POLIZINAKS

INSTRUCCIÓN para la aplicación médica del medicamento ETCETÒ (ATSATÒ)

Composición

principio activo: atorvastatina; 1 tableta contiene atorvastatina cálcica equivalente a 10 mg, 20 mg, 40 mg o 80 mg de atorvastatina; excipientes: monohidrato de lactosa, celulosa microcristalina, carbonato de calcio, povidona K30, croscarmelosa sódica, dióxido de silicio coloidal anhidro, estearato de magnesio, Opadry 03F84827 rosa*;

*Opadry 03F84827 rosa: hipromelosa, dióxido de titanio (E 171), polietilenglicol, talco, óxido de hierro rojo (E 172).

Forma farmacéutica

Tabletas recubiertas.

Propiedades físico-químicas

Tabletas recubiertas de 10 mg, 20 mg: tabletas recubiertas redondas y bicóncavas de color rosa con la inscripción "10" o "20" en un lado;

Tabletas recubiertas de 40 mg, 80 mg: tabletas recubiertas redondas y bicóncavas de color rosa, lisas en ambos lados.

Grupo farmacoterapéutico

Preparados que reducen los niveles de colesterol y triglicéridos en suero.

Inhibidores de la HMG-CoA reductasa. Código ATC C10A A05.

Propiedades farmacológicas

Farmacodinamia

Etset contiene el principio activo atorvastatina. La atorvastatina es un inhibidor competitivo selectivo de la HMG-CoA reductasa, enzima que limita la velocidad de conversión del 3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima A en mevalonato, precursor de los esteroles, incluyendo el colesterol.

En modelos experimentales en animales, la atorvastatina reduce los niveles de colesterol y lipoproteínas en plasma mediante la inhibición de la HMG-CoA reductasa y la síntesis de colesterol en el hígado, y mediante el aumento del número de receptores de LDL en la superficie de las células para aumentar la absorción y el catabolismo de LDL; la atorvastatina también reduce la producción de LDL y el número de estas partículas.

La atorvastatina, así como algunos de sus metabolitos, es farmacológicamente activa en humanos. El principal sitio de acción de la atorvastatina es el hígado, que juega un papel principal en la síntesis del colesterol y el aclaramiento de LDL. La dosis del medicamento, en lugar de la concentración sistémica del medicamento, se correlaciona mejor con la reducción del nivel de colesterol de LDL. La selección individual de la dosis del medicamento debe realizarse según la respuesta terapéutica (ver sección "Modo de administración y dosis").

Farmacocinética

Absorción.

La atorvastatina se absorbe rápidamente después de la administración oral y se alcanza la concentración máxima en plasma en 1-2 horas. El grado de absorción aumenta proporcionalmente a la dosis de atorvastatina. La biodisponibilidad absoluta de la atorvastatina (forma farmacéutica original) es de aproximadamente el 14%, y la biodisponibilidad sistémica de la actividad inhibitoria de la HMG-CoA reductasa es de aproximadamente el 30%. La baja disponibilidad sistémica del medicamento se atribuye al aclaramiento presistémico en la mucosa gastrointestinal y/o a la biotransformación presistémica en el hígado. Aunque la comida reduce la velocidad y el grado de absorción del medicamento en aproximadamente un 25% y un 9%, respectivamente, en términos de Cmax y AUC, la reducción del nivel de colesterol de LDL es similar cuando se administra atorvastatina con comida o sin ella. Cuando se administra atorvastatina por la noche, su concentración en plasma es menor (aproximadamente un 30% en términos de Cmax y AUC) que cuando se administra por la mañana. Sin embargo, la reducción del nivel de colesterol de LDL es similar independientemente del momento de administración del medicamento (ver sección "Modo de administración y dosis").

Distribución.

El volumen medio de distribución de la atorvastatina es de aproximadamente 381 litros. Más del 98% del medicamento se une a las proteínas plasmáticas. La relación de concentración sangre/plasma, que es de aproximadamente 0,25, indica una mala penetración del medicamento en los eritrocitos. Se cree que la atorvastatina puede penetrar en la leche materna (ver secciones "Contraindicaciones" y "Precauciones").

Metabolismo.

La atorvastatina se metaboliza intensamente en derivados hidroxilados orto y para, y en varios productos de beta-oxidación. En estudios in vitro, la inhibición de la HMG-CoA reductasa por los metabolitos hidroxilados orto y para es equivalente a la inhibición por la atorvastatina. Aproximadamente el 70% de la actividad inhibitoria de la HMG-CoA reductasa en circulación se asocia con metabolitos activos. Los estudios in vitro sugieren la importancia del metabolismo de la atorvastatina por el citocromo P450 3A4 (CYP 3A4), lo que se correlaciona con las concentraciones aumentadas de atorvastatina en plasma humano después de la administración concomitante con eritromicina, un inhibidor conocido de este isofermento (ver sección "Interacción con otros medicamentos y otras interacciones").

Excreción.

La atorvastatina y sus metabolitos se excretan principalmente con la bilis después del metabolismo hepático y/o extrahepático, aunque este medicamento aparentemente no sufre recirculación enterohepática. El período medio de eliminación de la atorvastatina del plasma humano es de aproximadamente 14 horas, pero el período de semieliminación de la actividad inhibitoria de la HMG-CoA reductasa es de 20 a 30 horas debido al efecto de los metabolitos activos. Después de la administración oral del medicamento, se excreta menos del 2% de la dosis en la orina.

Poblaciones especiales de pacientes

Pacientes de edad avanzada.

La concentración de atorvastatina en plasma es mayor (aproximadamente un 40% para Cmax y un 30% para AUC) en sujetos sanos de edad avanzada (mayores de 65 años) que en pacientes adultos jóvenes. Los datos clínicos sugieren un mayor grado de reducción de LDL en cualquier dosis del medicamento en pacientes de edad avanzada en comparación con pacientes más jóvenes (ver sección "Precauciones").

Niños.

La depuración aparente después de la administración oral de atorvastatina en niños fue similar a la depuración en adultos, ya que el peso corporal fue el único covariante significativo en el modelo farmacocinético de la población de atorvastatina con datos que incluyeron niños con hipercolesterolemia familiar heterocigota (de 10 a 17 años, n = 29), en un estudio abierto de 8 semanas.

Sexo.

La concentración de atorvastatina en plasma de sangre es diferente en mujeres y hombres (aproximadamente un 20% más alta para Cmax y un 10% más baja para AUC). Sin embargo, no hay una diferencia clínicamente significativa en la reducción del nivel de colesterol de LDL al administrar atorvastatina en hombres y mujeres.

Disfunción renal.

La enfermedad renal no afecta la concentración de atorvastatina en plasma o la reducción del nivel de colesterol de LDL, por lo que no se requiere ajuste de dosis para pacientes con disfunción renal (ver secciones "Modo de administración y dosis", "Precauciones").

Hemodiálisis.

Aunque no se han realizado estudios con pacientes con enfermedad renal en etapa terminal, se considera que la hemodiálisis no aumenta significativamente la depuración de atorvastatina, ya que se une intensamente a las proteínas plasmáticas.

Insuficiencia hepática.

Las concentraciones de atorvastatina en plasma son significativamente más altas en pacientes con enfermedad hepática crónica alcohólica. Los valores de Cmax y AUC son 4 veces más altos en pacientes con enfermedad hepática de clase A según la clasificación de Child-Pugh. En pacientes con enfermedad hepática de clase B según la clasificación de Child-Pugh, los valores de Cmax y AUC se incrementan aproximadamente 16 y 11 veces, respectivamente (ver sección "Contraindicaciones").

Estudios de interacción con medicamentos

La atorvastatina es un sustrato de los transportadores hepáticos OATP1B1 y OATP1B3. Los metabolitos de la atorvastatina son sustratos de OATP1B1. La atorvastatina también se identifica como sustrato del transportador de efusión de la proteína de resistencia al cáncer de mama (BCRP), que puede limitar la absorción intestinal y el aclaramiento biliar de la atorvastatina.

Tabla 1

Efecto de los medicamentos administrados concomitantemente en la farmacocinética de la atorvastatina

& Relación de tratamiento (administración concomitante de un medicamento con atorvastatina en comparación con la administración de atorvastatina sola).

# Para obtener información sobre la importancia clínica, ver secciones "Precauciones" y "Interacción con otros medicamentos y otras interacciones".

* Se ha informado de aumentos mayores en AUC (relación de AUC hasta 2,5) y/o Cmax (relación de Cmax hasta 1,71) con el consumo excesivo de jugo de toronja (750 ml - 1,2 litros al día o más).

** Relación basada en una sola muestra, tomada 8-16 horas después de la administración de la dosis.

† Debido al mecanismo de interacción de la rifampicina, se recomienda la administración concomitante de atorvastatina con rifampicina, ya que se ha demostrado que la administración retrasada de atorvastatina después de la administración de rifampicina se asocia con una disminución significativa de la concentración de atorvastatina en plasma.

‡ La dosis de la combinación de medicamentos saquinavir + ritonavir en este estudio no es una dosis clínicamente utilizada. El aumento de la exposición a atorvastatina en condiciones clínicas probablemente sea mayor que el observado en este estudio. Por lo tanto, se debe administrar el medicamento con precaución y en la dosis más baja necesaria.

Características clínicas

Indicaciones

Prevención de enfermedades cardiovasculares en adultos

Para pacientes adultos sin enfermedad coronaria clínicamente manifiesta, pero con varios factores de riesgo de desarrollar enfermedad coronaria, como la edad, el tabaquismo, la hipertensión arterial, el bajo nivel de HDL-C o la presencia de enfermedad coronaria temprana en la historia familiar, Etset está indicado para:

-reducir el riesgo de infarto de miocardio;

-reducir el riesgo de accidente cerebrovascular;

-reducir el riesgo de procedimientos de revascularización y angina de pecho.

Para pacientes adultos con diabetes tipo 2 y sin enfermedad coronaria clínicamente manifiesta, pero con varios factores de riesgo de desarrollar enfermedad coronaria, como la retinopatía, la albuminuria, el tabaquismo o la hipertensión arterial, el medicamento Etset está indicado para:

-reducir el riesgo de infarto de miocardio;

-reducir el riesgo de accidente cerebrovascular.

Para pacientes adultos con enfermedad coronaria clínicamente manifiesta, Etset está indicado para:

-reducir el riesgo de infarto de miocardio no letal;

-reducir el riesgo de accidente cerebrovascular letal y no letal;

-reducir el riesgo de procedimientos de revascularización;

-reducir el riesgo de hospitalización por insuficiencia cardíaca congestiva;

-reducir el riesgo de angina de pecho.

Hiperlipidemia

En pacientes adultos

-Como complemento de la dieta, para reducir los niveles elevados de colesterol total, colesterol de LDL, apolipoproteína B y triglicéridos, y para aumentar el nivel de colesterol de HDL en pacientes con hipercolesterolemia primaria (heterocigota familiar y no familiar) y dislipidemia mixta (tipos IIa y IIb según la clasificación de Fredrickson).

-Como complemento de la dieta, para tratar a pacientes con niveles elevados de triglicéridos en suero (tipo IV según la clasificación de Fredrickson).

-Para tratar a pacientes con disbeta-lipoproteinemia primaria (tipo III según la clasificación de Fredrickson) en casos en que el cumplimiento de la dieta es insuficiente.

-Para reducir el colesterol total y el colesterol de LDL en pacientes con hipercolesterolemia familiar homocigota como complemento de otros métodos de tratamiento hipolipemiante (por ejemplo, aféresis de LDL) o si estos métodos no están disponibles.

En niños

-Como complemento de la dieta, para reducir los niveles de colesterol total, colesterol de LDL y apolipoproteína B en niños de 10 a 17 años con hipercolesterolemia familiar heterocigota, si después de la terapia dietética adecuada los resultados de los análisis son:

a) colesterol de LDL ≥ 190 mg/dl (4,91 mmol/l) o

b) colesterol de LDL ≥ 160 mg/dl (4,14 mmol/l) y:

• hay enfermedad coronaria temprana en la historia familiar o

• hay dos o más factores de riesgo de enfermedad coronaria en el paciente pediátrico.

Contraindicaciones

- Enfermedad hepática aguda, que puede incluir aumento persistente de los niveles de transaminasas hepáticas de etiología desconocida.

- Hipersensibilidad a cualquier componente de este medicamento.

- Embarazo.

- Lactancia.

Interacción con otros medicamentos y otras interacciones

La atorvastatina es un sustrato de la CYP3A4 y de los transportadores (por ejemplo, OATP1B1/1B3, P-gp o BCRP). Los niveles de atorvastatina en plasma pueden aumentar significativamente con la administración concomitante de inhibidores de la CYP3A4 y los transportadores. En la tabla 3 se presenta una lista de medicamentos que pueden aumentar la exposición a atorvastatina y el riesgo de desarrollar miopatía y rabdomiolisis con la administración concomitante, y se proporcionan recomendaciones para su tratamiento y prevención (ver secciones "Precauciones" y "Propiedades farmacológicas").

Tabla 3

Interacción con otros medicamentos que puede aumentar el riesgo de desarrollar miopatía y rabdomiolisis con la administración de atorvastatina

Precauciones

Miopatía y rabdomiolisis

La atorvastatina puede causar miopatía (dolor muscular, dolor o debilidad en combinación con un aumento de la creatina quinasa (CK) más de 10 veces el límite superior normal) y rabdomiolisis (con insuficiencia renal aguda o sin ella debido a la mioglobinuria). Se han informado casos raros de rabdomiolisis letal debido a la administración de estatinas, incluyendo atorvastatina.

Factores de riesgo de desarrollar miopatía

Los factores de riesgo de desarrollar miopatía incluyen la edad de 65 años o más, el hipotiroidismo no controlado, la disfunción renal, la administración concomitante con ciertos medicamentos y las dosis aumentadas de atorvastatina (ver sección "Interacción con otros medicamentos y otras interacciones").

Medidas para reducir el riesgo de desarrollar miopatía y rabdomiolisis o prevenirlo

La exposición a atorvastatina puede aumentar debido a la interacción con otros medicamentos a través de la inhibición del citocromo P450 3A4 (CYP3A4) y/o los transportadores (por ejemplo, la proteína de resistencia al cáncer de mama [BCRP], el polipéptido transportador de aniones orgánicos [OATP1B1/OATP1B3] y la glicoproteína P [P-gp]), lo que conduce a un mayor riesgo de desarrollar miopatía y rabdomiolisis. No se recomienda la administración concomitante de ciclosporina, gemfibrozilo, combinaciones de tipranavir + ritonavir o glecaprevir + pibrentasvir con atorvastatina. Se recomiendan modificaciones de la dosis de atorvastatina para pacientes que reciben ciertos antivirales, azoles antifúngicos o macrólidos (ver sección "Modo de administración y dosis"). Se han informado casos de miopatía/rabdomiolisis con la administración concomitante de atorvastatina con dosis lipomodificadoras de niacina (> 1 g/día), fibratos, colchicina y la combinación ledipasvir + sofosbuvir. Se debe evaluar si el beneficio de la administración de estos medicamentos supera el riesgo aumentado de desarrollar miopatía y rabdomiolisis (ver sección "Interacción con otros medicamentos y otras interacciones").

No se recomienda la administración concomitante de jugo de toronja en grandes cantidades (más de 1,2 litros al día) a pacientes que reciben atorvastatina (ver sección "Interacción con otros medicamentos y otras interacciones").

Se debe suspender la administración de atorvastatina si se observa un aumento significativo del nivel de CK o se diagnostica miopatía o se sospecha su aparición. Los síntomas musculares y el aumento de CK desaparecen después de la suspensión de atorvastatina. Se debe suspender temporalmente la administración de atorvastatina a pacientes con un estado agudo o grave con alto riesgo de desarrollar insuficiencia renal debido a la rabdomiolisis (por ejemplo, sepsis; shock; hipovolemia grave; operación quirúrgica grave; trauma; trastornos metabólicos, endocrinos o electrolíticos graves; epilepsia no controlada).

Se debe informar a los pacientes sobre el riesgo de desarrollar miopatía y rabdomiolisis al inicio del tratamiento o al aumentar la dosis de atorvastatina. A los pacientes se les debe recomendar que informen de inmediato sobre cualquier dolor muscular, dolor o debilidad inexplicables, especialmente si están acompañados de malestar o fiebre.

Miopatía necrotizante inmunomediada

Se han recibido informes raros de casos de miopatía necrotizante inmunomediada (IONM), una miopatía autoinmune asociada con el uso de estatinas. La IONM se caracteriza por debilidad muscular proximal y aumento del nivel de creatina quinasa en suero, que persisten a pesar de suspender el tratamiento con estatinas; resultado positivo para anticuerpos contra la HMG-CoA reductasa; biopsia muscular que muestra miopatía necrotizante y mejora con el uso de inmunodepresores. Puede ser necesario realizar estudios neuromusculares y serológicos adicionales. Puede ser necesaria la terapia con inmunodepresores. Se debe evaluar cuidadosamente el riesgo de desarrollar IONM antes de iniciar el tratamiento con otra estatina. Si se inicia la terapia con otra estatina, es necesario monitorear los signos y síntomas de IONM.

Disfunción hepática

Se ha demostrado que las estatinas, como algunos otros medicamentos hipolipemiantes, se asocian con anormalidades en las pruebas de función hepática. Un aumento persistente (más de 3 veces el límite superior normal, que ocurre 2 veces o más) de los niveles de transaminasas séricas se observó en el 0,7% de los pacientes que recibieron atorvastatina durante los estudios clínicos. La frecuencia de estos eventos fue del 0,2%, 0,2%, 0,6% y 2,3% para las dosis de 10, 20, 40 y 80 mg, respectivamente.

Durante los estudios clínicos del medicamento, un paciente desarrolló ictericia. Los aumentos de las pruebas de función hepática (PFH) en otros pacientes no se asociaron con ictericia o otros síntomas clínicos. Después de la reducción de la dosis, la interrupción del tratamiento con atorvastatina o la suspensión del mismo, los niveles de transaminasas volvieron a los niveles previos al tratamiento o aproximadamente a esos niveles sin consecuencias negativas. 18 de 30 pacientes con aumento persistente de las pruebas de función hepática continuaron el tratamiento con atorvastatina en dosis más bajas.

Antes de iniciar la terapia con atorvastatina, se recomienda obtener los resultados de las pruebas de función hepática y realizarlas nuevamente según sea clínicamente necesario. Se han recibido informes raros de casos de insuficiencia hepática letal y no letal en pacientes que recibieron medicamentos de la clase de las estatinas, incluyendo atorvastatina. En caso de daño hepático grave con síntomas clínicos y/o hiperbilirrubinemia o ictericia durante la administración de atorvastatina, se debe suspender el tratamiento de inmediato. Si no se determina una etiología alternativa, no se debe reiniciar el tratamiento con el medicamento.

La atorvastatina se debe administrar con precaución a pacientes que abusan del alcohol y/o tienen antecedentes de enfermedad hepática. La atorvastatina está contraindicada en caso de enfermedad hepática activa o aumento persistente de los niveles de transaminasas hepáticas de etiología desconocida (ver sección "Contraindicaciones").

Función endocrina

Se ha informado de un aumento del nivel de HbA1c y la concentración de glucosa en suero en ayunas con el uso de inhibidores de la HMG-CoA reductasa, incluyendo atorvastatina.

Las estatinas pueden interferir con la síntesis del colesterol y, teóricamente, pueden debilitar la secreción de esteroides suprarrenales y/o gónadas. Los datos clínicos han demostrado que la atorvastatina no reduce la concentración basal de cortisol en plasma y no altera la reserva suprarrenal. El efecto de las estatinas en la fertilidad del esperma no se ha estudiado en una cantidad suficiente de pacientes. No se sabe cómo la atorvastatina afecta el sistema "glándulas sexuales-hipófisis-hipotálamo" en mujeres en la premenopausia. Se debe ser cauteloso al administrar concomitantemente un medicamento de la clase de las estatinas con medicamentos que pueden reducir los niveles o la actividad de los hormonas esteroideas endógenas, como el ketconazol, la espironolactona y la cimetidina.

Uso en pacientes con accidentes cerebrovasculares o ataques isquémicos transitorios recientes

En un análisis post-hoc del estudio SPARCL (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels/Prevención de accidentes cerebrovasculares mediante la reducción agresiva de los niveles de colesterol), en el que se administró atorvastatina a 4731 pacientes sin enfermedad coronaria clínicamente manifiesta que habían tenido un accidente cerebrovascular o un ataque isquémico transitorio en los 6 meses anteriores, se observó una mayor frecuencia de accidentes cerebrovasculares hemorrágicos en el grupo de pacientes que recibieron atorvastatina en una dosis de 80 mg en comparación con el grupo placebo (55 casos, 2,3% en el grupo de atorvastatina en comparación con 33 casos, 1,4% en el grupo placebo; RR: 1,68, IC 95%: 1,09, 2,59; p = 0,0168). La frecuencia de accidentes cerebrovasculares hemorrágicos letales fue similar en todos los grupos de tratamiento (17 y 18 para los grupos de atorvastatina y placebo, respectivamente). La frecuencia de accidentes cerebrovasculares hemorrágicos no letales fue significativamente mayor en el grupo de pacientes que recibieron atorvastatina (38, 1,6%) en comparación con el grupo placebo (16, 0,7%).

Algunas características iniciales, incluyendo la presencia de accidentes cerebrovasculares hemorrágicos y lacunares durante la inclusión en el estudio, se asociaron con una mayor frecuencia de accidentes cerebrovasculares hemorrágicos en el grupo de pacientes que recibieron atorvastatina (ver sección "Reacciones adversas").

Edad avanzada

De los 39.828 pacientes que recibieron atorvastatina en los estudios clínicos, 15.813 (40%) pacientes tenían 65 años o más, y 2.800 (7%) pacientes tenían 75 años o más. No se observó ninguna diferencia general en la seguridad y eficacia del medicamento entre estos pacientes y los pacientes más jóvenes, así como no se registró ninguna diferencia en la respuesta al tratamiento entre los pacientes de edad avanzada y los pacientes más jóvenes según la experiencia clínica, aunque no se puede excluir una mayor sensibilidad de algunos pacientes mayores. Dado que la edad avanzada (más de 65 años) es un factor de predisposición a la miopatía, se debe administrar atorvastatina con precaución a pacientes de edad avanzada.

Insuficiencia hepática

La atorvastatina está contraindicada en pacientes con enfermedad hepática activa, incluyendo el aumento persistente de los niveles de transaminasas hepáticas de etiología desconocida (ver secciones "Contraindicaciones" y "Propiedades farmacológicas").

Antes del tratamiento

La atorvastatina se debe administrar con precaución a pacientes con predisposición a desarrollar rabdomiolisis. Antes de iniciar el tratamiento con estatinas en pacientes con predisposición a desarrollar rabdomiolisis, se deben determinar los niveles de CK en:

- disfunción renal;

- hipofunción tiroidea;

- trastornos musculares hereditarios en la historia familiar o personal;

- casos previos de toxicidad muscular por estatinas o fibratos;

- enfermedades hepáticas y/o abuso de alcohol en la historia.

Para pacientes de edad avanzada (más de 70 años), la necesidad de realizar estas medidas se debe evaluar en función de la presencia de otros factores de predisposición a desarrollar rabdomiolisis.

El aumento de los niveles de atorvastatina en plasma es posible, en particular, en caso de interacción (ver sección "Interacción con otros medicamentos y otras interacciones") y en la administración a poblaciones especiales de pacientes (ver sección "Farmacocinética"), incluyendo pacientes con enfermedades hereditarias.

En estos casos, se recomienda evaluar la relación riesgo/beneficio del tratamiento y realizar un monitoreo clínico de los pacientes. Si antes del tratamiento el nivel de CK está significativamente elevado (más de 5 veces el límite superior normal), no se debe iniciar el tratamiento.

Medición del nivel de creatina quinasa

No se debe determinar el nivel de creatina quinasa después de ejercicios físicos intensos o en presencia de cualquier otra causa posible de aumento del nivel de CK, ya que esto puede complicar la interpretación de los resultados. Si en el nivel inicial se observa un aumento significativo de CK (más de 5 veces el límite superior normal), se debe repetir la determinación después de 5-7 días para confirmar el resultado.

Durante el tratamiento

Los pacientes deben saber que es necesario informar de inmediato sobre el desarrollo de dolor muscular, calambres o debilidad, especialmente si están acompañados de malestar o fiebre.

En caso de aparición de estos síntomas durante el tratamiento con atorvastatina, se debe determinar el nivel de CK en este paciente. Si el nivel de CK está significativamente elevado (más de 5 veces el límite superior normal), se debe suspender el tratamiento.

También se debe considerar la suspensión del tratamiento si el aumento del nivel de CK no alcanza 5 veces el límite superior normal, pero los síntomas musculares son graves y diarios y causan malestar.

Después de la desaparición de los síntomas y la normalización del nivel de CK, se puede considerar la posibilidad de reiniciar el tratamiento con atorvastatina o iniciar el tratamiento con una estatina alternativa, siempre que se utilice la dosis mínima posible y se realice un monitoreo cuidadoso del paciente.

Se debe suspender el tratamiento con atorvastatina si se observa un aumento clínicamente significativo del nivel de CK (más de 10 veces el límite superior normal) o se diagnostica rabdomiolisis (o se sospecha su aparición).

Administración concomitante con otros medicamentos

El riesgo de miopatía y/o rabdomiolisis puede aumentar con la administración concomitante de inhibidores de la HMG-CoA reductasa (por ejemplo, atorvastatina) y daptomicina (ver sección "Interacción con otros medicamentos y otras interacciones"). Se debe considerar la posibilidad de suspender temporalmente la administración del medicamento Etset a pacientes que reciben daptomicina, a menos que el beneficio de la administración concomitante supere el riesgo. Si no se puede evitar la administración concomitante, se debe controlar el nivel de CK 2-3 veces a la semana, y los pacientes deben estar bajo monitoreo cuidadoso para detectar cualquier signo o síntoma que pueda indicar miopatía.

El riesgo de desarrollar rabdomiolisis aumenta con la administración concomitante de atorvastatina con algunos medicamentos que pueden aumentar la concentración de atorvastatina en plasma. Ejemplos de estos medicamentos pueden ser inhibidores potentes de la CYP 3A4 o transportadores: ciclosporina, telitromicina, claritromicina, delavirdina, estiripentol, cetconazol, voriconazol, itraconazol, posaconazol, letrombina y inhibidores de la proteasa del VIH, incluyendo ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir. Con la administración concomitante de gemfibrozilo y otros derivados del ácido fíbrico, boceprevir, eritromicina, niacina y ezetimiba, telaprevir o la combinación telaprevir/ritonavir, también aumenta el riesgo de miopatía. Si es posible, se deben utilizar otros medicamentos (que no interactúan con atorvastatina) en lugar de los mencionados.

Si es necesario realizar un tratamiento concomitante con atorvastatina y los medicamentos mencionados, se debe evaluar cuidadosamente el beneficio y el riesgo. Si los pacientes reciben medicamentos que aumentan la concentración de atorvastatina en plasma, se recomienda reducir la dosis de atorvastatina al mínimo. Además, en caso de administración de inhibidores potentes de la CYP 3A4, se debe considerar la posibilidad de administrar una dosis inicial más baja de atorvastatina. También se recomienda realizar un monitoreo clínico adecuado de estos pacientes.

La atorvastatina no se debe administrar concomitantemente con el ácido fuzidínico, que se administra sistémicamente, o durante 7 días después de suspender el tratamiento con ácido fuzidínico. A los pacientes a los que se considere necesario administrar ácido fuzidínico sistémicamente, se les debe suspender el tratamiento con estatinas durante todo el período de administración de ácido fuzidínico. En pacientes que recibieron ácido fuzidínico y estatinas en combinación, se han registrado casos de rabdomiolisis (incluyendo casos letales) (ver sección "Interacción con otros medicamentos y otras interacciones"). Se debe recomendar a los pacientes que busquen ayuda médica de inmediato en caso de aparición de cualquier síntoma de debilidad, dolor o dolor muscular.

Se puede reanudar la terapia con estatinas después de 7 días de recibir la última dosis de ácido fuzidínico.

En circunstancias excepcionales, cuando se requiere la administración sistémica a largo plazo de ácido fuzidínico, por ejemplo, para el tratamiento de infecciones graves, la necesidad de administrar concomitantemente atorvastatina y ácido fuzidínico se debe evaluar individualmente y realizar bajo supervisión médica cuidadosa.

Enfermedad intersticial pulmonar

Durante el tratamiento con algunas estatinas (especialmente durante el tratamiento a largo plazo), se han descrito casos excepcionales de enfermedad intersticial pulmonar. Los síntomas de esta enfermedad pueden incluir disnea, tos no productiva y empeoramiento general del estado de salud (fatiga, pérdida de peso y fiebre). En caso de sospecha de enfermedad intersticial pulmonar, se debe suspender el tratamiento con estatinas.

Terapia lipomodificadora

La terapia lipomodificadora debe ser una de las componentes del tratamiento integral para pacientes con un riesgo significativamente aumentado de enfermedades ateroscleróticas debido a la hipercolesterolemia. La terapia medicamentosa se recomienda como complemento de la dieta, cuando el resultado de la dieta que limita el consumo de grasas saturadas y colesterol, así como el uso de otras medidas no medicamentosas, es insuficiente. A los pacientes con enfermedad coronaria o varios factores de riesgo de desarrollar enfermedad coronaria, se les puede iniciar el tratamiento con atorvastatina al mismo tiempo que se inicia la dieta.

Limitaciones de uso

La atorvastatina no se ha estudiado en condiciones en las que la alteración principal de los lipoproteínas es el aumento del nivel de quilomicrones (tipos I y V según la clasificación de Fredrickson).

Miastenia gravis/oftalmoplejía externa

Se han informado algunos casos de aparición de novo o empeoramiento de la miastenia gravis o la oftalmoplejía externa con el uso de estatinas (ver sección "Reacciones adversas"). Se debe suspender el tratamiento con el medicamento Etset en caso de empeoramiento de los síntomas de la enfermedad. Se han informado recaídas de la enfermedad con la readministración del mismo estatina o de otro estatina.

Excipientes

El medicamento contiene lactosa. Si usted tiene una intolerancia a algunos azúcares, consulte con su médico antes de tomar este medicamento.

Este medicamento contiene menos de 1 mmol (23 mg)/dosis de sodio, es decir, es prácticamente libre de sodio.

Uso durante el embarazo o la lactancia

Embarazo

Evaluación de riesgos

La atorvastatina está contraindicada en mujeres embarazadas, ya que no se ha establecido su seguridad en el embarazo y no hay un beneficio claro de su uso durante el embarazo. La atorvastatina puede ser perjudicial para el feto, ya que los inhibidores de la HMG-CoA reductasa pueden interferir con la síntesis del colesterol y, posiblemente, con la síntesis de otras sustancias biológicamente activas que son derivadas del colesterol. Se debe suspender el tratamiento con atorvastatina tan pronto como se confirme el embarazo (ver sección "Contraindicaciones").

El riesgo de fondo de malformaciones congénitas y abortos para la población en cuestión es desconocido. En la población general de los Estados Unidos, el riesgo de fondo estimado de malformaciones congénitas y abortos en embarazos clínicamente reconocidos es del 2-4% y del 15-20%, respectivamente.

Anticoncepción

La atorvastatina puede ser perjudicial para el feto si se administra durante el embarazo. Las mujeres en edad reproductiva deben ser informadas sobre la necesidad de una anticoncepción efectiva durante el tratamiento con este medicamento.

Datos clínicos

Los datos publicados de estudios de observación, metanálisis y casos clínicos sobre el uso de atorvastatina cálcica no han demostrado un aumento del riesgo de malformaciones congénitas graves o abortos.

Se han recibido informes raros de malformaciones congénitas después de la exposición intrauterina a otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa. La observación prospectiva de aproximadamente 100 embarazos en mujeres que recibieron simvastatina o lovastatina mostró que la frecuencia de malformaciones congénitas del feto, abortos y muertes intrauterinas/fallecimientos no superó la frecuencia esperada para la población general. La cantidad de casos es suficiente para excluir un aumento ≥ 3-4 veces de las malformaciones congénitas del feto en comparación con la frecuencia de fondo. En el 89% de las mujeres embarazadas que se sometieron a una observación prospectiva, el tratamiento con el medicamento se inició antes del embarazo y se suspendió durante el primer trimestre después de detectar el embarazo.

Período de lactancia

La atorvastatina está contraindicada durante la lactancia. No hay información sobre el efecto del medicamento en el lactante que se alimenta del seno, ni sobre la lactancia. No se sabe si la atorvastatina se excreta en la leche materna, aunque se ha demostrado que otro medicamento de esta clase se excreta en la leche materna; la atorvastatina está presente en la leche de ratas. Dado que las estatinas pueden causar reacciones adversas graves en los lactantes que se alimentan del seno, no se debe administrar atorvastatina a mujeres que se encuentran en período de lactancia (ver sección "Contraindicaciones").

Capacidad para influir en la capacidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria

Tiene un efecto muy pequeño en la capacidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria.

Forma de administración y dosis

Hiperlipidemia y dislipidemia mixta

La dosis inicial recomendada de atorvastatina es de 10 o 20 mg una vez al día. Para pacientes que requieren una reducción significativa del nivel de colesterol LDL (más del 45%), el tratamiento puede iniciarse con una dosis de 40 mg una vez al día. El rango de dosis de atorvastatina es de 10 a 80 mg una vez al día. El medicamento se puede tomar en cualquier momento del día, con o sin alimentos. Las dosis iniciales y de mantenimiento de atorvastatina deben ser individualizadas según el objetivo del tratamiento y la respuesta. Después del inicio del tratamiento y/o después de la titulación de la dosis de atorvastatina, se deben analizar los niveles de lípidos después de un período de 2 a 4 semanas y ajustar la dosis según sea necesario.

Hipercolesterolemia familiar heterocigota en pacientes pediátricos (de 10 a 17 años)

La dosis inicial recomendada de atorvastatina es de 10 mg/día, el rango de dosis habitual es de 10 a 20 mg por vía oral una vez al día. Las dosis del medicamento deben ser individualizadas según el objetivo del tratamiento. El ajuste de la dosis debe realizarse con un intervalo de 4 semanas o más.

Hipercolesterolemia familiar homocigota

La dosis de atorvastatina para pacientes con hipercolesterolemia familiar homocigota es de 10 a 80 mg al día. La atorvastatina debe usarse como complemento de otros tratamientos hipolipidémicos (por ejemplo, aféresis de LDL) o si los tratamientos hipolipidémicos no están disponibles.

Terapia hipolipidémica concomitante

La atorvastatina puede administrarse con secuestrantes de ácidos biliares. La combinación de inhibidores de la HMG-CoA reductasa (estatinas) y fibratos debe administrarse con precaución (ver secciones "Precauciones" y "Interacciones con otros medicamentos y otras formas de interacción").

Dosificación para pacientes con deterioro de la función renal

La enfermedad renal no afecta las concentraciones plasmáticas de atorvastatina ni la reducción del nivel de colesterol LDL; por lo tanto, no se requiere ajuste de la dosis para pacientes con deterioro de la función renal (ver secciones "Precauciones" y "Farmacocinética").

Dosificación para pacientes que reciben ciclosporina, claritromicina, itraconazol, letiprednisa o ciertos inhibidores de la proteasa

Se debe evitar el tratamiento con atorvastatina en pacientes que reciben ciclosporina o inhibidores de la proteasa del VIH tipranavir + ritonavir, o inhibidor de la proteasa del virus de la hepatitis C glecaprevir + pibrentasvir, o letiprednisa cuando se administra concomitantemente con ciclosporina. A los pacientes con VIH que reciben lopinavir + ritonavir, la atorvastatina debe administrarse a la dosis más baja necesaria. A los pacientes que reciben claritromicina, itraconazol, elbasvir + grazoprevir, o a los pacientes con VIH que reciben combinaciones de saquinavir + ritonavir, darunavir + ritonavir o fosamprenavir, fosamprenavir + ritonavir o letiprednisa, la dosis terapéutica de atorvastatina no debe exceder los 20 mg, y se recomienda realizar un seguimiento clínico adecuado para garantizar el uso de la dosis más baja necesaria de atorvastatina. A los pacientes que reciben inhibidor de la proteasa del VIH nelfinavir, el tratamiento con atorvastatina debe limitarse a una dosis de 40 mg (ver secciones "Precauciones" y "Interacciones con otros medicamentos y otras formas de interacción").

Niños

Hipercolesterolemia familiar heterocigota

La seguridad y eficacia de la atorvastatina se han establecido en niños de 10 a 17 años con hipercolesterolemia familiar heterocigota como complemento de la dieta para reducir el colesterol total, el nivel de LDL y el nivel de apolipoproteína B, cuando después de un intento adecuado de dieta se observan:

• Colesterol LDL ≥ 190 mg/dl (4,91 mmol/l) o
• Colesterol LDL ≥ 160 mg/dl (4,14 mmol/l) y
• Antecedentes familiares de hipercolesterolemia familiar o enfermedad cardiovascular temprana en parientes de primer o segundo grado o
• Presencia de dos o más factores de riesgo cardiovascular.

La indicación para el uso de atorvastatina se ha confirmado en base a estudios:

• Un estudio clínico controlado con placebo durante 6 meses con 187 niños y niñas después del inicio de la menarquía de 10 a 17 años. Los pacientes que recibieron atorvastatina a una dosis de 10 mg o 20 mg al día tuvieron un perfil general de reacciones adversas similar al de los pacientes que recibieron placebo. En este estudio controlado no se encontró un efecto significativo del medicamento en el crecimiento o la maduración sexual de los niños o en la duración del ciclo menstrual en las niñas.
• Un estudio abierto no controlado de 3 años con 163 niños de 10 a 15 años con hipercolesterolemia familiar heterocigota, para los cuales se ajustó la dosis para alcanzar un nivel de colesterol LDL < 130 mg/dl (3,36 mmol/l). La seguridad y eficacia de la atorvastatina en la reducción del colesterol LDL fueron, en general, similares a las observadas en pacientes adultos, a pesar de las limitaciones del plan del estudio no controlado.

Se requiere asesoramiento a las niñas después del inicio de la menarquía sobre anticoncepción, si es apropiado para el paciente.

No se ha establecido la eficacia a largo plazo del tratamiento con atorvastatina iniciado en la infancia para reducir la morbilidad y la mortalidad en la edad adulta.

La seguridad y eficacia del tratamiento con atorvastatina no se han establecido en niños menores de 10 años con hipercolesterolemia familiar heterocigota.

Hipercolesterolemia familiar homocigota

La eficacia clínica del medicamento en dosis de hasta 80 mg/día durante 1 año se evaluó en un estudio no controlado en pacientes con hipercolesterolemia familiar homocigota, que incluyó a 8 niños.

Sobredosis

No hay un tratamiento específico para la sobredosis de atorvastatina. En caso de sobredosis, el paciente debe ser tratado sintomáticamente y, si es necesario, se deben aplicar medidas de apoyo. Debido al alto grado de unión del medicamento a las proteínas plasmáticas, no se espera un aumento significativo de la eliminación de atorvastatina mediante hemodiálisis.

Reacciones adversas

Debido a que los estudios clínicos se llevan a cabo en condiciones diferentes, la frecuencia de las reacciones adversas observadas durante los estudios clínicos de un medicamento no puede compararse directamente con los resultados de los estudios clínicos de otro medicamento, y pueden no reflejar la frecuencia de las reacciones adversas en la práctica clínica.

Según los datos de los estudios clínicos de atorvastatina, de 16066 pacientes (8755 recibieron atorvastatina y 7311 recibieron placebo; rango de edad 10-93 años, 39% mujeres, 91% caucásicos, 3% negros, 2% asiáticos, 4% otros) con una mediana de tratamiento de 53 semanas, el 9,7% de los pacientes que recibieron atorvastatina y el 9,5% de los pacientes que recibieron placebo abandonaron el tratamiento debido a reacciones adversas, independientemente de la relación causal con el medicamento.

Las cinco reacciones adversas más comunes en pacientes que recibieron atorvastatina que llevaron a la interrupción del tratamiento y ocurrieron con una frecuencia mayor que en el grupo placebo fueron: mialgia (0,7%), diarrea (0,5%), náuseas (0,4%), aumento del nivel de alanina aminotransferasa (ALT) (0,4%) y enzimas hepáticas (0,4%).

En pacientes que recibieron atorvastatina en estudios controlados con placebo (n = 8755), las reacciones adversas más comunes (frecuencia de casos ≥ 2% y mayor que en el grupo placebo) fueron, independientemente de la relación causal: faringitis (8,3%), artralgia (6,9%), diarrea (6,8%), dolor en las extremidades (6,0%) e infección del tracto urinario (5,7%).

En la Tabla 6 se resume la frecuencia de las reacciones adversas clínicas, independientemente de la relación causal, registradas en ≥ 2% de los pacientes y con una frecuencia mayor que en el grupo placebo, en pacientes que recibieron atorvastatina (n = 8755), según los datos de 17 estudios controlados con placebo.

* Reacción adversa > 2% en cualquier dosis mayor que en el grupo placebo

Entre otras reacciones adversas que se han reportado durante los estudios, se encuentran:

• Trastornos generales: malestar, fiebre.
• Del sistema digestivo: malestar gastrointestinal, eructos, flatulencia, hepatitis, colestasis.
• Del sistema musculoesquelético: dolor musculoesquelético, aumento de la fatiga muscular, dolor de cuello, edema articular, tendinopatía (a veces complicada con ruptura de tendón).
• Del metabolismo y la nutrición: aumento de las transaminasas, alteraciones de las pruebas de función hepática, aumento del nivel de fosfatasa alcalina en sangre, aumento de la actividad de la creatinquinasa, hiperglucemia.
• Del sistema nervioso: pesadillas.
• Del sistema respiratorio: epistaxis.
• De la piel y el tejido subcutáneo: urticaria.
• De los órganos de los sentidos: visión borrosa, alteraciones de la visión.
• Del oído y el equilibrio: tinnitus.
• Del sistema urinario: leucocituria.
• Del sistema reproductor y la glándula mamaria: ginecomastia.

Todas las reacciones adversas se presentan según la clasificación de sistemas y órganos y frecuencia: muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100 - < 1/10), poco frecuentes (≥ 1/1,000 - < 1/100), raros (≥ 1/10,000 - < 1/1,000), muy raros (< 1/10,000), frecuencia desconocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Del sistema nervioso: frecuentes - cefalea; poco frecuentes - mareo, parestesia, hipestesia, disgeusia, amnesia; raros - neuropatía periférica.

Del sistema digestivo: frecuentes - estreñimiento; poco frecuentes - pancreatitis, vómitos.

Del sistema musculoesquelético y tejido conjuntivo: frecuentes - dolor articular, dolor de espalda; raros - miopatía, miositis, rabdomiolisis.

Trastornos generales: poco frecuentes - astenia, dolor en el pecho, edema periférico, fatiga.

Del metabolismo y la nutrición: poco frecuentes - hipoglucemia, aumento de peso, anorexia.

Del hígado y la vía biliar: muy raros - insuficiencia hepática.

De la piel y el tejido subcutáneo: poco frecuentes - erupciones cutáneas, prurito, alopecia; raros - angioedema, dermatitis bullosa (incluyendo eritema multiforme), síndrome de Stevens-Johnson y necrolisis epidérmica tóxica, reacción medicamentosa lichenoides.

Del sistema respiratorio, torácico y mediastínico: frecuentes - dolor de garganta y laringe.

Del sistema sanguíneo y linfático: raros - trombocitopenia.

Del sistema vascular: raros - vasculitis.

Del sistema inmunológico: frecuentes - reacciones alérgicas; muy raros - anafilaxia.

Del ojo: poco frecuentes - visión borrosa.

Parámetros de laboratorio: frecuentes - alteraciones de las pruebas de función hepática, aumento de la actividad de la creatinquinasa en sangre; poco frecuentes - resultado positivo de la prueba de orina para leucocitos.

Al igual que con otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, en pacientes que recibieron atorvastatina se observó un aumento de la actividad de las transaminasas séricas. Estos cambios fueron generalmente leves, transitorios y no requirieron intervención o tratamiento. Se observó un aumento clínicamente significativo de la actividad de las transaminasas séricas (más de 3 veces el límite superior normal) en el 0,8% de los pacientes que recibieron atorvastatina. Este aumento fue dependiente de la dosis y fue reversible en todos los pacientes.

En el 2,5% de los pacientes que recibieron atorvastatina, se observó un aumento de la actividad de la creatinquinasa sérica que superó más de 3 veces el límite superior normal. Esto es consistente con las observaciones con otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa en los estudios clínicos. En el 0,4% de los pacientes que recibieron atorvastatina, se observaron niveles que superaron más de 10 veces el límite superior normal.

Reacciones adversas que se han reportado durante los estudios clínicos: infección del tracto urinario, diabetes, accidente cerebrovascular.

En el estudio ASCOT (Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial), que incluyó a 10305 participantes (rango de edad 40-80 años, 19% mujeres; 94,6% caucásicos, 2,6% negros, 2,6% asiáticos y 1,3% de otros orígenes), que recibieron atorvastatina a una dosis de 10 mg al día (n = 5168) o placebo (n = 5137), el perfil de seguridad y tolerabilidad del medicamento en pacientes que recibieron atorvastatina fue comparable al del grupo placebo durante un período de seguimiento con una mediana de 3,3 años.

En el estudio CARDS (Collaborative Atorvastatin Diabetes Study), que incluyó a 2838 pacientes (rango de edad 39-77 años, 32% mujeres; 94,3% caucásicos, 2,4% asiáticos, 2,3% afrocaribeños y 1% de otros orígenes) con diabetes tipo 2, que recibieron atorvastatina a una dosis de 10 mg al día (n = 1428) o placebo (n = 1410), no se observaron diferencias en la frecuencia general de reacciones adversas o reacciones adversas graves entre los grupos de tratamiento durante un período de seguimiento con una mediana de 3,9 años. No se reportaron casos de rabdomiolisis.

En el estudio TNT (Treating to New Targets Study), que incluyó a 10001 pacientes (rango de edad 29-78 años, 19% mujeres; 94,1% caucásicos, 2,9% negros, 1,0% asiáticos y 2,0% de otros orígenes) con enfermedad coronaria clínicamente manifiesta, que recibieron atorvastatina a una dosis de 10 mg al día (n = 5006) o atorvastatina a una dosis de 80 mg al día (n = 4995), se observaron reacciones adversas más graves y abandonos del tratamiento debido a reacciones adversas en el grupo de pacientes que recibieron altas dosis de atorvastatina (92, 1,8%; 497, 9,9% respectivamente) en comparación con el grupo de pacientes que recibieron bajas dosis del medicamento (69, 1,4%; 404, 8,1% respectivamente) durante un período de seguimiento con una mediana de 4,9 años. Los aumentos sostenidos de las transaminasas hepáticas (más de 3 veces el límite superior normal dos veces en un período de 4-10 días) se observaron en 62 (1,3%) pacientes que recibieron atorvastatina a una dosis de 80 mg y en 9 (0,2%) pacientes que recibieron atorvastatina a una dosis de 10 mg. Los aumentos de la creatinquinasa (más de 10 veces el límite superior normal) fueron en general bajos, pero fueron más altos en el grupo de pacientes que recibieron altas dosis de atorvastatina (13, 0,3%) en comparación con el grupo de pacientes que recibieron bajas dosis de atorvastatina (6, 0,1%).

En el estudio IDEAL (Incremental Decrease in Endpoints through Aggressive Lipid Lowering Study), que incluyó a 8888 pacientes (rango de edad 26-80 años, 19% mujeres; 99,3% caucásicos, 0,4% asiáticos, 0,3% negros y 0,04% de otros orígenes) que recibieron atorvastatina a una dosis de 80 mg al día (n = 4439) o simvastatina a una dosis de 20-40 mg al día (n = 4449), no se observaron diferencias en la frecuencia general de reacciones adversas o reacciones adversas graves entre los grupos de tratamiento durante un período de seguimiento con una mediana de 4,8 años.

En el estudio SPARCL (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels), que incluyó a 4731 pacientes (rango de edad 21-92 años, 40% mujeres; 93,3% caucásicos, 3,0% negros, 0,6% asiáticos y 3,1% de otros orígenes) sin enfermedad coronaria clínicamente manifiesta, pero con antecedentes de accidente cerebrovascular o ataque isquémico transitorio (AIT) en los 6 meses anteriores, que recibieron atorvastatina a una dosis de 80 mg (n = 2365) o placebo (n = 2366), durante un período de seguimiento con una mediana de 4,9 años, se observó una frecuencia más alta de aumentos sostenidos de las transaminasas hepáticas (más de 3 veces el límite superior normal dos veces en un período de 4-10 días) en el grupo de pacientes que recibieron atorvastatina (0,9%) en comparación con el grupo placebo (0,1%). Los aumentos de la creatinquinasa (más de 10 veces el límite superior normal) fueron raros, pero se observaron con más frecuencia en el grupo de pacientes que recibieron atorvastatina (0,1%) que en el grupo placebo (0,0%). La diabetes se registró como reacción adversa en 144 (6,1%) pacientes del grupo que recibió atorvastatina y en 89 (3,8%) pacientes del grupo placebo (ver sección "Precauciones").

En un análisis post-hoc, se demostró que la atorvastatina a una dosis de 80 mg redujo la frecuencia de accidente cerebrovascular isquémico (218 de 2365, 9,2%, frente a 274 de 2366, 11,6%) y aumentó la frecuencia de accidente cerebrovascular hemorrágico (55 de 2365, 2,3%, frente a 33 de 2366, 1,4%) en comparación con el placebo. La frecuencia de accidente cerebrovascular hemorrágico mortal fue similar entre los grupos (17 casos en el grupo de atorvastatina en comparación con 18 casos en el grupo placebo). La frecuencia de accidente cerebrovascular hemorrágico no mortal fue significativamente más alta en el grupo de pacientes que recibieron atorvastatina (38 casos de accidente cerebrovascular hemorrágico no mortal) en comparación con el grupo placebo (16 casos de accidente cerebrovascular hemorrágico no mortal). Se encontró que los pacientes que ingresaron al estudio con antecedentes de accidente cerebrovascular hemorrágico tenían un mayor riesgo de accidente cerebrovascular hemorrágico (7 [16%] atorvastatina frente a 2 [4%] placebo).

No se observaron diferencias significativas entre los grupos de tratamiento en cuanto a la mortalidad por todas las causas: 216 (9,1%) en el grupo que recibió atorvastatina a una dosis de 80 mg al día frente a 211 (8,9%) en el grupo placebo. La proporción de pacientes que murieron por enfermedad cardiovascular fue numéricamente menor en el grupo de pacientes que recibieron atorvastatina a una dosis de 80 mg (3,3%) que en el grupo placebo (4,1%). La proporción de pacientes que murieron por causas no cardiovasculares fue numéricamente mayor en el grupo de pacientes que recibieron atorvastatina a una dosis de 80 mg (5,0%) que en el grupo placebo (4,0%).

Reacciones adversas durante los estudios clínicos de atorvastatina en niños

En un estudio controlado de 26 semanas en niños y niñas después del inicio de la menarquía con hipercolesterolemia familiar heterocigota (de 10 a 17 años) (n = 140, 31% mujeres; 92% caucásicos, 1,6% negros, 1,6% asiáticos y 4,8% de otros orígenes) el perfil de seguridad y tolerabilidad de la atorvastatina a una dosis de 10 mg a 20 mg al día como complemento de la dieta para reducir el colesterol total, el nivel de LDL y el nivel de apolipoproteína B fue en general similar al del placebo.

Experiencia postcomercialización

Durante la experiencia postcomercialización de atorvastatina, se han identificado las siguientes reacciones adversas. Dado que estos eventos se reportan de forma voluntaria desde una población de tamaño desconocido, no siempre es posible estimar su frecuencia o establecer una relación causal con el medicamento.

Entre las reacciones adversas asociadas con el tratamiento con atorvastatina, reportadas después de la comercialización del medicamento, independientemente de la evaluación de la relación causal, se encuentran: anafilaxia, angioedema, erupciones bullosas (incluyendo eritema multiforme, síndrome de Stevens-Johnson y necrolisis epidérmica tóxica), rabdomiolisis, miositis, aumento de la fatiga, ruptura de tendón, insuficiencia hepática mortal y no mortal, mareo, depresión, neuropatía periférica, pancreatitis e enfermedad pulmonar intersticial.

Se han recibido informes raros de casos de miopatía necrotizante autoinmune asociada con el uso de estatinas (ver sección "Precauciones").

Se han recibido informes raros de trastornos cognitivos (como pérdida de memoria, amnesia, alteraciones de la memoria, confusión) asociados con el uso de estatinas. Estos trastornos cognitivos se han reportado con todos los medicamentos de esta clase. En general, no fueron graves y fueron reversibles después de suspender el tratamiento con estatinas, tenían una duración variable (desde 1 día hasta varios años) y desaparecían en una mediana de 3 semanas.

Con el uso de algunas estatinas, se han descrito los siguientes eventos adversos: trastorno de la función sexual; casos excepcionales de enfermedad pulmonar intersticial, especialmente durante el tratamiento a largo plazo.

Durante la vigilancia postcomercialización, se han reportado las siguientes reacciones adversas.

• Del sistema sanguíneo y linfático: trombocitopenia.
• Del sistema inmunológico: reacciones alérgicas, anafilaxia (incluyendo shock anafiláctico).
• Del metabolismo y la nutrición: aumento de peso.
• Del sistema nervioso: cefalea, hipestesia, disgeusia, miastenia gravis.
• Del sistema digestivo: dolor abdominal.
• Del oído y el equilibrio: tinnitus.
• Del ojo: miastenia ocular.
• De la piel y el tejido subcutáneo: urticaria.
• Del sistema musculoesquelético y tejido conjuntivo: artralgia, dolor de espalda.
• Trastornos generales: dolor en el pecho, edema periférico, malestar, fatiga.
• Parámetros de laboratorio: aumento de la actividad de la alanina aminotransferasa, aumento de la actividad de la creatinquinasa en sangre.

Notificación de reacciones adversas

La notificación de reacciones adversas después de la autorización del medicamento es importante. Esto permite realizar un seguimiento del equilibrio beneficio/riesgo del medicamento. Los profesionales sanitarios y los pacientes o sus representantes legales deben notificar todos los casos de reacciones adversas sospechosas y la falta de eficacia del medicamento a través del Sistema de Farmacovigilancia en línea en el enlace: https://aisf.dec.gov.ua.

Fecha de caducidad

3 años.

Condiciones de almacenamiento

Conservar en el embalaje original a una temperatura no superior a 25 ºC.

Conservar en un lugar inaccesible para los niños.

Envase

14 tabletas en blister; 2, 4 o 6 blister en caja de cartón.

Categoría de dispensación

Con receta médica.

Fabricante

TOV "KUSUM PHARM".

Dirección del fabricante y lugar de actividad

40020, Ucrania, Óblast de Sumy, ciudad de Sumy, calle Skriabina, 54.