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INSTRUCCIONES para la aplicación médica del medicamento PENTASA (PENTASA®)

Composición

principio activo: mesalazina; 1 tableta contiene 500 mg de mesalazina; excipientes: povidona, etilcelulosa, estearato de magnesio, talco, celulosa microcristalina.

Forma farmacéutica

Tabletas de liberación prolongada.

Propiedades físico-químicas

Tabletas redondas con puntos de color blanco-grisáceo a beige claro. Con ranura, línea de corte y grabado "500" y "mg" en ambos lados de la ranura en un lado de la tableta, y "PENTASA" en el otro lado de la tableta. Diámetro: 13,5 mm.

Grupo farmacoterapéutico

Agentes antiinflamatorios para el tratamiento de enfermedades intestinales. Ácidos aminosalicílicos y similares.

Código ATC A07EC02.

Propiedades farmacológicas

Farmacodinamia

La mesalazina es el componente activo de la sulfasalazina, que se utiliza para tratar la colitis ulcerosa y la enfermedad de Crohn.

Los estudios clínicos sugieren que las propiedades terapéuticas de la mesalazina, tanto por vía oral como rectal, se deben a su acción local en las áreas inflamadas del intestino, más que a un efecto sistémico. La información disponible sugiere que la gravedad de la inflamación intestinal en pacientes con colitis ulcerosa se correlaciona inversamente con la concentración de mesalazina en la mucosa intestinal.

En pacientes con enfermedades inflamatorias intestinales, se observan una mayor migración de leucocitos, una producción anormal de citocinas, un aumento de la producción de metabolitos del ácido araquidónico (especialmente leucotrienos B4) y un aumento de la concentración de radicales libres en los tejidos inflamados del intestino.

El mecanismo de acción de la mesalazina no se ha determinado por completo, aunque pueden estar involucrados mecanismos como la estimulación de la forma gamma de los receptores activados por proliferadores de peroxisomas (PPAR-γ) y la inhibición del factor nuclear kappa-B (NF-κB) en la mucosa intestinal.

El efecto farmacológico de la mesalazina en estudios in vitro e in vivo consiste en la inhibición de la quimiotaxis de los leucocitos, la reducción de la producción de citocinas y leucotrienos y la neutralización de los radicales libres. Aunque no se ha establecido definitivamente, estos procesos mencionados anteriormente parecen desempeñar un papel fundamental en la eficacia clínica de la mesalazina.

El riesgo de desarrollar cáncer colorrectal es ligeramente mayor en la colitis ulcerosa. Un análisis comparativo de 9 estudios no experimentales (3 estudios de cohorte y 6 estudios de casos y controles) de 334 casos de cáncer colorrectal y 140 casos de displasia en 1932 pacientes con colitis ulcerosa demostró que en pacientes tratados con mesalazina, el riesgo de desarrollar cáncer colorrectal se redujo en un 50%, y también mostró un resultado clínico combinado para el cáncer colorrectal y la displasia. La reducción del riesgo de desarrollar cáncer colorrectal depende de la dosis, como se demostró en un análisis comparativo de estudios de registros diarios de dosificación, según el cual la mesalazina tiene un efecto quimiopreventivo a una dosis de ≥ 1,2 g/día. Además, la quimioprevención se asocia con la dosis de mesalazina a lo largo de la vida. Se ha demostrado que el tratamiento de mantenimiento con mesalazina reduce el riesgo de desarrollar cáncer colorrectal.

La acción de la mesalazina, demostrada mediante modelos experimentales y biopsias de pacientes, confirma el papel del medicamento en la prevención del cáncer colorrectal causado por la colitis ulcerosa, así como en la reducción de la cantidad de vías de señalización relacionadas con la inflamación y no relacionadas con la inflamación involucradas en el desarrollo del cáncer colorrectal causado por la colitis. Sin embargo, los datos del metanálisis que incluyeron poblaciones de referencia y generales proporcionaron información clínica contradictoria sobre los beneficios de la mesalazina para reducir el riesgo de carcinogénesis relacionada con la colitis ulcerosa.

Farmacocinética

La acción terapéutica de la mesalazina se determina principalmente por su contacto local con la zona de inflamación de la mucosa intestinal.

Pentasa, tabletas de liberación prolongada, consiste en microgránulos de mesalazina recubiertos con etilcelulosa. Después de la ingesta y la disolución, la mesalazina se libera gradualmente de cada microgránulo durante el paso de la tableta a través del tracto gastrointestinal desde el duodeno hasta el recto, independientemente de los valores de pH del medio intestinal. Una hora después de la administración oral del medicamento, los microgránulos se encuentran en el duodeno, independientemente de la ingesta de alimentos. El tiempo medio de tránsito intestinal en voluntarios sanos es de 3 a 4 horas.

Absorción. Del 30 al 50% del medicamento administrado por vía oral se absorbe en el intestino delgado en voluntarios sanos. La mesalazina se detecta en la sangre 15 minutos después de la ingesta, y la concentración máxima de mesalazina en la sangre se alcanza 1-6 horas después de la administración del medicamento. La concentración de mesalazina en la sangre disminuye gradualmente y ya no se detecta 12 horas después de la administración. La curva de concentración de acetilmesalazina en la sangre tiene el mismo carácter, pero en general se caracteriza por concentraciones más altas y una eliminación más lenta.

Los regímenes de dosificación de mesalazina de 1 vez al día (1 x 4 g/día) y 2 veces al día (2 x 2 g/día) conducen a una exposición sistémica comparable (AUC) durante 24 horas y sugieren una liberación continua de mesalazina de la forma farmacéutica durante el período de tratamiento. Con la administración oral, se alcanza el estado de equilibrio en 5 días.

La masa molecular de la mesalazina es de 153,13 g/mol; la del acetilmesalazina es de 195,17 g/mol.

La liberación y el paso de la mesalazina después de la administración oral no dependen de la ingesta de alimentos, mientras que la exposición sistémica puede aumentar.

Distribución. La unión de la mesalazina a las proteínas plasmáticas es de aproximadamente el 50%, y la del acetilmesalazina es de aproximadamente el 80%. La mesalazina y el acetilmesalazina no atraviesan la barrera hematoencefálica.

Biometabolismo. La mesalazina se convierte en N-acetilmesalazina (acetilmesalazina) tanto presistémicamente en la mucosa intestinal como sistémicamente en el hígado, principalmente a través de la N-acetiltransferasa-1 (NAT-1). La acetilación insignificante se realiza a través de la participación de las bacterias del intestino grueso. La acetilación de la mesalazina probablemente no esté relacionada con el fenotipo de acetilación del paciente. La relación metabólica en la sangre de acetilmesalazina a mesalazina es de 3,5 y 1,3, respectivamente, después de la administración oral a una dosis de 500 mg 3 veces al día y 2 g 3 veces al día, lo que refleja una acetilación dependiente de la dosis que, a su vez, puede estar condicionada por la saturación del medicamento. También se considera que el acetilmesalazina es clínica y tóxicamente inactivo.

Eliminación. El tiempo de semieliminación de la mesalazina es de aproximadamente 40 minutos, y el del acetilmesalazina es de aproximadamente 70 minutos. Debido a la liberación gradual de la mesalazina del medicamento durante el paso a través del tracto gastrointestinal, el período de semieliminación después de la administración oral no puede determinarse. Sin embargo, el estado de equilibrio se alcanza después de la ingesta durante 5 días.

La mesalazina y el acetilmesalazina se eliminan con la orina y las heces. En la orina, está presente principalmente el acetilmesalazina.

En pacientes con alteraciones de la función hepática y renal, debido a la disminución de la velocidad de eliminación y el aumento de la concentración sistémica de la mesalazina, puede aumentar el riesgo de daño renal.

Grupos especiales de pacientes

Los cambios patofisiológicos, como la diarrea y el aumento de la actividad intestinal que se observan en la enfermedad inflamatoria intestinal activa, tienen solo un efecto insignificante en la penetración de la mesalazina en la mucosa intestinal después de la administración oral. En pacientes con tránsito intestinal acelerado, se observó un aumento del 20-25% de la excreción de la dosis diaria con la orina. De manera similar, aumentó la excreción con las heces.

Características clínicas

Indicaciones

Colitis ulcerosa no específica de grado leve a moderado, enfermedad de Crohn.

Contraindicaciones

Hipersensibilidad a la mesalazina, a cualquier componente del medicamento o a los salicilatos. Alteraciones graves de la función hepática y/o renal. Úlcera gástrica o duodenal. Diátesis hemorrágica.

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

El tratamiento simultáneo con el medicamento Pentasa y azatioprina, 6-mercaptopurina o tioguanina en estudios condujo a un aumento de la frecuencia de efectos mielosupresores; probablemente, existe una interacción entre los medicamentos mencionados. El mecanismo de esta interacción no se ha establecido por completo. Se recomienda controlar regularmente el recuento de leucocitos y ajustar adecuadamente las dosis de tiopurinas.

Según informes no confirmados, la mesalazina puede reducir el efecto anticoagulante de la warfarina.

Es posible que se produzca un aumento de la acción hipoglucémica de los derivados de la sulfonilurea, un efecto tóxico de la metotrexato. La actividad del furosemida, la espironolactona, los sulfonamidas, la rifampicina, los medicamentos uricosúricos (probenecid y sulfinpirazona) puede disminuir. La mesalazina puede potenciar el efecto no deseado de los glucocorticoides en la mucosa gástrica, puede reducir la absorción de la digoxina.

Precauciones especiales

La mayoría de los pacientes con intolerancia o hipersensibilidad a la sulfasalazina pueden tomar el medicamento Pentasa sin riesgo de reacciones similares. Sin embargo, se debe tener precaución al administrar el medicamento a pacientes con alergia a la sulfasalazina (riesgo de alergia a los salicilatos).

En caso de síntomas agudos de intolerancia, como espasmos y dolor abdominal agudo, diarrea, cefalea severa y erupción, el tratamiento debe suspenderse de inmediato.

El medicamento debe administrarse con precaución a pacientes con alteraciones de la función hepática.

Antes de iniciar o durante el tratamiento, a discreción del médico, se deben controlar los indicadores funcionales del hígado, como la ALT o la AST.

No se recomienda administrar el medicamento a pacientes con insuficiencia renal. Se debe controlar regularmente la función renal (por ejemplo, nivel de urea en sangre, nivel de creatinina en sangre, sedimentación de la orina y concentración de metahemoglobina), especialmente al inicio del tratamiento. Es necesario determinar el estado urológico del paciente (pruebas de tira reactiva) antes y durante el tratamiento, a discreción del médico. En pacientes que desarrollan alteraciones de la función renal durante el tratamiento, se debe sospechar la nefrotoxicidad inducida por la mesalazina.

La administración simultánea de otros medicamentos con un efecto nefrotóxico conocido requiere un control más frecuente de la función renal.

Se han notificado casos de nefrolitiasis, incluida la formación de cálculos que consisten en un 100% de mesalazina, durante el tratamiento con mesalazina. Se recomienda a los pacientes que ingieran una cantidad suficiente de líquidos durante el tratamiento.

Los pacientes con alteraciones de la función respiratoria, en particular asma bronquial, deben estar bajo supervisión médica cuidadosa durante el curso del tratamiento (ver sección "Reacciones adversas").

Las reacciones de hipersensibilidad inducidas por la mesalazina en el corazón (miocarditis y pericarditis) son raras. Se han notificado cambios patológicos en el sistema sanguíneo durante el tratamiento con mesalazina, aunque muy raramente. Antes de iniciar y durante el tratamiento, el médico puede recomendar, a su discreción, realizar un análisis de sangre con fórmula leucocitaria.

En caso de tratamiento concomitante con azatioprina, 6-mercaptopurina o tioguanina, el riesgo de desarrollar cambios patológicos en la sangre puede aumentar (ver sección "Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción"). En caso de signos o sospecha de desarrollo de reacciones adversas similares, el tratamiento debe suspenderse.

Se recomienda realizar análisis de sangre y orina adicionales 14 días después del inicio del tratamiento y luego 2-3 análisis más con un intervalo de 4 semanas. Si los resultados están dentro de los límites normales, los análisis siguientes se deben realizar cada 3 meses. Si aparecen síntomas adicionales, estos análisis deben realizarse de inmediato.

Interferencia con pruebas de laboratorio

Existen varios informes sobre la posible influencia en la determinación de la normetanefrina en la orina mediante cromatografía líquida, lo que condujo a resultados falsamente positivos en pacientes con exposición a la sulfasalazina o su metabolito, mesalamina/mesalazina.

Reacciones adversas graves en la piel

Se han notificado reacciones adversas graves en la piel (TSHR), incluida la eosinofilia inducida por medicamentos con síntomas sistémicos (síndrome DRESS), síndrome de Stevens-Johnson (SSJ) y necrolisis epidérmica tóxica (NET), relacionadas con el tratamiento con mesalazina.

El tratamiento con mesalazina debe suspenderse en caso de signos de reacciones adversas graves en la piel, como erupción en la piel, lesiones en la mucosa intestinal o cualquier otro signo de hipersensibilidad.

La mesalazina puede causar un color rojo-marrón en la orina después del contacto con un agente blanqueador que contiene hipoclorito de sodio (por ejemplo, en inodoros limpiados con hipoclorito de sodio, que se encuentra en algunos agentes blanqueadores).

Uso durante el embarazo o la lactancia

Embarazo

Se sabe que la mesalazina cruza la barrera placentaria. La concentración del medicamento en la sangre del cordón umbilical es menor que la concentración en la sangre materna. En la sangre del cordón umbilical y la sangre materna, se detectan las mismas concentraciones del metabolito acetilmesalazina.

En varios estudios no experimentales, no se encontraron efectos teratogénicos ni evidencia de un riesgo significativo para los humanos. Los estudios de administración oral de mesalazina en animales no mostraron efectos perjudiciales directos o indirectos en el embarazo, el desarrollo del embrión y el feto, el parto o el desarrollo postnatal.

No hay estudios adecuadamente controlados sobre la administración del medicamento Pentasa a mujeres embarazadas. Los datos limitados publicados sobre la mesalazina sugieren la ausencia de un aumento en la tasa general de defectos congénitos.

Algunos datos sugieren un aumento del riesgo de parto prematuro, mortinato y bajo peso al nacer; sin embargo, estos resultados adversos del embarazo también pueden estar relacionados con la enfermedad inflamatoria intestinal activa.

Se han notificado alteraciones en el sistema sanguíneo (pancitopenia, leucopenia, trombocitopenia, anemia) en recién nacidos cuyas madres tomaron mesalazina.

En un solo caso, después de la administración a largo plazo de mesalazina en dosis alta (2-4 g por vía oral) durante el embarazo, se notificó insuficiencia renal en un recién nacido.

La mesalazina se puede administrar durante el embarazo solo cuando, a juicio del médico, el beneficio potencial para la madre supere el riesgo potencial para el feto. La enfermedad subyacente (enfermedad inflamatoria intestinal) puede aumentar el riesgo de un resultado adverso del embarazo.

Lactancia

La mesalazina se excreta en la leche materna. La concentración de mesalazina en la leche materna es menor que en la sangre materna, mientras que el metabolito que se forma (acetilmesalazina) aparece en la leche en concentraciones similares o mayores.

Los datos sobre la administración oral del medicamento durante la lactancia son limitados. No se han realizado estudios controlados sobre la administración del medicamento Pentasa durante la lactancia. No se puede descartar la posibilidad de reacciones de hipersensibilidad, como la diarrea, en los lactantes. Si un lactante desarrolla diarrea, se debe suspender la lactancia materna.

El medicamento Pentasa se puede tomar durante la lactancia, pero solo cuando, a juicio del médico, el beneficio potencial para la madre supere el riesgo potencial para el niño.

Fertilidad

Los estudios en animales han demostrado la ausencia de efectos sobre la fertilidad de los machos y las hembras.

Capacidad para influir en la velocidad de reacción al conducir vehículos u operar maquinaria

La mesalazina no afecta o tiene un efecto insignificante en la capacidad para conducir vehículos u operar maquinaria. Si durante el tratamiento con el medicamento se observa mareo, se debe abstener de conducir vehículos.

Modo de administración y dosis

Por lo general, a los niños con un peso corporal inferior a 40 kg se les prescribe la mitad de la dosis para adultos, y a los niños con un peso corporal superior a 40 kg se les prescribe la dosis completa para adultos.

Las tabletas se deben tomar por vía oral, sin masticar. Para facilitar la deglución, la tableta se puede disolver en 50 ml de agua fría. Se debe agitar y beber de inmediato.

La duración del tratamiento la determina el médico según el curso de la enfermedad.

Niños

No se debe administrar el medicamento para tratar a niños menores de 6 años.

Sobredosis

Existe solo una experiencia clínica limitada con la sobredosis del medicamento Pentasa, que no indica la presencia de toxicidad renal o hepática. No hay un antídoto específico; el tratamiento debe ser sintomático y de apoyo. Se han recibido informes de la ingesta de dosis diarias del medicamento de hasta 8 g durante un mes sin el desarrollo de efectos adversos.

Gracias al desarrollo de granulados de liberación prolongada y las propiedades farmacocinéticas específicas de la mesalazina, no se espera la intoxicación, incluso con la ingesta de dosis altas del medicamento.

En general, los síntomas deben corresponder a los síntomas de intoxicación con sales de ácido salicílico: intoxicación ácido-base, hiperventilación y edema pulmonar, deshidratación causada por la transpiración y el vómito, hipoglucemia.

Tratamiento de la sobredosis: en caso de acidosis o alcalosis, restauración del equilibrio ácido-base y electrolítico; en caso de deshidratación, rehidratación; en caso de hipoglucemia, administración de glucosa. Además, se debe realizar la perfusión intravenosa de soluciones de electrolitos para aumentar la diuresis. Se debe controlar cuidadosamente la función renal.

Reacciones adversas

Las reacciones adversas que se observaron con más frecuencia en los estudios clínicos: diarrea, náuseas, dolor abdominal, cefalea, vómito y erupción. Las reacciones de hipersensibilidad y la fiebre medicamentosa se observan ocasionalmente.

Se han notificado reacciones adversas graves en la piel (TSHR), incluida la eosinofilia inducida por medicamentos con síntomas sistémicos (síndrome DRESS), síndrome de Stevens-Johnson (SSJ) y necrolisis epidérmica tóxica (NET), relacionadas con el tratamiento con mesalazina (ver sección "Precauciones especiales").

La frecuencia de los efectos adversos notificados durante los estudios clínicos y la vigilancia postcomercialización se determinó de la siguiente manera: frecuentes (de ≥ 1/100 a < 1/10), raros (de ≥ 1/10000 a < 1/1000), muy raros (< 1/10000), frecuencia desconocida (no se puede establecer sobre la base de los datos disponibles).

Del sistema sanguíneo y linfático: muy raros - eosinofilia (como componente de una reacción alérgica), anemia, anemia aplásica, leucopenia (incluyendo granulocitopenia y neutropenia), trombocitopenia, agranulocitosis, pancitopenia.

Del sistema inmunológico: muy raros - pancolitis, reacciones de hipersensibilidad, incluyendo reacciones anafilácticas, reacciones a medicamentos con eosinofilia y síntomas sistémicos (síndrome DRESS).

Del sistema nervioso: frecuentes - cefalea; raros - mareo; muy raros - neuropatía periférica, hipertensión intracraneal benigna (en niños en la pubertad).

Del corazón: raros - miocarditis* y pericarditis*.

Del sistema respiratorio, órganos torácicos y mediastino: muy raros - cambios alérgicos y fibrosos en los pulmones (incluyendo disnea, tos, broncoespasmo, alveolitis alérgica, eosinofilia pulmonar, enfermedad pulmonar intersticial, infiltración pulmonar, neumonitis).

Del sistema gastrointestinal: frecuentes - diarrea, dolor abdominal, náuseas, vómito, flatulencia; raros - aumento del nivel de amilasa, pancreatitis aguda*; muy raros - pancolitis.

Del hígado y las vías biliares: muy raros - alteraciones de la función hepática, incluyendo aumento de los niveles de enzimas hepáticas, indicadores de colestasis (por ejemplo, aumento del nivel de fosfatasa alcalina, gamma-glutamiltranspeptidasa y bilirrubina), hepatotoxicidad (incluyendo hepatitis*, colestasis, cirrosis, insuficiencia hepática).

De la piel y el tejido subcutáneo: frecuentes - erupción (incluyendo urticaria, erupción eritematosa); raros - reacciones de fotosensibilidad**; muy raros - alopecia reversible, angioedema, dermatitis alérgica, eritema multiforme; frecuencia desconocida - síndrome de Stevens-Johnson, necrolisis epidérmica tóxica, eosinofilia inducida por medicamentos con síntomas sistémicos (síndrome DRESS).

Del sistema musculoesquelético y tejido conectivo: muy raros - mialgia, artralgia, reacciones similares al lupus eritematoso.

Del sistema renal y urinario: muy raros - alteraciones de la función renal (incluyendo nefritis intersticial aguda* y crónica*, síndrome nefrótico, insuficiencia renal aguda y crónica*), que pueden desaparecer después de suspender el medicamento; frecuencia desconocida - nefrolitiasis***, cambio de color de la orina***.

Del sistema reproductivo y mama: muy raros - oligospermia (reversible).

Trastornos generales: muy raros - fiebre medicamentosa.

*El mecanismo del desarrollo de la miocarditis y la pericarditis inducidas por la mesalazina, la pancreatitis y la nefritis es desconocido, pero puede ser de naturaleza alérgica.

**Fotosensibilidad: se han notificado reacciones más graves en pacientes con enfermedades de la piel preexistentes, como dermatitis atópica y eczema atópico.

***Ver la sección "Precauciones especiales" para obtener información detallada.

Es importante tener en cuenta que algunas de estas alteraciones pueden estar relacionadas con la enfermedad inflamatoria intestinal.

Notificación de reacciones adversas

La notificación de reacciones adversas sospechosas después de la aprobación del medicamento es importante. Esto permite continuar monitoreando la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se solicita a los profesionales de la salud que notifiquen cualquier reacción adversa sospechosa a través del sistema nacional de notificación.

Fecha de caducidad

3 años.

Condiciones de almacenamiento

Conservar en un lugar inaccesible para los niños. Conservar a una temperatura no superior a 25 °C en un lugar protegido de la luz.

Envase

10 tabletas en blister, 5 o 10 blisters en caja de cartón.

Categoría de dispensación

Con receta médica.

Fabricante

Ferring GmbH, Alemania.

Dirección del fabricante y lugar de actividad

Wittland 11, 24109 Kiel, Alemania.