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INSTRUCCIONES para la aplicación médica del medicamento DAPIGRA (DAPIGRA)

DAPIGRA (DAPIGRA)

Composición:

principio activo: dapoxetina;

1 tableta, recubierta con una capa de película, contiene dapoxetina hidrocloruro equivalente a 30 o 60 mg de dapoxetina;

excipientes: celulosa microcristalina, lactosa monohidrato, croscarmelosa sódica, dióxido de silicio coloidal anhidro, estearato de magnesio, recubrimiento Opadry Grey 20G275000;

composición del recubrimiento Opadry Grey 20G275000: hidroxipropilcelulosa, macrogol 400, macrogol 6000, talco, dióxido de titanio (E 171), óxido de hierro negro (E 172), óxido de hierro amarillo (E 172), óxido de hierro rojo (E 172).

Forma farmacéutica.

Tabletas recubiertas con una capa de película.

Propiedades físico-químicas:

30 mg: tabletas redondas, recubiertas con una capa de película de color gris, con una línea de fractura en un lado y grabado con "30" en el otro lado;

60 mg: tabletas redondas, recubiertas con una capa de película de color gris, con una línea de fractura en un lado y grabado con "60" en el otro lado.

Grupo farmacoterapéutico.

Otros medicamentos urológicos. Código ATC G04B X14.

Propiedades farmacológicas.

Farmacodinamia.

La dapoxetina es un inhibidor selectivo potente de la recaptación de serotonina (ISRS). La eyaculación en humanos está regulada principalmente por el sistema nervioso simpático. La eyaculación se inicia mediante un centro reflejo espinal con la participación del tronco del encéfalo, que está influenciado principalmente por una serie de núcleos del cerebro (núcleos preópticos y paraventriculares medianos).

El mecanismo de acción de la dapoxetina en la eyaculación precoz se relaciona probablemente con la inhibición de la recaptación de serotonina por las neuronas y el consiguiente aumento del efecto de los neurotransmisores en los receptores pre y postsinápticos.

Eficacia clínica y seguridad.

La eficacia de la dapoxetina en el tratamiento de la eyaculación precoz se estableció en 5 estudios clínicos doble ciego con control de placebo, en los que se randomizaron un total de 6081 pacientes. La edad de los pacientes fue de 18 años. Durante los 6 meses previos a la inclusión en el estudio, la mayoría de los pacientes tenían eyaculación precoz en la mayoría de los actos sexuales. La eyaculación precoz se definió de acuerdo con los criterios de diagnóstico del DSM-IV (Manual de diagnóstico y estadística de los trastornos mentales): tiempo de latencia de la eyaculación intravaginal (IELT, tiempo de latencia de la eyaculación intravaginal) inferior a 2 minutos, medido con un cronómetro en 4 estudios), control débil sobre la eyaculación y estrés o dificultades significativas en las relaciones interpersonales debido a este estado.

Los pacientes con otros tipos de disfunción sexual, incluyendo disfunción eréctil, así como aquellos que tomaban otros medicamentos para tratar la eyaculación precoz, fueron excluidos de todos los estudios.

Los resultados de todos los estudios randomizados fueron consistentes. La eficacia se observó después de 12 semanas de tratamiento. Un estudio incluyó a pacientes de países de la UE y de otros países, y el tratamiento duró 24 semanas. En el estudio, 1162 pacientes fueron randomizados: 385 pacientes recibieron placebo, 388 pacientes recibieron dapoxetina 30 mg según sea necesario, y 389 pacientes recibieron dapoxetina 60 mg según sea necesario. Los valores medios y medianos de IELT al final del estudio se presentan en la Tabla 1, y la distribución general de los pacientes que alcanzaron al menos un cierto nivel de IELT medio al final del estudio se presentan en la Tabla 2. Otros estudios y análisis de datos en el día 12 dieron resultados similares.

* Valor basal (inicial) transferido a pacientes para los que no hay datos iniciales.

** La diferencia fue estadísticamente significativa (p ≤ 0,001).

* Valor inicial transferido a pacientes con falta de datos iniciales.

La magnitud del prolongamiento de IELT se relacionó con el IELT inicial y fue inconsistente en pacientes individuales: la importancia clínica de la eficacia del tratamiento con dapoxetina se demostró en los indicadores de eficacia y análisis de datos de pacientes con efecto terapéutico.

Un paciente con efecto terapéutico se definió como aquel que tenía al menos 2 categorías de aumento en el control de la eyaculación más al menos 1 categoría de disminución de los trastornos de la eyaculación. El efecto terapéutico fue estadísticamente significativo en la mayoría de los pacientes en cada uno de los grupos de pacientes que tomaron dapoxetina en comparación con el grupo de placebo al final del estudio: semana 12 o 24. Se observó un porcentaje más alto de pacientes con efecto terapéutico en el grupo de 30 mg de dapoxetina (11,1-IC 95% [7,24; 14,87]) y 60 mg de dapoxetina (16,4-IC 95% [13,01; 19,75]), en comparación con el grupo de placebo en la semana 12 (análisis generalizado).

La importancia clínica del efecto de la dapoxetina se ilustra en el ejemplo del grupo de medición del resultado de la impresión clínica general del paciente (CGIC), en el que se pidió a los pacientes que compararan su eyaculación precoz al comienzo del estudio con una gradación de respuestas: desde "mucho mejor" hasta "mucho peor". Al final del estudio (semana 24), el 28,4% (grupo de 30 mg) y el 35,5% (grupo de 60 mg) de los pacientes informaron que su estado había mejorado o había mejorado mucho en comparación con el 14% de los pacientes en el grupo de placebo. Además, el 53,4% y el 65,6% de los pacientes que tomaron dapoxetina 30 mg y 60 mg, respectivamente, informaron que su estado era al menos un poco mejor en comparación con el 28,8% en el grupo de placebo.

Farmacocinética.

Absorción. La dapoxetina se absorbe rápidamente y alcanza una concentración máxima en plasma (Cmax) aproximadamente 1-2 horas después de la ingesta de la tableta. La biodisponibilidad absoluta es del 42% (rango 15-76%), y en el rango de 30 mg a 60 mg, Cmax y AUC (área bajo la curva "concentración-tiempo") aumentaron proporcionalmente a la dosis. Después de la administración múltiple, los valores de AUC para la dapoxetina y el metabolito activo desmetildapoxetina aumentaron aproximadamente un 50% en comparación con los valores de AUC después de la administración de una dosis única. La ingesta de alimentos grasos redujo ligeramente Cmax (un 10%) y aumentó ligeramente AUC de la dapoxetina (un 12%), y también prolongó ligeramente el tiempo para alcanzar Cmax de la dapoxetina. Estos cambios no fueron clínicamente significativos. El medicamento Dapígra se puede tomar con o sin alimentos.

Distribución. Más del 99% de la dapoxetina se une a las proteínas del suero en humanos in vitro. El metabolito activo desmetildapoxetina se une a las proteínas en un 98,5%. El volumen medio de distribución de la dapoxetina en estado de equilibrio es de 162 l.

Metabolismo. Según los estudios in vitro, la dapoxetina se metaboliza por múltiples sistemas enzimáticos en el hígado y los riñones (principalmente CYP2D6, CYP3A4 y FMO1). La dapoxetina se metaboliza activamente después de la administración oral con la formación de múltiples metabolitos, principalmente a través de las vías de biotransformación: N-oxidación, N-desmetilación, hidroxilación de naftilo, glucuronización y sulfatación. Hay evidencia de un efecto de primer paso presistémico después de la administración oral.

La mayoría de las sustancias que circulan en el plasma sanguíneo son la dapoxetina intacta y el N-óxido de la dapoxetina. Los datos de los estudios de unión y transporte realizados in vitro mostraron que el N-óxido de la dapoxetina es inactivo. Los metabolitos adicionales, incluyendo la desmetildapoxetina y la didesmetildapoxetina, representan menos del 3% del total de sustancias en el plasma sanguíneo unidas al medicamento. Los datos de los estudios de unión realizados in vitro mostraron que la desmetildapoxetina y la dapoxetina tienen la misma eficacia, y la actividad de la didesmetildapoxetina es aproximadamente el 50% de la actividad de la dapoxetina. La concentración de desmetildapoxetina libre (AUC y Cmax) es respectivamente el 50% y el 23% de la concentración de dapoxetina libre.

Eliminación. Los metabolitos de la dapoxetina se eliminan principalmente con la orina como conjugados. No se detectó la sustancia activa en su forma inalterada en la orina. Después de la administración oral, el período de semieliminación inicial de la dapoxetina (farmacocinética) fue de aproximadamente 1,5 horas, el nivel en plasma fue inferior al 5% de Cmax después de 24 horas de la administración, y el período de semieliminación final es de aproximadamente 19 horas, al igual que el período de semieliminación final de la desmetildapoxetina.

Farmacocinética en grupos especiales de pacientes.

El metabolito desmetildapoxetina contribuye al efecto farmacológico de la dapoxetina, particularmente cuando aumenta la influencia de la desmetildapoxetina. A continuación, se presenta el aumento de los parámetros de la fracción activa en algunos grupos de pacientes. Este es un resumen del efecto libre de la dapoxetina y la desmetildapoxetina. La desmetildapoxetina tiene la misma potencia que la dapoxetina. El cálculo previo supone una distribución uniforme de la desmetildapoxetina en el SNC, pero no se sabe si esto es así.

Raza. El análisis de la farmacología clínica de una dosis única de 60 mg de dapoxetina no mostró diferencias estadísticamente significativas en pacientes de diferentes razas.

El análisis del estudio de farmacología clínica después de una dosis única de dapoxetina de 60 mg no encontró diferencias estadísticamente significativas entre los representantes de los latinos, así como entre los de raza caucásica, negra y mongoloide. Los estudios clínicos que se realizaron para comparar la farmacocinética de la dapoxetina en japoneses y europeos encontraron que los japoneses tenían un nivel más alto de dapoxetina en plasma (un 10-20% más) (AUC y Cmax) debido a un peso corporal más bajo. No se espera un efecto clínico significativo si la concentración es ligeramente más alta.

Pacientes de edad avanzada (mayores de 65 años).

El análisis de la farmacología de los estudios de dosis única de 60 mg de dapoxetina no mostró diferencias significativas en los parámetros farmacocinéticos (Cmax, AUCinf, Tmax) en hombres sanos de edad avanzada y hombres sanos jóvenes. La eficacia y la seguridad no se establecieron para los pacientes de este grupo.

Pacientes con alteraciones de la función renal.

Se realizó un estudio farmacológico clínico con una dosis única de 60 mg de dapoxetina en pacientes con alteraciones leves (clearance de creatinina de 50 a 80 ml/min), moderadas (clearance de creatinina de 30 a <50 ml/min) y graves (clearance de creatinina <30 ml/min) de la función renal, así como en pacientes con función renal normal (clearance de creatinina >80 ml/min). No se observó tendencia a aumentar la AUC de la dapoxetina con la disminución de la función renal. La AUC en pacientes con insuficiencia renal grave fue aproximadamente el doble que en pacientes con función renal normal, aunque hay datos limitados sobre pacientes con insuficiencia renal grave. La farmacocinética de la dapoxetina no se evaluó en pacientes que requieren diálisis.

Pacientes con alteraciones de la función hepática.

En pacientes con alteraciones moderadas de la función hepática, el valor libre de Cmax de la dapoxetina disminuyó un 28%, y el valor libre de AUC permaneció sin cambios. El valor libre de Cmax y AUC de la fracción activa (suma del efecto libre de la dapoxetina y la desmetildapoxetina) se redujo un 30% y un 5%, respectivamente. En pacientes con alteraciones moderadas del hígado, el valor libre de Cmax de la dapoxetina casi no cambió (disminución del 3%), y el valor libre de AUC aumentó un 66%. El valor libre de Cmax de la fracción activa de la dapoxetina y la desmetildapoxetina permaneció casi sin cambios, y el AUC se duplicó.

En pacientes con insuficiencia hepática grave, el valor libre de Cmax de la dapoxetina se redujo un 42%, pero el valor libre de AUC aumentó aproximadamente un 223%. La Cmax y el AUC de la fracción activa tuvieron cambios similares.

Polimorfismo CYP2D6.

Un estudio farmacológico clínico con una dosis única de 60 mg de dapoxetina mostró que la concentración en plasma de los metabolizadores lentos de CYP2D6 fue más alta que la de los metabolizadores rápidos de CYP2D6 (aproximadamente un 31% más para Cmax y un 36% más para AUCinf de la dapoxetina, y un 98% más para Cmax y un 161% más para AUCinf de la desmetildapoxetina). La fracción activa de la dapoxetina puede aumentar aproximadamente un 46% en cuanto a Cmax y aproximadamente un 90% en cuanto a AUC. Este aumento puede provocar una mayor incidencia y gravedad de los efectos adversos dependientes de la dosis, como la dependencia de la dosis. La seguridad del uso de la dapoxetina en metabolizadores lentos de CYP2D6 es motivo de especial preocupación cuando se administra junto con otros medicamentos que pueden inhibir el metabolismo de la dapoxetina, como los inhibidores moderados y potentes de CYP3A4.

Características clínicas.

Indicaciones.

Tratamiento de la eyaculación precoz en hombres adultos de 18 a 64 años.

Se recomienda administrar Dapígra solo a pacientes que cumplan con los siguientes criterios:

• tiempo de latencia de la eyaculación intravaginal (IELT) inferior a 2 minutos;
• eyaculación persistente o recurrente después de una estimulación sexual mínima antes, durante o poco después de la penetración, que ocurre antes de lo deseado por el paciente;
• estrés o dificultades significativas en las relaciones interpersonales debido a la eyaculación precoz;
• falta de control sobre la eyaculación;
• inicio de la eyaculación precoz en la mayoría de los intentos de tener relaciones sexuales en los últimos 6 meses.

Dapígra debe tomarse según sea necesario con el fin de tratar la eyaculación precoz antes del acto sexual previsto. No se debe administrar el medicamento para retrasar la eyaculación a hombres a los que no se les ha diagnosticado eyaculación precoz.

Contraindicaciones.

• hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes del medicamento.
• insuficiencia cardíaca (clases II-IV de la NYHA).
• alteraciones de la conducción, como bloqueo AV o síndrome de debilidad del nodo sinusal.
• enfermedad isquémica cardíaca grave.
• defectos valvulares cardíacos graves.
• historial de síncope.
• historial de manía o depresión grave.
• administración concomitante de inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO) o si han transcurrido menos de 14 días desde su suspensión. Debe suspenderse el uso de Dapígra al menos 7 días antes de iniciar la terapia con IMAO.
• administración concomitante de tioridazina o dentro de los 14 días posteriores a su suspensión. Debe suspenderse el uso de Dapígra al menos 7 días antes de iniciar la terapia con tioridazina.
• administración concomitante de ISRS, inhibidores de la recaptación de serotonina y noradrenalina (ISRSN), antidepresivos tricíclicos (ATC) u otros medicamentos/herbales con acción serotoninérgica [por ejemplo, triptófano, triptanes, tramadol, linezolida, litio, hierba de San Juan (Hypericum perforatum)] o dentro de los 14 días posteriores a su suspensión. Estos medicamentos/herbales no deben administrarse dentro de los 7 días posteriores a la suspensión de Dapígra.
• administración concomitante de inhibidores potentes de CYP3A4, como ketconazol, itraconazol, ritonavir, saquinavir, telitromicina, nefazodona, nelfinavir, atazanavir, etc. (ver sección "Interacción con otros medicamentos y otras interacciones").
• alteraciones hepáticas moderadas o graves.

Interacción con otros medicamentos y otras interacciones.

Interacciones farmacodinámicas.

Posible interacción con inhibidores de la monoaminooxidasa.

Se han reportado reacciones graves, a veces fatales, asociadas con la administración concomitante de ISRS y inhibidores de la monoaminooxidasa, que incluyen hipertermia, rigidez, mioclonía, trastornos del sistema nervioso autónomo con posibles cambios rápidos en las funciones vitales, así como alteraciones del estado mental, incluyendo un estado de ánimo significativamente alterado que puede progresar a delirio y coma. Se han reportado casos de síndrome neuroléptico maligno. Los datos de los estudios en animales sugieren que estos medicamentos pueden actuar sinérgicamente, aumentando la presión arterial y causando excitación. Por lo tanto, no se debe administrar Dapígra en combinación con inhibidores de la monoaminooxidasa o dentro de los 14 días posteriores a su suspensión. Los inhibidores de la monoaminooxidasa no deben administrarse dentro de los 7 días posteriores a la suspensión de Dapígra.

Posible interacción con tioridazina.

La administración de tioridazina puede causar un prolongamiento del intervalo QT, asociado con la aparición de arritmias ventriculares graves. Medicamentos como Dapígra, que inhiben el isoenzima CYP2D6, probablemente inhiban el metabolismo de la tioridazina. Se espera que el aumento del nivel de tioridazina resultante cause un prolongamiento más marcado del intervalo QT. No se debe administrar Dapígra en combinación con tioridazina o dentro de los 14 días posteriores a su suspensión. La tioridazina no debe administrarse dentro de los 7 días posteriores a la suspensión de Dapígra.

Medicamentos/herbales con acción serotoninérgica.

Al igual que con los ISRS, la administración concomitante con medicamentos/herbales con acción serotoninérgica (incluyendo inhibidores de la monoaminooxidasa, triptófano, triptanes, tramadol, linezolida, ISRS, ISRSN, litio y preparados a base de hierba de San Juan) puede aumentar la frecuencia de efectos serotoninérgicos. No se debe administrar Dapígra en combinación con otros ISRS, inhibidores de la monoaminooxidasa o con otros medicamentos/herbales con acción serotoninérgica, o dentro de los 14 días posteriores a su suspensión. De manera similar, estos medicamentos/herbales no deben administrarse dentro de los 7 días posteriores a la suspensión de Dapígra.

Medicamentos que actúan sobre el sistema nervioso central.

No se ha realizado una evaluación sistemática de la administración concomitante de dapoxetina con medicamentos que actúan sobre el sistema nervioso central (como antiepilépticos, antidepresivos, antipsicóticos, ansiolíticos, hipnóticos con efecto sedante) en pacientes con eyaculación precoz. Por lo tanto, se debe tener precaución al administrar Dapígra y estos medicamentos de manera concomitante.

Interacciones farmacocinéticas.

Efecto de otros medicamentos sobre la farmacocinética de la dapoxetina.

Los estudios in vitro de tejidos hepáticos y renales humanos, así como de microsomas intestinales, permitieron establecer que la dapoxetina se metaboliza principalmente por CYP2D6, CYP3A4 y FMO1. Por lo tanto, los inhibidores de estas enzimas pueden disminuir la eliminación de la dapoxetina.

Inhibidores de CYP3A4.

Inhibidores potentes de CYP3A4. La administración de ketconazol (200 mg dos veces al día durante 7 días) aumentó Cmax y AUCinf de la dapoxetina (dosis única de 60 mg) un 35% y un 99%, respectivamente. En cuanto a la distribución de la dapoxetina libre y la desmetildapoxetina, Cmax de la fracción activa puede aumentar aproximadamente un 25%, y AUC de la fracción activa puede aumentar dos veces con la administración de inhibidores potentes de CYP3A4.

El aumento de Cmax y AUC de la fracción activa puede aumentar significativamente en pacientes con deficiencia del enzima CYP2D6, particularmente en metabolizadores lentos de CYP2D6, o con la administración concomitante de inhibidores potentes de CYP2D6.

Por lo tanto, la administración concomitante de Dapígra y inhibidores potentes de CYP3A4, como ketconazol, itraconazol, ritonavir, saquinavir, telitromicina, nefazodona, nelfinavir y atazanavir, está contraindicada.

Inhibidores de CYP3A4 de acción moderada.

La administración concomitante de dapoxetina y inhibidores de CYP3A4 de acción moderada (por ejemplo, eritromicina, claritromicina, fluconazol, amprenavir, fosamprenavir, aprepitante, verapamilo, diltiazem) también puede provocar un aumento significativo de la exposición a la dapoxetina y la desmetildapoxetina, especialmente en metabolizadores lentos de CYP2D6. Con la administración concomitante de cualquiera de estos medicamentos, la dosis máxima de dapoxetina debe ser de 30 mg.

Esto se aplica a todos los pacientes, excepto aquellos que, según los resultados de la genotipificación o fenotipificación, se clasifican como metabolizadores activos de CYP2D6. A los pacientes que se clasifican como metabolizadores activos de CYP2D6 se les recomienda una dosis máxima de dapoxetina de 30 mg con la administración concomitante de un inhibidor potente de CYP3A4. Deben tener precaución con la administración concomitante de dapoxetina a una dosis de 60 mg e inhibidor de CYP3A4 de acción moderada.

Inhibidores potentes de CYP2D6.

Cmax y AUCinf de la dapoxetina (dosis única de 60 mg) aumentaron un 50% y un 88%, respectivamente, en presencia de fluoxetina (60 mg/día durante 7 días). En cuanto a la distribución de la dapoxetina libre y la desmetildapoxetina, Cmax de la fracción activa puede aumentar aproximadamente un 50%, y AUC de la fracción activa puede aumentar dos veces con la administración concomitante de inhibidores potentes de CYP2D6. Este aumento de Cmax y AUC de la fracción activa es similar al esperado en metabolizadores lentos de CYP2D6 y puede provocar un aumento de la frecuencia y gravedad de los efectos adversos dependientes de la dosis.

Inhibidores de la fosfodiesterasa 5 (PDE5).

No se debe administrar Dapígra a pacientes que toman inhibidores de la PDE5 debido a la posible disminución de la tolerancia ortostática. Se realizó una evaluación de la farmacocinética de la dapoxetina (60 mg) en combinación con tadalafilo (20 mg) y sildenafilo (100 mg) en un estudio de diseño cruzado con administración de una dosis única. El tadalafilo no afectó la farmacocinética de la dapoxetina. El sildenafilo causó cambios leves en la farmacocinética de la dapoxetina (aumento del 22% en AUCinf y del 4% en Cmax), que probablemente no sean clínicamente significativos.

La administración concomitante de Dapígra e inhibidores de la PDE5 puede causar hipotensión ortostática. La eficacia y la seguridad de la dapoxetina para pacientes con eyaculación precoz y disfunción eréctil que toman Dapígra e inhibidores de la PDE5 no se han establecido.

Efecto de la dapoxetina sobre la farmacocinética de otros medicamentos administrados concomitantemente.

Tamoxifeno.

La administración concomitante de una dosis única o múltiples de 30 mg o 60 mg de dapoxetina en pacientes que tomaban tamoxifeno (0,4 mg/día) no causó cambios en la farmacocinética de este último. La administración concomitante de dapoxetina y tamoxifeno no causó cambios en el perfil ortostático y los efectos ortostáticos en comparación con la administración de tamoxifeno solo o con dapoxetina a una dosis de 30 o 60 mg. Sin embargo, se debe tener precaución al administrar Dapígra a pacientes que toman antagonistas de los receptores alfa-adrenérgicos debido a la posible disminución de la tolerancia ortostática.

Medicamentos que se metabolizan por CYP2D6.

La administración de dapoxetina en dosis múltiples (60 mg/día durante 6 días) con una dosis única de 50 mg de desipramina aumentó la Cmax y AUCinf de la desipramina un 11% y un 19%, respectivamente, en comparación con la administración de desipramina sola. La dapoxetina puede causar un aumento similar en la concentración plasmática de otros medicamentos que se metabolizan por CYP2D6. Probablemente, esto no tenga importancia clínica.

Medicamentos que se metabolizan por CYP3A4.

La administración de dapoxetina en dosis múltiples (60 mg/día durante 6 días) redujo la AUCinf del midazolam (dosis única de 8 mg) aproximadamente un 20% (rango del 60% al +18%). Probablemente, para la mayoría de los pacientes, este efecto sobre el midazolam no tenga importancia clínica. El aumento de la actividad de CYP3A puede tener importancia clínica en algunos pacientes que toman un medicamento que se metaboliza principalmente por CYP3A y tiene un rango terapéutico estrecho.

Medicamentos que se metabolizan por CYP2C19.

La administración de dapoxetina en dosis múltiples (60 mg/día durante 6 días) no causó inhibición del metabolismo del omeprazol (40 mg) administrado en una dosis única. Probablemente, la dapoxetina no afecte la farmacocinética de otros sustratos de CYP2C19.

Medicamentos que se metabolizan por CYP2C9.

La administración de dapoxetina en dosis múltiples (60 mg/día durante 6 días) no afectó la farmacocinética o la farmacodinamia del gliburida (5 mg) administrado en una dosis única. Probablemente, la dapoxetina no afecte la farmacocinética de otros sustratos de CYP2C9.

Warfarina y medicamentos que afectan la coagulación y/o la función de las plaquetas.

No hay datos sobre la evaluación del efecto de la administración regular de warfarina y dapoxetina. Por lo tanto, se recomienda precaución al administrar dapoxetina a pacientes que toman warfarina de manera regular. En un estudio de farmacocinética, la dapoxetina (60 mg/día durante 6 días) no afectó la farmacocinética o la farmacodinamia de la warfarina (tiempo de protrombina o INR) después de una dosis única de 25 mg de warfarina.

Se han reportado sangrados asociados con el uso de ISRS.

Etanol.

La administración concomitante de etanol en una dosis única de 0,5 g/kg no afectó la farmacocinética de la dapoxetina (dosis única de 60 mg); sin embargo, la dapoxetina en combinación con el etanol aumentó la somnolencia y disminuyó significativamente la vigilancia. Las mediciones farmacodinámicas de los trastornos de la función cognitiva (prueba de velocidad de la atención digital, prueba de sustitución de símbolos digitales) también mostraron un efecto aditivo con la administración concomitante de dapoxetina y etanol. La administración concomitante de alcohol y dapoxetina aumenta la probabilidad de desarrollar o agravar los efectos adversos, como mareo, somnolencia, disminución de la velocidad de los reflejos o trastornos de la capacidad para evaluar adecuadamente la situación. La combinación de alcohol y dapoxetina puede aumentar los efectos asociados con el consumo de alcohol, así como aumentar la probabilidad de desarrollar un evento neurológico adverso, como la pérdida de conciencia, aumentando así el riesgo de lesiones accidentales; por lo tanto, se debe aconsejar a los pacientes que no consuman alcohol durante el tratamiento con dapoxetina.

Precauciones especiales.

Recomendaciones generales.

Dapígra debe ser prescrito solo a hombres con eyaculación precoz (ver sección "Indicaciones"). No se debe prescribir el medicamento a hombres a los que no se les ha diagnosticado eyaculación precoz. No se ha establecido la seguridad y no hay datos sobre el efecto en la retención de la eyaculación en hombres que no tienen eyaculación precoz.

Otras formas de trastornos sexuales.

Antes de iniciar el tratamiento, los pacientes con otras formas de trastornos sexuales, incluyendo la disfunción eréctil, deben ser examinados cuidadosamente por los médicos. No se debe administrar Dapígra a hombres con disfunción eréctil que toman inhibidores de la PDE5.

Hipotensión ortostática (hipotensión).

Antes de iniciar el tratamiento, es necesario un examen médico cuidadoso, incluyendo un historial de episodios ortostáticos. Debe realizarse una prueba ortostática (presión arterial y frecuencia cardíaca en posición supina, de pie y sentada) antes de iniciar la terapia. Si hay un historial documentado o se sospecha una reacción ortostática, se debe evitar la administración de Dapígra.

Se han reportado casos de hipotensión ortostática en los ensayos clínicos. El médico debe aconsejar al paciente de antemano que, si experimenta síntomas prodromales, como mareo, pronto después de levantarse, debe acostarse de inmediato con la cabeza en una posición más baja que el resto del cuerpo o sentarse con la cabeza entre las rodillas hasta que los síntomas desaparezcan. No se debe levantar rápidamente después de permanecer sentado o acostado durante un período prolongado.

Intentos de suicidio/pensamientos suicidas.

Los antidepresivos, incluyendo los ISRS, aumentan el riesgo de pensamientos y comportamientos suicidas en niños y adolescentes con trastornos depresivos y otros trastornos psiquiátricos en estudios a corto plazo. Los estudios a corto plazo no sugieren un aumento del riesgo de tendencia al suicidio con el uso de antidepresivos en comparación con el placebo en adultos de 24 a 64 años. En los ensayos clínicos de dapoxetina para el tratamiento de la eyaculación precoz, no hubo evidencia clara de un aumento del riesgo de tendencia al suicidio durante el tratamiento con dapoxetina, según la evaluación de los efectos adversos posibles, la escala de Montgomery-Åsberg para la evaluación de la depresión o la escala de evaluación de la depresión de Beck II.

Pérdida de conciencia.

Se debe aconsejar a los pacientes que eviten situaciones que puedan provocar lesiones, incluyendo la conducción de vehículos o el manejo de maquinaria peligrosa, ya que puede ocurrir pérdida de conciencia o síntomas prodromales, como mareo o estado pre-síncope.

Se han reportado síntomas prodromales, como náuseas, mareo/estado pre-síncope y sudoración aumentada, que ocurren con más frecuencia en pacientes que tomaron dapoxetina en comparación con el placebo.

En los ensayos clínicos, los casos de pérdida de conciencia se caracterizan por la pérdida de conciencia con bradicardia o pausa sinusal, y se consideran de etiología vago-vagal. La mayoría de los casos se produjeron dentro de las primeras 3 horas después de la administración de la primera dosis del medicamento o estuvieron relacionados con los procedimientos de investigación en el entorno clínico (por ejemplo, toma de muestras de sangre y procedimientos ortostáticos, medición de la presión arterial). Es posible que ocurran síntomas prodromales, como náuseas, mareo, estado pre-síncope, sensación de latido cardíaco, debilidad, confusión y sudoración aumentada, que suelen ocurrir dentro de las primeras 3 horas después de la administración de la dosis, y a menudo preceden a la pérdida de conciencia. Es necesario informar a los pacientes sobre la probabilidad de pérdida de conciencia en cualquier momento con o sin síntomas prodromales durante el tratamiento con Dapígra. El médico debe aconsejar a los pacientes sobre la importancia de mantener una hidratación adecuada y cómo reconocer los síntomas prodromales para reducir la probabilidad de lesiones graves asociadas con caídas debido a la pérdida de conciencia. Si el paciente experimenta síntomas prodromales, debe acostarse de inmediato con la cabeza en una posición más baja que el resto del cuerpo o sentarse con la cabeza entre las rodillas hasta que los síntomas desaparezcan.

Pacientes con factores de riesgo cardiovasculares.

Los pacientes con enfermedades cardiovasculares fueron excluidos de los ensayos clínicos de fase 3. El riesgo de consecuencias cardiovasculares adversas de la pérdida de conciencia (pérdida de conciencia cardíaca y pérdida de conciencia por otras causas) aumenta en pacientes con enfermedades cardiovasculares subyacentes (por ejemplo, obstrucción documentada del flujo, defectos valvulares cardíacos, estenosis carotídea e isquemia cardíaca). No hay suficientes datos para determinar si este aumento del riesgo se aplica a pacientes con enfermedades cardiovasculares.

Uso con sustancias recreativas.

No se debe recomendar a los pacientes que usen Dapígra en combinación con sustancias recreativas.

Las sustancias recreativas con actividad serotoninérgica, como la ketamina, el metilendioximetanfetamina (MDMA) y el dietilamida del ácido lisérgico (LSD), pueden provocar reacciones potencialmente graves cuando se usan con Dapígra. Estas reacciones incluyen, pero no se limitan a, arritmias, hipertermia y síndrome serotoninérgico. El uso de Dapígra con sustancias recreativas que tienen propiedades sedantes, como los narcóticos y las benzodiazepinas, puede aumentar la somnolencia y el mareo.

La combinación de alcohol y dapoxetina puede aumentar los efectos neurológicos asociados con el consumo de alcohol, así como aumentar la probabilidad de desarrollar un evento neurológico adverso, como la pérdida de conciencia, aumentando así el riesgo de lesiones accidentales; por lo tanto, no se debe recomendar a los pacientes que consuman alcohol durante el tratamiento con Dapígra.

Dapígra debe ser prescrito con precaución a pacientes que toman medicamentos con propiedades vasodilatadoras (por ejemplo, antagonistas de los receptores alfa-adrenérgicos y nitratos) debido a la posible disminución de la tolerancia ortostática.

Síndrome maníaco.

No se debe prescribir Dapígra a pacientes con un historial de síndrome maníaco/hipomanía o trastorno afectivo bipolar. Es necesario suspender el tratamiento con Dapígra si se presentan síntomas de estos trastornos.

Ataque epiléptico.

Debido a las propiedades de los ISRS de disminuir el umbral de convulsiones en cualquier paciente, se debe suspender el tratamiento con Dapígra si se produce un ataque epiléptico. Los pacientes con epilepsia inestable deben evitar el uso de Dapígra. Es necesario una supervisión cuidadosa de los pacientes con epilepsia controlada durante el tratamiento con Dapígra.

Depresión y/o trastornos psiquiátricos.

Los hombres con signos y síntomas básicos de depresión deben ser evaluados antes de iniciar el tratamiento para excluir trastornos depresivos no diagnosticados. La terapia combinada con Dapígra y antidepresivos, incluyendo ISRS e ISRSN, está contraindicada. No se debe interrumpir el tratamiento de la depresión crónica o la ansiedad para iniciar el tratamiento con Dapígra para la eyaculación precoz. No se recomienda Dapígra para el tratamiento de trastornos psiquiátricos, y no se debe administrar a hombres con trastornos como la esquizofrenia o aquellos que padecen de hipochondría, ya que no se puede descartar un empeoramiento de los síntomas asociados con la depresión. Esto puede ser el resultado del trastorno psiquiátrico subyacente o una consecuencia de la terapia con Dapígra. Los médicos deben alentar a los pacientes a informar sobre cualquier pensamiento o sentimiento inquietante en cualquier momento. Si se presentan signos y síntomas de depresión durante el tratamiento, es necesario suspender el tratamiento con Dapígra.

Sangrado.

Se han reportado trastornos de la hemostasia con el uso de ISRS. Se debe tener precaución al administrar Dapígra, especialmente con medicamentos que afectan la función de las plaquetas (por ejemplo, antipsicóticos atípicos y fenotiazinas, ácido acetilsalicílico, antiinflamatorios no esteroideos, medicamentos antiplaquetarios) o con anticoagulantes (por ejemplo, warfarina), así como en caso de historial de sangrado o trastornos de la coagulación.

Insuficiencia renal.

No se recomienda el uso de Dapígra en pacientes con insuficiencia renal grave. Es necesario tener precaución al administrar Dapígra a pacientes con alteraciones leves o moderadas de la función renal.

Síndrome de abstinencia.

La interrupción repentina del tratamiento con ISRS para el tratamiento de trastornos depresivos crónicos puede provocar síntomas como trastorno disfórico, irritabilidad, agitación, mareo, trastornos de la sensibilidad (por ejemplo, parestesia, como sensación de descarga eléctrica), ansiedad, confusión, cefalea, astenia, labilidad emocional, insomnio y hipomanía.

Los resultados del estudio de seguridad del tratamiento mostraron síntomas más frecuentes de insomnio y mareo en pacientes que pasaron a placebo después de 62 días de tratamiento con Dapígra.

Fecha de caducidad.

3 años.

Condiciones de almacenamiento.

Conservar a una temperatura no superior a 25 °C en el embalaje original.

Conservar en un lugar inaccesible para los niños.

Envase.

3 tabletas en blister. 1 o 2 blisters en una caja de cartón.

Categoría de dispensación.

Con receta médica.

Fabricante.

Nobel İlaç San. ve Tic. A.Ş.

Dirección del fabricante y lugar de actividad.

Barrio Sancaktepe, calle Eski Akçakoca, n.º 299, 81100 Düzdze, Turquía.