautela.

Interferência com testes sorológicos

Como o fingolimod reduz o número de linfócitos no sangue por meio da redistribuição nos órgãos linfoides, o nível de linfócitos no sangue periférico não pode ser usado para determinar o estado dos linfócitos.

Os estudos de laboratório de mononucleares circulantes requerem uma grande quantidade de sangue devido à redução do número de linfócitos circulantes.

Crianças

O perfil de segurança em pacientes pediátricos é semelhante ao dos adultos, portanto, as precauções para adultos também se aplicam às crianças.

Em particular, ao prescrever o medicamento GILENYA às crianças, é necessário considerar o seguinte:

• Manter as precauções durante a administração da primeira dose (ver "Bradicardia"). As mesmas precauções, como para a primeira dose, são recomendadas quando os pacientes mudam da dose diária de 0,25 mg para a dose diária de 0,5 mg.
• No estudo controlado pediátrico D2311, foram relatados casos de convulsões, ansiedade, depressão e humor deprimido com maior frequência em pacientes que receberam fingolimod em comparação com pacientes que receberam interferona beta-1a. É recomendável ter cautela ao tratar essa subpopulação (ver seção "Efeitos colaterais", Crianças).
• Foi observado um aumento leve e isolado do nível de bilirrubina em crianças que receberam o medicamento GILENYA.
• É recomendável que os pacientes pediátricos sejam vacinados de acordo com as recomendações de vacinação antes do início do tratamento com GILENYA (ver "Infecções").
• Há dados muito limitados sobre o uso do medicamento GILENYA em crianças de 10 a 12 anos com peso corporal inferior a 40 kg ou na fase de Tanner < 2 (ver seções "Efeitos colaterais" e "Farmacodinâmica"). O uso desse medicamento nessa subpopulação requer cautela devido aos dados muito limitados disponíveis no estudo clínico.
• Não há dados sobre a segurança do uso prolongado do medicamento GILENYA em crianças.

Utilização durante a gravidez ou amamentação.

Mulheres em idade reprodutiva/ anticoncepção em mulheres

Devido ao risco para o feto, o fingolimode é contraindicado em mulheres grávidas e em mulheres em idade reprodutiva que não utilizam anticoncepção eficaz (ver seção "Contraindicações").

Antes do início do tratamento com o medicamento Gilenya, as mulheres em idade reprodutiva devem ser informadas sobre o risco grave para o feto e a necessidade de anticoncepção eficaz durante o tratamento com o medicamento e obter um resultado negativo no teste de gravidez.

As mulheres em idade reprodutiva devem utilizar métodos anticonceptivos eficazes durante o tratamento e por 2 meses após a interrupção do tratamento com o medicamento. Como a eliminação do fingolimode do organismo a partir da interrupção do tratamento leva cerca de dois meses, o risco potencial para o feto pode persistir, portanto, a anticoncepção deve ser continuada durante esse período.

Quando a terapia com fingolimode for interrompida para planejar uma gravidez, deve-se considerar a possível reativação da doença.

Gravidez

Dados pós-comercialização sugerem que, em humanos, a utilização de fingolimode durante a gravidez está associada a um risco duas vezes maior de defeitos congênitos maiores em comparação com a população em geral (2-3%; EUROCAT).

Os defeitos congênitos mais frequentemente relatados foram:

• doenças cardíacas congênitas, como defeitos da parede atrial e ventricular, tetralogia de Fallot;
• distúrbios renais;
• distúrbios do aparelho locomotor.

Não há dados sobre o efeito do fingolimode no parto e no trabalho de parto.

Estudos em animais demonstraram toxicidade reprodutiva, incluindo morte fetal e defeitos de órgãos, particularmente do tronco arterial comum, e defeito da parede ventricular. Além disso, o receptor afetado pelo fingolimode (receptor de esfingosina-1-fosfato) participa da formação de vasos durante a embriogênese.

Como consequência, o fingolimode é contraindicado durante a gravidez (ver seção "Contraindicações"). A administração de fingolimode deve ser interrompida 2 meses antes de planejar uma gravidez.

Se uma mulher engravidar durante o tratamento com o medicamento Gilenya, é recomendado interromper a administração do medicamento. É necessário fornecer aconselhamento médico sobre o risco de efeitos nocivos no feto associados ao tratamento e realizar um exame ultrassonográfico.

Período de amamentação

O fingolimode foi detectado no leite de animais lactantes que receberam o medicamento durante a lactação, em concentrações 2-3 vezes maiores do que as concentrações plasmáticas maternas. Devido à possibilidade de reações adversas graves ao fingolimode em lactentes, as mulheres devem interromper a amamentação durante o tratamento com o medicamento.

Fertilidade

Dados de estudos não clínicos não indicam que o fingolimode esteja associado a um risco aumentado de diminuição da fertilidade.

Capacidade de influenciar a reação ao dirigir veículos ou operar máquinas.

O fingolimode não afeta ou tem um efeito mínimo na capacidade de dirigir veículos ou operar máquinas.

No entanto, tontura ou sonolência pode ocorrer ocasionalmente no início do tratamento. No início do tratamento, é recomendado que os pacientes estejam sob supervisão durante 6 horas após a administração da dose (ver seção "Precauções").

Modo de administração e doses.

O tratamento deve ser iniciado e conduzido sob supervisão de um médico com experiência no tratamento de esclerose múltipla.

Dosagem

A dose recomendada de fingolimode para adultos é de 1 cápsula de 0,5 mg por via oral, uma vez ao dia.

Para crianças (a partir de 10 anos de idade), a dose recomendada depende do peso corporal:

• para crianças com peso corporal ≤ 40 kg, a dose é de 1 cápsula de 0,25 mg (se disponível) por via oral, uma vez ao dia;
• para crianças com peso corporal ≥ 40 kg, a dose é de 1 cápsula de 0,5 mg por via oral, uma vez ao dia.

Crianças que iniciam o tratamento com cápsulas de 0,25 mg (se disponível) e posteriormente atingem um peso corporal estável acima de 40 kg devem ser transferidas para cápsulas de 0,5 mg.

Quando a transição é feita de uma dose diária de 0,25 mg (se disponível) para 0,5 mg, é recomendado repetir o monitoramento da primeira dose, como no início do tratamento.

O medicamento é destinado à administração oral.

O medicamento Gilenya pode ser administrado independentemente da ingestão de alimentos (ver seção "Farmacocinética"). As cápsulas devem ser sempre engolidas inteiras, sem serem abertas.

Monitoramento da primeira dose do medicamento, como no início do tratamento, é recomendado em caso de interrupção do tratamento:

• por 1 dia ou mais durante as primeiras 2 semanas de tratamento;
• por mais de 7 dias durante as semanas 3 e 4 de tratamento;
• por mais de 2 semanas após 1 mês de tratamento.

Se a interrupção do tratamento tiver uma duração menor do que a indicada acima, o tratamento deve ser continuado com a administração da próxima dose (ver seção "Precauções").

Dosagem para grupos específicos de pacientes

Pacientes idosos

O medicamento Gilenya deve ser utilizado com cautela em pacientes com 65 anos ou mais, pois há dados insuficientes sobre segurança e eficácia (ver seção "Farmacocinética").

Distúrbios renais

A utilização de fingolimode em pacientes com esclerose múltipla e distúrbios renais não foi estudada em estudos básicos. Os resultados de estudos de farmacologia clínica sugerem que não há necessidade de ajuste da dose para pacientes com distúrbios renais de leve a grave.

Distúrbios hepáticos

O medicamento Gilenya é contraindicado em pacientes com distúrbios hepáticos graves (classe C da escala de Child-Pugh) (ver seção "Contraindicações"). Embora não haja necessidade de ajuste da dose para pacientes com distúrbios hepáticos de leve a moderado, esses pacientes devem ser tratados com cautela (ver seção "Precauções", "Farmacocinética").

Crianças

A segurança e eficácia do fingolimode em crianças com menos de 10 anos de idade não foram estabelecidas. Não há dados disponíveis.

Há dados limitados sobre a utilização do medicamento em crianças de 10 a 12 anos de idade (ver seções "Precauções", "Reações adversas" e "Farmacocinética").

Superdose.

Doses únicas de até 80 vezes a dose recomendada (0,5 mg) foram bem toleradas por voluntários saudáveis. Em relação à dose de 40 mg, 5 de 6 indivíduos relataram uma sensação leve de aperto ou desconforto no peito, que foi clinicamente compatível com uma reatividade respiratória mínima.

O fingolimode pode induzir o desenvolvimento de bradicardia no início do tratamento. A frequência cardíaca geralmente começa a diminuir dentro de 1 hora após a administração da primeira dose do medicamento, e a diminuição máxima é observada dentro de 6 horas. O efeito cronotrópico negativo do medicamento Gilenya persiste por mais de 6 horas e diminui gradualmente nos dias subsequentes do tratamento. Foram recebidas notificações de condução atrioventricular lenta, juntamente com relatos isolados de desenvolvimento de bloqueio atrioventricular completo temporário, que desapareceu espontaneamente (ver seções "Precauções" e "Reações adversas").

Se a superdose ocorrer durante a primeira administração do medicamento Gilenya, é importante monitorar o paciente com ECG prolongado, medição horária da frequência cardíaca e pressão arterial por pelo menos 6 horas (ver seção "Precauções").

Além disso, se dentro de 6 horas a frequência cardíaca for < 45 batimentos por minuto em adultos, < 55 batimentos por minuto em crianças de 12 anos de idade ou mais, ou < 60 batimentos por minuto em crianças de 10 a 12 anos de idade, ou se no ECG 6 horas após a administração da primeira dose for detectado bloqueio AV de segundo grau ou superior, ou se o intervalo QTc ≥ 500 ms, o monitoramento deve ser estendido por pelo menos uma noite e até que os sinais detectados desapareçam. A ocorrência de bloqueio AV de terceiro grau a qualquer momento também exige monitoramento estendido, incluindo monitoramento noturno.

A diálise ou a substituição do plasma sanguíneo não leva à eliminação do fingolimode do organismo.

Reações adversas.

Resumo do perfil de segurança

As reações adversas mais frequentes (frequência ≥ 10%) com a dose de 0,5 mg foram cefaleia (24,5%), aumento da atividade de enzimas hepáticas (15,2%), diarreia (12,6%), tosse (12,3%), gripe (11,4%), sinusite (10,9%) e dor nas costas (10,0%).

Lista de reações adversas em forma de tabela

Descrição de reações adversas específicas

Infecções

Nos estudos clínicos de esclerose múltipla, a frequência geral de infecções (65,1%) com a dose de 0,5 mg foi semelhante àquela observada com placebo. No entanto, infecções do trato respiratório inferior, principalmente bronquite e, em menor medida, infecções por vírus herpes e pneumonia, foram mais frequentes em pacientes que receberam fingolimode.

Vários casos de infecção disseminada por herpes foram observados, incluindo casos fatais, mesmo com a dose de 0,5 mg.

No período pós-comercialização, foram relatados casos de infecções causadas por microrganismos oportunistas, incluindo vírus (como vírus da varicela-zóster [VZV], vírus JC, que causa leucoencefalopatia multifocal progressiva, e vírus herpes simples [HSV]), fungos (incluindo infecções por criptococo) ou bactérias (especialmente micobactérias atípicas), alguns dos quais foram fatais (ver seção "Precauções").

Além disso, foram relatados casos de infecção por vírus do papiloma humano (HPV), incluindo papiloma, displasia, verrugas e câncer relacionado ao HPV, durante o tratamento com fingolimode no período pós-comercialização (ver seção "Precauções"). Devido às propriedades imunossupressoras do fingolimode, deve-se considerar a vacinação contra o HPV antes do início do tratamento com fingolimode, de acordo com as recomendações de vacinação. O exame de Papanicolaou é recomendado de acordo com os padrões de cuidado.

Edema macular

Nos estudos clínicos de esclerose múltipla, o edema macular foi observado em 0,5% dos pacientes que receberam a dose recomendada de 0,5 mg e em 1,1% dos pacientes que receberam a dose máxima de 1,25 mg. A maioria dos casos ocorreu dentro dos primeiros 3-4 meses de tratamento. Em alguns pacientes, desenvolveu-se visão turva ou diminuição da acuidade visual, mas em outros pacientes os sintomas foram assintomáticos e diagnosticados durante um exame oftalmológico de rotina. O edema macular geralmente diminuía ou desaparecia espontaneamente após a interrupção do tratamento. O risco de recorrência após a readministração do medicamento não foi avaliado.

A frequência de edema macular é aumentada em pacientes com esclerose múltipla e uveíte na história (17% com uveíte na história em comparação com 0,6% sem uveíte na história). A utilização do medicamento Gilenya em pacientes com esclerose múltipla e diabetes, uma doença associada a um risco aumentado de edema macular, não foi estudada. Em estudos de transplante de rim, nos quais participaram pacientes com diabetes, o tratamento com o medicamento Gilenya na dose de 2,5 mg e 5 mg foi associado a um aumento na frequência de edema macular em 2 vezes.

Bradicardia

O início do tratamento com fingolimode é acompanhado de uma diminuição temporária da frequência cardíaca, bem como pode estar associado a uma condução atrioventricular retardada. Nos estudos clínicos de esclerose múltipla, a diminuição máxima da frequência cardíaca foi observada dentro de 6 horas após o início do tratamento, com uma diminuição média da frequência cardíaca de 12-13 batimentos por minuto durante a administração de fingolimode 0,5 mg. A frequência cardíaca < 40 batimentos por minuto em adultos e < 50 batimentos por minuto em crianças raramente foi observada em pacientes que receberam o medicamento Gilenya na dose de 0,5 mg. Em média, a frequência cardíaca retornou aos níveis basais dentro de 1 mês de tratamento contínuo. A bradicardia geralmente foi assintomática, mas em alguns pacientes ocorreram sintomas leves ou moderados, incluindo hipotensão arterial, tontura, fraqueza e/ou sensação de palpitação, que desapareceram dentro das primeiras 24 horas após o início do tratamento (ver seções "Precauções" e "Farmacodinâmica").

Nos estudos clínicos de esclerose múltipla, o bloqueio atrioventricular de primeiro grau (prolongamento do intervalo PR no ECG) ocorreu após o início do tratamento em 4,7% dos pacientes que receberam o medicamento Gilenya 0,5 mg, em 2,8% dos pacientes que receberam interferon beta-1a para administração intramuscular e em 1,6% dos pacientes que receberam placebo. O bloqueio atrioventricular de segundo grau foi observado em menos de 0,2% dos pacientes que receberam fingolimode na dose de 0,5 mg. De acordo com a vigilância pós-comercialização, ocorreram casos isolados de bloqueio atrioventricular completo temporário, que desapareceu espontaneamente, dentro de 6 horas após a administração da primeira dose do medicamento Gilenya. Os pacientes se recuperaram sem necessidade de tratamento sintomático. As alterações da condução observadas nos estudos clínicos e na vigilância pós-comercialização foram principalmente temporárias, assintomáticas e desapareceram dentro das primeiras 24 horas após o início do tratamento. Embora a maioria dos pacientes não tenha necessitado de intervenção médica, um paciente que recebeu fingolimode na dose de 0,5 mg foi tratado com isoproterol por bloqueio atrioventricular assintomático de segundo grau do tipo Mobitz I.

Na vigilância pós-comercialização, ocorreram casos de eventos retardados, incluindo asistolia temporária e um caso fatal de causa desconhecida dentro de 24 horas após a administração da primeira dose. Nesses casos, também foram administrados medicamentos concomitantes e/ou os pacientes tinham outras doenças. A relação entre esses eventos e a administração do medicamento Gilenya não foi estabelecida.

Pressão arterial

Nos estudos clínicos de esclerose múltipla, a administração de fingolimode na dose de 0,5 mg foi associada a um aumento mínimo, de aproximadamente 3 mmHg, na pressão arterial sistólica média e de aproximadamente 1 mmHg na pressão arterial diastólica média, observado cerca de 1 mês após o início do tratamento. Esse aumento persistiu com a continuação do tratamento. A hipertensão arterial foi observada em 6,5% dos pacientes que receberam fingolimode na dose de 0,5 mg e em 3,3% dos pacientes que receberam placebo. Na vigilância pós-comercialização, foram relatados casos de hipertensão arterial dentro do primeiro mês após o início do tratamento e no primeiro dia de tratamento, que podem ter exigido tratamento com medicamentos anti-hipertensivos ou interrupção do tratamento com o medicamento Gilenya (ver também seção "Precauções").

Função hepática

Foram relatados aumentos nos níveis de enzimas hepáticas em pacientes com esclerose múltipla que receberam o medicamento Gilenya. Nos estudos clínicos de esclerose múltipla, em 8,0% e 1,8% dos pacientes que receberam fingolimode na dose de 0,5 mg, ocorreu um aumento assintomático nos níveis séricos de ALT mais de 3 vezes e mais de 5 vezes o limite superior da normalidade, respectivamente. O aumento repetido nos níveis de transaminases foi observado em alguns casos após a readministração do tratamento, o que confirma a relação entre esse evento e a administração do medicamento. Nos estudos clínicos, o aumento nos níveis de transaminases foi observado em qualquer momento durante o tratamento, embora na maioria dos casos tenha ocorrido dentro dos primeiros 12 meses. Os níveis de ALT retornaram aos níveis normais dentro de aproximadamente 2 meses após a interrupção do tratamento. Em um pequeno número de pacientes (N = 10 para 1,25 mg, N = 2 para 0,5 mg) que tiveram aumentos nos níveis de ALT mais de 5 vezes o limite superior da normalidade e continuaram o tratamento com fingolimode, os níveis de ALT retornaram aos níveis normais dentro de aproximadamente 5 meses (ver também seção "Precauções", Lesões hepáticas).

Distúrbios do sistema nervoso

Nos estudos clínicos, foram observados casos raros de distúrbios do sistema nervoso em pacientes que receberam o medicamento Gilenya em doses mais altas (1,25 ou 5,0 mg), incluindo acidente vascular cerebral isquêmico e hemorrágico e distúrbios neurológicos atípicos, como eventos semelhantes à encefalomielite disseminada aguda (EMDA).

Foram relatados casos de convulsões, incluindo estado epiléptico, durante o tratamento com fingolimode nos estudos clínicos e na vigilância pós-comercialização.

Reações vasculares

Nos pacientes que receberam o medicamento Gilenya em doses mais altas (1,25 mg), ocorreu raramente o desenvolvimento de doença oclusiva das artérias periféricas.

Sistema respiratório

Reduções leves e dependentes da dose nos parâmetros de volume forçado expirado (VFE1) e capacidade de difusão do monóxido de carbono (DLCO) foram observadas durante o tratamento com o medicamento Gilenya no primeiro mês de tratamento e permaneceram estáveis subsequentemente. Aos 24 meses de tratamento, a redução percentual em relação aos valores previstos no VFE1 foi de 2,7% para os pacientes que receberam fingolimode na dose de 0,5 mg e 1,2% para os pacientes que receberam placebo, com uma diferença que se deveu ao fato de que esse efeito desapareceu após a interrupção do tratamento. Com relação ao DLCO, a redução aos 24 meses foi de 3,3% para os pacientes que receberam fingolimode na dose de 0,5 mg e 2,7% para os pacientes que receberam placebo.

Linforomas

Foram relatados casos de desenvolvimento de linfomas de vários tipos nos estudos clínicos e na vigilância pós-comercialização, incluindo um caso fatal de linfoma de células B positivo para o vírus Epstein-Barr (EBV). Nos estudos clínicos e na vigilância pós-comercialização, a probabilidade de desenvolver linfoma (linfoma de células B e T) foi maior do que a esperada na população em geral.

Nos estudos pós-registro, também foram relatados casos de linfoma de células T (micose fungoide) (ver também seção "Precauções", Linfomas).

Síndrome hemofagocitária

Foram relatados casos muito raros de síndrome hemofagocitária (SH) com consequências fatais em pacientes que receberam fingolimode, com o desenvolvimento de infecção. A SH é uma doença rara que foi descrita em associação com o desenvolvimento de infecções, imunossupressão e várias doenças autoimunes.

Crianças

No estudo controlado em pediatria D2311, o perfil de segurança em crianças de 10 a 18 anos de idade que receberam 0,25 mg ou 0,5 mg de fingolimode por dia foi geralmente semelhante ao dos pacientes adultos. No entanto, foram detectados mais distúrbios neurológicos e psiquiátricos. A utilização nesse subgrupo de pacientes requer cautela devido aos dados limitados obtidos no estudo clínico.

No estudo pediátrico, foram registrados casos de convulsões em 5,6% dos pacientes que receberam fingolimode e 0,9% dos pacientes que receberam interferon beta-1a.

Como é sabido, a depressão e a ansiedade ocorrem com frequência aumentada em pacientes com esclerose múltipla. Também foram relatados casos de depressão e ansiedade em crianças que receberam fingolimode.

Um aumento leve e isolado nos níveis de bilirrubina foi observado em crianças que receberam fingolimode.

Notificação de suspeitas de reações adversas.

A notificação de suspeitas de reações adversas após a aprovação do medicamento é importante. Isso permite continuar a monitorar a relação benefício-risco do medicamento. Os profissionais de saúde são solicitados a notificar qualquer suspeita de reação adversa por meio dos sistemas nacionais de notificação de reações adversas.

Prazo de validade.

2 anos.

Condições de armazenamento.

Armazenar a uma temperatura não superior a 25°C, na embalagem original, para proteger da umidade. Armazenar em local inacessível a crianças.

Embalação.

7 cápsulas em blister; 1 blister em caixa de cartão.

14 cápsulas em blister; 2 blisters em caixa de cartão.

Categoria de prescrição.

Sob prescrição médica.

Fabricante.

Novartis Pharma Stein AG.

Endereço do fabricante.

Schaffhauserstrasse, 4332 Stein, Suíça.