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INSTRUCCIONES para la aplicación médica del medicamento DOXEPIN-ZN (DOXEPINA-ZN)

Composición

principio activo: hidrocloruro de doxepina; 1 cápsula dura contiene hidrocloruro de doxepina equivalente a 25 mg de doxepina; excipientes: almidón pregelatinizado (granulado), estearato de magnesio, laurilsulfato de sodio, gelatina, amarillo quinoleína (E 104), eritrosina (E 127), dióxido de titanio (E 171).

Forma farmacéutica

Cápsulas duras.

Propiedades físico-químicas

Cápsulas de gelatina dura de tamaño 3 con cuerpo blanco y tapa amarilla con extremos semiesféricos. Contenido de las cápsulas: polvo casi blanco.

Grupo farmacoterapéutico

Antidepresivos. Inhibidores no selectivos de la recaptación neuronal de monoaminas.

Código ATC N06A A12.

Propiedades farmacológicas

Farmacodinamia

El hidrocloruro de doxepina pertenece al grupo de antidepresivos tricíclicos (ATC). La acción antidepresiva se combina con ansiolítica y sedante.

El hidrocloruro de doxepina inhibe la recaptación inversa de aminas biogénicas (noradrenalina y serotonina) en las estructuras sinápticas. También ejerce acciones antihistamínicas, colinolíticas y bloqueadoras alfa-1-adrenérgicas. No produce euforia ni estimulación psicomotora.

Farmacocinética

El hidrocloruro de doxepina se absorbe bien en el tracto gastrointestinal, alcanzando concentraciones máximas en suero sanguíneo en 2-4 horas después de la administración. Se alcanza una concentración terapéutica estable en sangre aproximadamente en 2 semanas después del inicio del tratamiento.

El hidrocloruro de doxepina se metaboliza en el hígado, principalmente a través de la desmetilación para formar el metabolito activo principal, desmetildoxepina (nordoxepina). La unión de doxepina y sus metabolitos a las proteínas plasmáticas es de aproximadamente el 76%. El volumen de distribución es de aproximadamente 20 l/kg. El período de semivida de doxepina es de 8-24 horas, y el de su metabolito principal es de 33-80 horas. El hidrocloruro de doxepina cruza la placenta y la barrera hematoencefálica y se excreta en la leche materna.

Características clínicas

Indicaciones

• Trastornos neuróticos con síntomas de depresión o ansiedad.
• Neurosis orgánicas asociadas con insomnio.
• Estados depresivos y ansiosos en el alcoholismo.
• Depresión y estados ansiosos asociados con trastornos somáticos y enfermedades.
• Depresión que se asocia con miedo y ansiedad en el contexto de psicosis, incluyendo depresión involutiva y fase depresiva de trastornos bipolares.

Contraindicaciones

• Sensibilidad aumentada a la doxepina, ATC o a cualquiera de los excipientes;
• estado maníaco;
• alteraciones hepáticas graves;
• período de lactancia;
• glaucoma;
• tendencia a la retención urinaria;
• administración concomitante con inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO) o administración de estos durante dos semanas antes del inicio de la terapia con doxepina.

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Medicamentos que se metabolizan por CYP2D6: la actividad bioquímica del metabolismo del medicamento por el isofermento del citocromo P450 (CYP) 2D6 (hidroxilasa de debrisoquina) se reduce en un subgrupo de la población caucásica (aproximadamente el 7-10% de los caucásicos son llamados "metabolizadores lentos"); no hay evaluaciones fiables de la frecuencia de la actividad reducida del isofermento CYP2D6 en poblaciones asiáticas, africanas y otras. Los "metabolizadores lentos" tienen una concentración plasmática de ATC más alta de lo esperado cuando se administran dosis habituales. Dependiendo de la fracción del medicamento que se metaboliza por CYP2D6, el aumento de la concentración en plasma puede ser pequeño o bastante significativo (aumento de 8 veces del AUC de ATC en plasma).

Además, ciertos medicamentos inhiben la actividad de este isofermento y hacen que los "metabolizadores normales" se parezcan a los "metabolizadores lentos". La dosis estable de ATC para un paciente puede volverse repentinamente tóxica cuando se administra uno de estos medicamentos inhibidores como terapia concomitante. Los medicamentos que inhiben el CYP2D6 incluyen algunos que no se metabolizan por el enzima (quinidina, cimetidina) y muchos que son sustratos para CYP2D6 (muchos otros antidepresivos, fenotiazinas y medicamentos antiarrítmicos de tipo 1C como propafenona y flecainida). Aunque todos los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS), como el citalopram, el escitalopram, la fluoxetina, la sertralina y la paroxetina, inhiben el CYP2D6, pueden diferir en el grado de inhibición. El grado de interacción entre ISRS y ATC puede causar problemas clínicos y dependerá del grado de inhibición y de la farmacocinética de los ISRS involucrados. Sin embargo, se debe ser cauteloso al administrar ATC concomitantemente con cualquier ISRS, así como al cambiar de una clase a otra. Es especialmente importante que, antes de iniciar el tratamiento con ATC en un paciente que deja de tomar fluoxetina, transcurra un tiempo suficiente, teniendo en cuenta el largo período de semivida del principio activo y del metabolito activo (puede requerirse al menos 5 semanas).

La administración concomitante de ATC con medicamentos que puedan inhibir el CYP2D6 puede requerir dosis más bajas de las habitualmente prescritas para ATC o para el otro medicamento. Además, cada vez que se elimina uno de estos otros medicamentos de la terapia concomitante, puede ser necesario aumentar la dosis de ATC. Es deseable controlar los niveles de ATC en plasma sanguíneo cada vez que se planea administrar ATC con otro medicamento que se sepa que es inhibidor del CYP2D6.

La doxepina se metaboliza principalmente por CYP2D6 (y CYP1A2 y CYP3A4 como isofermentos secundarios). Los inhibidores o sustratos de CYP2D6 (es decir, la quinidina, los ISRS) pueden aumentar la concentración de doxepina en plasma cuando se administran concomitantemente. El grado de interacción depende de la variabilidad del efecto sobre CYP2D6. La importancia clínica de esta interacción con doxepina no ha sido evaluada sistemáticamente.

Inhibidores de la MAO: se han reportado efectos secundarios graves y hasta la muerte después de la administración concomitante de ciertos medicamentos con inhibidores de la MAO. Por lo tanto, se debe suspender la administración de inhibidores de la MAO al menos dos semanas antes de iniciar con precaución la terapia con el medicamento. La duración exacta puede variar y depende del inhibidor de la MAO específico utilizado, la duración de su administración y la dosis.

Medicamentos serotoninérgicos, como la buprenorfina, cuando se administran concomitantemente con doxepina, pueden aumentar el riesgo de desarrollar síndrome serotoninérgico, un estado potencialmente mortal (ver sección "Precauciones especiales de uso").

Cimetidina: se ha reportado que la cimetidina causa fluctuaciones clínicamente significativas en las concentraciones de equilibrio de varios ATC en suero sanguíneo. Síntomas anticolinérgicos graves (es decir, sequedad bucal intensa, retención urinaria y visión borrosa) se han asociado con un aumento del nivel de ATC en suero sanguíneo al inicio de la terapia con cimetidina. Además, se han observado niveles más altos de lo esperado de ATC en pacientes que ya estaban tomando cimetidina. En pacientes que, según se informa, responden bien a la terapia con ATC y que reciben terapia concomitante con cimetidina, se ha informado que la suspensión de la cimetidina reduce los niveles de equilibrio establecidos de ATC en suero sanguíneo y empeora su efecto terapéutico.

Alcohol: se debe tener en cuenta que el consumo de alcohol puede aumentar el riesgo asociado con cualquier sobredosis intencional o no intencional del medicamento. Esto es especialmente importante para pacientes que pueden abusar del alcohol.

Tolazamida: se ha reportado un caso de hipoglucemia grave en un paciente con diabetes tipo II que recibió tolazamida (1 g/día) 11 días después de agregar doxepina (75 mg/día).

Precauciones especiales de uso

Los pacientes con enfermedades concomitantes o que toman otros medicamentos deben recibir un régimen de dosificación única. Esto también se aplica a los pacientes a los que se administran medicamentos con acción anticolinérgica.

Los pacientes de edad avanzada también deben recibir este régimen de dosificación y con precaución ajustarla. Estos pacientes son propensos a desarrollar reacciones adversas como ansiedad, confusión y hipotensión ortostática. Por lo tanto, la dosis inicial debe administrarse con precaución y bajo control estricto del estado del paciente y su reacción al medicamento. Para el efecto clínico adecuado, puede ser suficiente la mitad de la dosis de doxepina.

Se debe advertir a los pacientes que durante el tratamiento puede ocurrir somnolencia, y que el consumo de alcohol puede potenciar el efecto del medicamento.

En caso de empeoramiento de los síntomas de la psicosis o episodios maníacos durante el tratamiento con doxepina, puede ser necesario reducir la dosis de doxepina o agregar medicamentos de la clase de los tranquilizantes (neurolépticos) al esquema de tratamiento.

Aunque la doxepina tiene menos efecto sobre el sistema vascular que otros ATC, se debe administrar con precaución a pacientes con enfermedades cardiovasculares graves (bloqueo cardíaco, arritmia cardíaca y reciente infarto de miocardio).

La doxepina debe administrarse con precaución a pacientes con alteraciones de la función renal, hepática y a pacientes con antecedentes de convulsiones.

Síndrome serotoninérgico

La administración concomitante de doxepina y otros medicamentos serotoninérgicos, como la buprenorfina, puede provocar síndrome serotoninérgico, un estado potencialmente mortal (ver sección "Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción").

Suicidio/pensamientos suicidas o empeoramiento clínico

En pacientes con depresiones graves, existe el riesgo de pensamientos y acciones suicidas, que pueden persistir hasta que se logre una remisión significativa. Dado que la mejora puede no ocurrir durante las primeras semanas de tratamiento o incluso más, los pacientes necesitan un monitoreo cuidadoso hasta que se produzca la mejora. Se sabe por la práctica clínica que el riesgo de pensamientos o acciones suicidas puede aumentar en las primeras etapas del tratamiento.

En otros trastornos psiquiátricos para los que se prescribe doxepina, también existe un mayor riesgo de suicidio. Además, estos trastornos pueden ser comórbidos con el trastorno depresivo mayor. Por lo tanto, las precauciones que se toman al tratar el trastorno depresivo mayor deben tomarse también al tratar a pacientes con otros trastornos psiquiátricos.

Se requiere un monitoreo cuidadoso durante todo el tratamiento para los pacientes con pensamientos o intentos de suicidio en su historial o con un nivel significativo de pensamiento suicida antes del inicio del tratamiento.

El monitoreo cuidadoso del estado de los pacientes, especialmente de los grupos de alto riesgo, debe combinarse con la prescripción de medicamentos adecuados, especialmente en las primeras etapas, con ajustes de dosis posteriores según sea necesario. Se debe informar a los pacientes (y a quienes los cuidan) sobre la necesidad de monitorear cualquier empeoramiento clínico, comportamiento suicida, pensamientos o cambios inusuales de comportamiento y buscar ayuda médica de inmediato si ocurren estos síntomas.

Un metaanálisis de estudios controlados con placebo sobre el uso de antidepresivos en pacientes adultos con trastornos psiquiátricos mostró un aumento del riesgo de comportamiento suicida en pacientes menores de 25 años en comparación con el placebo.

En pacientes con hiperplasia prostática de grado moderado, puede aumentar la retención urinaria.

Uso durante el embarazo o la lactancia

Los estudios sobre la función reproductiva en animales no han mostrado un efecto adverso sobre la descendencia; no se han realizado estudios controlados adecuados en mujeres embarazadas. Por lo tanto, el medicamento solo debe administrarse a mujeres embarazadas cuando los beneficios para la madre superen el riesgo potencial para el feto.

La doxepina-ZN se excreta en la leche materna, por lo que se debe suspender la lactancia durante el tratamiento con el medicamento.

Capacidad para influir en la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria

During el tratamiento con doxepina, no se permite conducir vehículos o manejar maquinaria compleja que requiera concentración, ya que la doxepina puede causar somnolencia y aumentar el tiempo de reacción.

Vía y dosis de administración

Administrar por vía oral. La dosis del medicamento se ajusta individualmente, dependiendo de la gravedad de los síntomas y del efecto terapéutico.

La dosis de doxepina es de 30-300 mg al día. Las dosis de hasta 100 mg se pueden administrar como una dosis única o dividida. Las dosis que superan los 100 mg se deben administrar en 3 tomas. La dosis máxima única es de 100 mg (generalmente se administra antes de dormir).

En casos de síntomas moderados o graves, la dosis inicial habitual es de 75 mg al día.

En la mayoría de los pacientes, esta dosis es satisfactoria. En casos de enfermedad grave, la dosis diaria se puede aumentar hasta 300 mg (en 3 tomas).

En pacientes con insomnio, la dosis total se debe distribuir de manera que la dosis más alta se administre por la noche. En caso de que se informe de insomnio como reacción adversa, también se puede aplicar este esquema de administración o reducir la dosis.

Después de lograr el efecto terapéutico deseado, la dosis del medicamento se ajusta a la mínima necesaria para mantenerlo.

La reducción de los síntomas de ansiedad con doxepina se logra antes que el efecto antidepresivo. El efecto antidepresivo se manifiesta después de 2-3 semanas de tratamiento.

Se recomienda a los pacientes de edad avanzada con síntomas moderados de la enfermedad la mitad de la dosis habitual de doxepina (10-50 mg al día). Se han obtenido efectos clínicos satisfactorios después de la administración de doxepina en una dosis de 30-50 mg al día. La dosis del medicamento se ajusta individualmente, dependiendo de la respuesta clínica del paciente.

Se debe reducir la dosis en pacientes con alteraciones de la función hepática.

Niños

No se ha establecido la seguridad y eficacia del uso de doxepina en niños.

Sobredosis

Síntomas: somnolencia, trastornos de la visión, estupor, sequedad bucal.

Al aparecer estos síntomas, se debe suspender la administración del medicamento y examinar al paciente.

Si es necesario, se debe prescribir terapia de apoyo.

En caso de sobredosis grave, es posible: somnolencia, depresión respiratoria, disminución/aumento de la presión arterial, coma, convulsiones, arritmia, taquicardia, retención urinaria (atonia de la vejiga), disminución de la peristalsis (obstrucción funcional del intestino), hipertermia (o hipotermia), dilatación de las pupilas, hiperreflexia.

Se conocen casos mortales de sobredosis de doxepina cuando se administra solo o en combinación con otros medicamentos o alcohol.

Tratamiento: suspensión de la administración del medicamento, lavado gástrico, ventilación artificial, control del sistema cardiovascular, administración de sedantes. Si es necesario, se puede administrar fisostigmina salicilato por vía intravenosa a 1-3 mg. En caso de convulsiones, puede ser necesaria la terapia anticonvulsiva estándar. Sin embargo, los barbitúricos pueden aumentar la depresión respiratoria. La hemodiálisis y el diurético forzado son ineficaces.

Reacciones adversas

La doxepina-ZN se tolera generalmente bien. La mayoría de las reacciones adversas son de grado leve, se observan al inicio del tratamiento y desaparecen con la continuación de la administración del medicamento o con la reducción de la dosis si es necesario. Algunas reacciones adversas enumeradas a continuación no son específicas de doxepina, pero se debe considerar la posibilidad de que ocurran debido a la similitud de sus propiedades farmacológicas con otros medicamentos tricíclicos.

Del sistema nervioso y trastornos psiquiátricos

Muy frecuente: somnolencia.

No frecuente: dolor de cabeza, mareo, insomnio, pesadillas, confusión, desorientación, agitación, rigidez o parestesia, temblor (generalmente de gravedad moderada). Durante la administración de dosis altas (especialmente en pacientes de edad avanzada) pueden ocurrir síntomas extrapiramidales, incluyendo discinesia tardía.

Raro: alucinaciones, ataxia (en general, si se administran varios medicamentos que actúan sobre el sistema nervioso central), convulsiones (en pacientes propensos a convulsiones, cuya causa puede ser daño cerebral o consumo de alcohol y sustancias narcóticas).

Desconocido: pensamientos y comportamiento suicidas.

De los órganos de la visión

Muy raro: trastornos de la visión (visión borrosa).

De los órganos del oído

Raro: tinnitus.

Del sistema vascular

Raro: hipotensión ortostática, hiperemia facial.

Del sistema cardíaco

Muy raro: taquicardia, alteraciones del ECG (ampliación del complejo QRS, prolongación del intervalo PR).

Del sistema inmunológico

No frecuente: reacciones alérgicas, incluyendo erupciones cutáneas, edema facial, fotosensibilidad aumentada, picazón, urticaria.

Es posible un empeoramiento del asma bronquial durante el tratamiento con ATC.

De la piel y el tejido subcutáneo

Raro: hiperhidrosis, reacciones alérgicas cutáneas mencionadas anteriormente.

Muy raro: alopecia.

Del sistema sanguíneo y linfático

Raro: eosinofilia y trastornos de la función de la médula ósea con síntomas como: agranulocitosis, leucopenia, trombocitopenia, púrpura y anemia hemolítica.

Del tracto gastrointestinal

Muy frecuente: sequedad de las mucosas bucal y nasal, estreñimiento.

Raro: náuseas, vómitos, dispepsia, trastornos del gusto, diarrea, anorexia, estomatitis aftosa.

Del sistema endocrino

Raro: trastornos de la secreción de la hormona antidiurética, ginecomastia, aumento de las glándulas mamarias, galactorrea en mujeres.

Muy raro: aumento o disminución de la libido, edema testicular, aumento o disminución del nivel de glucosa en sangre.

De los riñones y el sistema urinario

Raro: retención urinaria (en hombres, en los que esta alteración es consecuencia de la hiperplasia prostática, las quejas pueden aumentar).

Del sistema hepático y biliar

Raro: ictericia.

Trastornos generales

Muy frecuente: fatiga, debilidad, aumento de peso, escalofríos, hipertermia (en pacientes que toman clorpromazina).

Suspensión de la doxepina

Al suspender bruscamente el tratamiento con ATC, pueden ocurrir síntomas de abstinencia en los recién nacidos de madres que tomaron ATC durante el tercer trimestre, que incluyen depresión de la función respiratoria, convulsiones y hiperreflexia.

Notificación de reacciones adversas

La notificación de reacciones adversas después de la autorización del medicamento es importante. Esto permite realizar un seguimiento de la relación beneficio/riesgo del uso de este medicamento. Los profesionales de la salud y los pacientes o sus representantes legales deben notificar todos los casos de reacciones adversas sospechosas y falta de eficacia del medicamento a través del Sistema de Farmacovigilancia en el siguiente enlace: https://aisf.dec.gov.ua.

Fecha de caducidad

2 años.

Condiciones de almacenamiento

Conservar en el embalaje original a una temperatura no superior a 25 °C.

Conservar en un lugar inaccesible para los niños.

Envase

10 cápsulas en blister; 3 blisters en caja de cartón.

Categoría de prescripción

Con receta.

Fabricante

Sociedad de responsabilidad limitada "Harkevskoe farmatsevticheskoe predpriyatie "Zdorov'ya narodu" (Ucrania).

Dirección del fabricante y lugar de realización de su actividad

Ucrania, 61002, óblast de Járkov, ciudad de Járkov, calle Kulykovskaya, 41.